Urteil des VG Köln, Az. 7 K 644/06

VG Köln: angina pectoris, auflage, arzneimittel, schwangerschaft, behandlung, therapie, migräne, streichung, begriff, dosierung
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 644/06
Datum:
17.02.2009
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
7. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
7 K 644/06
Tenor:
Das Verfahren wird hinsichtlich der Auflagen F2 und Q9, Q10, Q15 und
Q16 im Nachzulassungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel
und Medizinprodukte vom 21.12.2005 (Zulassungs-Nr. 0000000.00.00)
für das Fertigarzneimittel D. 400 eingestellt.
Die Klage wird abgewiesen, soweit sie sich gegen die Teilversagung
der kardiovaskulären Indikationen (Anlage 5, Ziff. X 2) und die Auflage
T4 richtet.
Die Auflage M3 wird insoweit aufgehoben, als sie eine Streichung des
folgenden Textteils im Abschnitt "Zur Information unserer Patienten" in
der Gebrauchsinformation enthält: " Ein Magnesiummangel kann ..., aber
auch Krämpfe der Muskeln in Nacken, Schulter und Rücken zeigen. ...".
Im Übrigen wird die Klage gegen die Auflage M3 abgewiesen.
Die Auflage M6 wird insoweit aufgehoben, als sie eine Streichung des
folgenden Textteils im Abschnitt "14. Sonstige Hinweise" in der
Fachinformation enthält: "Ein Magnesiummangel äußert sich in ...
Muskelkrämpfen (bes. nächtliche Wadenkrämpfe)... ." Im Übrigen wird
die Klage gegen die Auflage M6 abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110
vom Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.
T a t b e s t a n d :
1
Am 12.06.1978 zeigte die Fa. C. KG das streitgegenständliche Arzneimittel mit der
Bezeichnung "N. J. 10 ml" Ampullen und den Anwendungsgebieten "Salzmangel,
Cholecystitis" gemäß Art. 3 § 7 AMNG beim Bundesgesundheitsamt an. Als wirksamer
Bestandteil war Magnesiumsulfat 20 % angegeben.
2
Mit Änderungsanzeige vom 16.01.1989 änderte die Klägerin, die das Arzneimittel
inzwischen übernommen hatte, die Bezeichnung in "D. 400" und stellte am 11.12.1989
den Antrag auf Verlängerung der Zulassung gemäß Art. 3 § 7 AMNG (sog. Kurzantrag).
Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt bezeichnet:
3
"Bei Magnesiummangelzuständen, die die Ursache von Störungen der Muskel- und
Herztätigkeit, Wadenkrämpfen, KHK oder Angina pectoris sind. Ferner bei
Magnesiummangel, bei einseitiger Ernährung, durch Medikamente (Kontrazeptiva,
Diuretika, Laxantien) und Alkoholkonsum oder durch mangelnde Kompensation eines
erhöhten Bedarfs entstehen. In der Schwangerschaft (erhöhte Frühgeburtenneigung,
Eklampsierisiko), in der Stillzeit und im Streß ist der Magnesiumbedarf erhöht."
4
Am 09.08.1993 wurde der sog. Langantrag gestellt. Die Anwendungsgebiete wurden
wie folgt formuliert:
5
"Bei Magnesiummangelzuständen, die die Ursache von Störungen der Muskel- und
Herztätigkeit, Wadenkrämpfen, KHK oder Angina pectoris sein können. Ferner bei
Magnesiummangel, der bei einseitiger Ernährung, durch Medikamente (Kontrazeptive,
Diuretika, Laxantien) und Alkoholkonsum oder durch mangelnde Kompensation eines
erhöhten Bedarfs entstehen kann. In der Schwangerschaft (erhöhte
Frühgeburtenneigung, Eklampsierisiko), in der Stillzeit und im Streß ist der
Magnesiumbedarf erhöht."
6
Mit Schreiben vom 30.09.1994 und vom 13.12.1995 übersandte die Klägerin Unterlagen
zum Wirksamkeitsnachweis und das klinische Sachverständigengutachten von Dr. Ralf
Wulkow vom 27.11.1995. In diesem wurde die Wirksamkeit des Arzneimittels u. a. bei
den Indikationen Myokardinfarkt, Angina pectoris und Herzrythmusstörungen begründet.
7
Mit Schreiben vom 28.02.2000 legte die Klägerin ein pharmakologisch- toxikologisches
sowie ein klinisches Gutachten von Dr. Oxana Weiler und Dr. Karla Lehmann vor, das
sich inhaltlich vollständig auf das bereits eingereichte Gutachten von Dr. Wulkow
einschließlich der dazugehörigen Unterlagen bezog. Am 18.12.2000 gab die Klägerin
die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß 10. Änderungsgesetz ab und
beantragte die Verlängerung der Zulassung gemäß § 105 AMG unter Bezugnahme auf
anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial, § 22 Abs. 3 AMG.
8
Mit Mängelschreiben vom 21.11.2003 wurden der Klägerin u. a. Stellungnahmen zur
Klinik übersandt und eine Frist von 12 Monaten zur Mängelbeseitigung gesetzt. In der
fachlichen Stellungnahme vom 16.09.2003 wurde bemängelt, es seien für die
kardiologischen Indikationen (Mangelzustände, welche die Ursache von Störungen der
Herztätigkeit, KHK oder Angina pectoris sein können) keine klinischen Studien zum
Beleg von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorgelegt worden, die den Anforderungen
an klinische Prüfungen nach dem Stand der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse,
insbesondere den einschlägigen Guidelines der EMEA, entsprächen. Die
Nachzulassung sei zu versagen, weil das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden
sei und die therapeutische Wirksamkeit fehle bzw. unzureichend begründet sei.
9
In der Stellungnahme vom 15.10.2003 wurde für die übrigen Indikationen einschließlich
der vorbeugenden Indikationen bei erhöhtem Bedarf (Schwangerschaft, Stillzeit, Stress)
beanstandet, dass eine parenterale Verabreichung nicht angezeigt sei, weil alle
10
Mangelzustände bzw. befürchteten Mangelzustände durch eine orale Magnesiumgabe
behoben werden könnten. Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial sei
nicht geeignet, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer parenteralen Gabe mit der
beanspruchten allgemein gehaltenen Dosierungsempfehlung zu belegen.
Am 17.11.2004 reichte die Klägerin ihre Stellungnahme zum Mängelbericht mit einem
Gutachten zur Klinik von Prof. Dr. Classen und den entsprechenden Unterlagen sowie
einer Änderungsanzeige bezüglich der beantragten Anwendungsgebiete vom
15.11.2004 und umformulierten Informationstexten ein. In der Änderungsanzeige
wurden die Indikationen wie folgt beschrieben:
11
- Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist und eine
orale Therapie nicht möglich ist.
12
- Zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes bei Magnesiummangel, wenn keine
thrombolytische Therapie möglich oder kontradindiziert ist.
13
- Zur Therapie von Coronarspasmen, wenn diese mit einem Magnesiummangel
assoziiert sind, der nicht durch orale Magnesiumgaben therapierbar ist.
14
- Herzrythmusstörungen, insbesondere Torsade-de-pointes-Tachykardien, ventrikuläre
Tachyarrhythmien bei Magnesiummangel oder infolge Digitalistherapie, multifokale
atriale Tachykardie bei Magnesiummangel.
15
-Die Therapie von Präklampsie und Eklampsie und ferner die Behandlung vorzeitiger
Wehentätigkeit (Tokolyse) mit dem Hinweis, die Behandlung nur bis zum Sistieren der
Wehentätigkeit durchzuführen und mit hochdosierter oraler Magnesiumtherapie
fortzusetzen.
16
Mit Bescheid vom 21.12.2005 verlängerte das BfArM die Zulassung für das
streitgegenständliche Arzneimittel mit den Anwendungsgebieten
17
- Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist und eine
orale Therapie nicht möglich ist.
18
- Therapie von Präeklampsie und Eklampsie.
19
In der Anlage 4 enthielt der Bescheid eine Reihe von Auflagen und in der Anlage 5 eine
Teilversagung im Hinblick auf die im Mängelverfahren beantragten und geprüften
Anwendungsgebiete.
20
Mit der Auflage T 4 wird gefordert, den Text zu Schwangerschaft und Stillzeit in der
Fachinformation im Abschnitt "14. Sonstige Hinweise" zu streichen. Der beanstandete
Text lautet wie folgt:
21
"Schwangerschaft, Stillzeit und Stresssituationen bedeuten einen erhöhten
Magnesiumbedarf. In der Schwangerschaft kann es durch ein Magnesiumdefizit zu
Komplikationen, wie vorzeitige Wehentätigkeit oder fetale Wachstumsstörungen
kommen. Magnesium wird häufig in leichteren Fällen als Tokolytikumersatz verwendet.
Müssen dennoch bei der Behandlung drohender Frühgeburten synthetische Tokolytika
(Betamimetika) eingesetzt werden, wird Magnesium zur Vermeidung kardialer
22
Nebenwirkungen appliziert, die aus der Betamimetikawirkung resultieren. Letztere sind
nämlich nicht Beta-2-rezeptorenspezifisch. Sie stimulieren nicht nur die Beta-2-
Rezeptoren, sondern erregen auch die Beta-1-Rezeptoren, was eine kardiale Belastung
nach sich zieht; Magnesium wirkt diesem entgegen."
Die Auflage M 3 gibt der Klägerin auf, bestimmte Hinweise in dem Abschnitt "Zur
Information unserer Patienten" in der Gebrauchsinformation zu streichen. Hierbei
handelt es sich um folgende Passagen:
23
"Um zu verhindern, dass der Magnesiumspiegel zwischen den Injektionen zu stark
abfällt, sollten Sie regelmäßig Magnesium in Form von /.../ Tabletten einnehmen."
24
"Ein erhöhter Magnesiumbedarf besteht in der Schwangerschaft und Stillzeit."
25
"Ein Magnesiummangel kann sich ...., aber auch Krämpfe der Muskeln in Nacken,
Schulter und Rücken zeigen. Im Bereich des Herzens kann sich ein Magnesiummangel
in Herzklopfen, Herzjagen, oder -schmerzen bemerkbar machen. Auch Kopfschmerzen,
Migräne oder funktionelle Magen- und Darmkrämpfe können durch Magnesiummangel
verursacht werden."
26
Auflage M 6 verlangt, bestimmte Hinweise in dem Abschnitt "14. Sonstige Hinweise" in
der Fachinformation zu streichen, nämlich die oben bereits in der Auflage T 4 genannten
Hinweise zu Schwangerschaft, Stillzeit und Stresssituationen sowie die folgende
Passage:
27
"Ein Magnesiumdefizit äußert sich in Übererregbarkeit der Nervenzentren,
Herzrhythmusstörungen, Herzschwäche, Muskelkrämpfen (bes. nächtliche
Wadenkrämpfe), Schlaflosigkeit, Schwindel und Migräne. Magnesiummangel gilt als
Risikofaktor bei der koronaren Gefäßerkrankung, Angina pectoris und Herzinfarkt und
für die Bildung von Oxalatsteinen in der Niere (Urolithiasis)."
28
Die Anlage 5 enthält unter der Ziffer X1 eine Teilversagung bezüglich des
Anwendungsgebietes "Behandlung vorzeitiger Wehentätigkeit (Tokolyse) ..." und unter
der Ziff. X2 eine Teilversagung bezüglich der kardiovaskulären Indikationen (akuter
Myokardinfarkt, Coronarspasmen und Herzrythmusstörungen). Zur Begründung wurde
ausgeführt, das Arzneimittel sei hinsichtlich der kardiovaskulären Indikationen nicht
ausreichend geprüft, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG, und die therapeutische Wirksamkeit fehle
bzw. sei nicht ausreichend begründet, § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG. Ein Arzneimittel zur
intravenösen Anwendung mit dem Wirkstoff Magnesiumsulfat sei für die versagten
Indikationen bisher in Deutschland nicht zugelassen. Die vorgelegten und im
Mängelverfahren nachgereichten Studien seien nicht geeignet, die Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit in den beantragten Indikationen zu belegen, da sie den aktuellen
Anforderungen an klinische Prüfungen nicht genügten. Eine ausführliche
Stellungnahme zu den einzelnen Studien ist beigefügt.
29
Der Bescheid wurde am 23.12.2005 zugestellt. Am 23.01.2006 hat die Klägerin Klage
erhoben, mit der sie zunächst die Aufhebung der Auflagen F2, T4, M3, M6, Q 9, Q 10,
Q15, Q16 und X2 und die antragsgemäße Verlängerung der Zulassung beantragt hat.
Am 08.11.2006 hat die Klägerin Unterlagen und Gegensachverständigengutachten zur
Erfüllung der Auflagen zur pharmazeutischen Qualität eingereicht. Nachdem die
Beklagte die Auflagenerfüllung bestätigt hat, hat die Klägerin die Klage gegen die
30
Qualitätsauflagen am 15.10.2008 zurückgenommen.
Nachdem die Beteiligten sich über den Inhalt der Auflage F2 geeinigt haben, ist die
Hauptsache hinsichtlich dieser Auflage im Termin zur mündlichen Verhandlung am
11.11.2008 übereinstimmend für erledigt erklärt worden.
31
Zur Begründung der Klage wird vorgetragen, die Auflage T 4 sei rechtswidrig, da der
Hinweis zu Schwangerschaft und Stillzeit bereits an das Format der Guideline on SPC
angepasst sei und nach § 11 a Abs. 1 Satz 3 AMG zulässig sei. Der Hinweis stehe mit
der Anwendung des Arzneimittels in Zusammenhang und widerspreche nicht den
Pflichtangaben.
32
Die Begründung des BfArM für die Auflagen M 3 und M 6 sei nicht stichhaltig. Eine
indirekte Indikationserweiterung sei nicht gegeben. Ein in Schwangerschaft und Stillzeit
häufig auftretender Magnesiummangel sei wissenschaftlich belegt und entspreche dem
zugelassenen Anwendungsgebiet "Magnesiummangel". Es sei zutreffend, dass die als
Folgen eines Magnesiummangels aufgeführten Beschwerden und Symptome auch
andere Ursachen haben könnten. Dies werde aber in der Formulierung "kann sich
bemerkbar machen" verdeutlicht.
33
Ferner hält die Klägerin die Versagung der kardiovaskulären Indikationen nicht für
begründet. Zur Unterstützung ihrer Auffassung stützt sie sich auf gutachterliche
Stellungnahmen von zwei Sachverständigen, nämlich von Prof. Dr. Meinertz vom
12.09.2006 und vom 17.09.2007 und von Prof. Dr. Classen vom 18.04.2006, vom
15.09.2007 und vom 21.06.2008.
34
Beide Gutachter äußern sich in den o. g. Stellungnahmen insbesondere zur
Teilindikation "Herzrhythmusstörungen". Die Wirksamkeit von Magnesium sei vor allem
bei Torsade-de-Pointes (TdP) -Arrhythmien und bei ventrikulären Tachyarrhythmien
durch zahlreiche Fallbeobachtungen und kleinere Serien ausreichend nachgewiesen
und werde daher in der Klinik bei festgestelltem oder vermutetem Magnesiummangel
angewandt. Klinische Studien seien wegen der Lebensbedrohlichkeit und
Unvorsehbarkeit dieser Symptome nicht möglich.
35
Die Klägerin beruft sich ferner auf die Leitlinien des ERC (European Resuscitation
Council) aus dem Jahr 2005, die Leitlinien der AHA (American Heart Association) von
2005 sowie die Guidelines der ACC/AHA/ESC (American College of
Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology) von 2006. Die
Anwendung von Magnesium bei Vorliegen einer TdP-Arrhythmie und ventrikulären
Arrhythmien werde auch in aktuellen Veröffentlichungen von Prof. Schüttler aus 2006,
einer Studie von Nielsen aus 2007 und von Prof. Lüderitz aus 2008 befürwortet.
36
Die Beanstandungen des BfArM an den eingereichten Studien seien fachlich nicht
begründet. Dies wird im Einzelnen ausgeführt.
37
Die Beklagte habe schließlich eine Reihe von Kaliumpräparaten mit der Indikation
"Herzrhythmusstörungen" zugelassen bzw. nachzugelassen, ohne dass Studien
vorgelegen hätten, die den hier erhobenen hohen Anforderungen entsprächen.
Darüberhinaus bestehe eine enge Wechselwirkung zwischen Kalium und Magnesium.
Da Magnesium für die Aufrechterhaltung des Kaliumgleichgewichts essentiell sei,
müsse bei Mangelzuständen primär Magnesium zugeführt werden. Schließlich sei ein
38
Magnesiummangelzustand auch eine absolute Gegenanzeige für die Verabreichung der
klassischen Antiarrhythmika, sodass Magnesium vor deren Einsatz substituiert werden
müsse.
Das Gericht hat die Klägerin mit Verfügung vom 03.11.2008 und ergänzend in der
mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen, dass erhebliche Zweifel an der
Zulässigkeit der Änderung der Anwendungsgebiete gegenüber der mit der Anzeige des
Arzneimittels 1978 beantragten Indikation bestehen. Die später beantragten
kardiovaskulären Indikationen könnten als Erweiterung der Anwendungsgebiete
anzusehen bzw. einem anderen Therapiegebiet zuzuordnen und damit
neuzulassungspflichtig sein. Die Klägerin hat sich demgegenüber darauf berufen, dass
das 1978 angezeigte Anwendungsgebiet des Salzmangels ein Oberbegriff für die nun
beanspruchten auf Magnesiummangel beruhenden präzisierten Indikationen sei. Der
angezeigte Salzmangel beinhalte bereits die kardiovaskulären Indikationen. Die
Zielgruppe des Arzneimittels habe sich nicht geändert. Vielmehr seien dem Patienten
nur präzisere Informationen gegeben worden. Damit sei eine Änderung des
Anwendungsgebietes ausgeschlossen.
39
Die Klägerin beantragt,
40
die Auflagen T4, M3 und M 6 im Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und
Medizinprodukte vom 21.12.2005 (Zulassungs-Nr. 0000000.00.00) für das
Fertigarzneimittel D. 400 aufzuheben, die Beklagte unter Aufhebung der Teilversagung
im Bescheid vom 21.12.2005 unter der Ziff. X 2 (kardiovaskuläre Indikationen) zu
verpflichten, über den Nachzulassungsantrag der Klägerin unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
41
Die Beklagte beantragt,
42
die Klage abzuweisen.
43
Sie verbleibt bei ihrer Auffassung, dass die beantragten kardiovaskulären Indikationen
nicht hinreichend geprüft bzw. nicht ausreichend begründet seien.
44
Das Anwendungsgebiet "akuter Myokardinfarkt ..." werde durch die eingereichten
Studien von Shechter et al. nicht hinreichend begründet. Abgesehen von den
methodischen Mängeln habe sich Magnesium bei den Patienten über 70 Jahre bei allen
vier untersuchten Parametern dem Placebo nicht überlegen gezeigt. Die Ergebnisse der
Studie würden durch die ISIS-IV-Studie mit 58.000 Patienten sowie durch die MAGIC-
Studie mit ca. 6.000 Patienten widerlegt. Die von der Klägerin angeführte ERC-Leitlinie
beurteile den Einsatz von Magnesium beim akuten Myocardinfarkt als zweifelhaft.
45
Die Indikation "Zur Therapie von Coronarspasmen..." werde lediglich auf
epidemiologische bzw. Beobachtungsstudien zum Zusammenhang zwischen
Magnesiummangel und Coronarspasmen gestützt. Da es sich nicht um Therapiestudien
handele, seien keine Aussagen zu Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Dosierung von
Magnesium bei einer bestimmten Patientengruppe ableitbar.
46
Auch die Indikation "Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsade-de-pointes,
ventrikuläre Tachyarrhythmien, Digitalistherapie, multifokale atriale Tachykardie bei Mg-
Mangel" sei nicht hinreichend belegt. Insbesondere beanstandet das BfArM
47
Abweichungen der beantragten Anwendungsgebiete von den in den Studien geprüften
Anwendungsgebieten hinsichtlich des Patientenkollektivs, des Vorliegens eines Serum-
Magnesiummangels, der Dosierung, der Art der Verabreichung und das Fehlen der
erforderlichen Zielkriterien bei der Prüfung von Arrhythmika. Die vorgelegten
Beobachtungsstudien oder experimentelle pharmakodynamische und
elektrophysiologische Untersuchungen sowie Empfehlungen der amerikanischen
Fachgesellschaften seien als Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet.
Die im Klageverfahren vorgelegten Sachverständigengutachten sowie die hiermit
eingereichten Unterlagen seien präkludiert. Außerdem erlaubten Lehrbuchwissen und
einzelne Fallbeobachtungen keine Aussagen zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei
einer bestimmten größeren Patientengruppe. Die angeführten Leitlinien der AHA und
der ERC seien nicht geeignet, die Wirksamkeit zu belegen, da sie auf Studien beruhten,
die mit erheblichen Mängeln behaftet seien. Die Dosierungsempfehlungen in den
Leitlinien seien nicht durch Studiendaten begründet.
48
Die Auflage T4 sei rechtmäßig. In der Guideline on SPC sei eine Rubrik "Sonstige
Hinweise" in der Fachinformation nicht vorgesehen. Die Informationen zu
Schwangerschaft und Stillzeit seien unter den Punkten 4.6 und 5.3 wiederzugeben. Die
beantragen Hinweise seien gemäß § 11 a Abs. 1 Satz 3 AMG unzulässig, da sie eine
indirekte Indikationserweiterung enthielten und daher mit den Angaben zu den
Anwendungsgebieten nicht vereinbar seien. Die Indikation "Behandlung vorzeitiger
Wehentätigkeit" sei bestandskräftig versagt worden. Eine Indikation "Behandlung einer
drohenden Frühgeburt, kombinierte Anwendung mit Betamimetika" sei nicht beantragt
worden. Aus den gleichen Gründen sei auch die Streichung der entsprechenden
Hinweise in der Gebrauchsinformation durch die Auflage M 6 erfolgt.
49
Die mit Auflage M3 gestrichenen Textpassagen der Gebrauchsinformation im Abschnitt
"Zur Information unserer Patienten" stellten sich ebenfalls als indirekte
Indikationserweiterung dar und seien daher unzulässig. Denn die Informationen
bezögen sich auf Anwendungsgebiete mit klar umrissenem Krankheitsbezug, die nicht
beantragt seien ("Herzklopfen", "Kopfschmerzen", "Migräne" oder "funktionelle Magen-
und Darmkrämpfe"). Die Verwendung der Möglichkeitsform "können ..." sei nicht
geeignet, den Hinweisen einen erläuternden oder präzisierenden Charakter zu geben,
da die genannten Beschwerden auch andere Ursachen haben könnten. Die
Transparenz der Informationen sei damit nicht gewährleistet.
50
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte im
vorliegenden Verfahren sowie im Verfahren 7 K 589/06 sowie auf die von der Beklagten
vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Teile der Dokumentation Bezug genommen.
51
E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :
52
Soweit die Klage gegen die Auflagen Q9, Q10, Q15 und Q16 durch Schriftsatz vom
16.10.2008 zurückgenommen worden ist und die Klage gegen die Auflage F2 durch
einvernehmliche Erklärung im Termin zur mündlichen Verhandlung in der Hauptsache
erledigt worden ist, ist das Verfahren in direkter bzw. entsprechender Anordnung des §
92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.
53
Die Klage auf Aufhebung der Teilversagung der kardiovaskulären Indikationen im
Nachzulassungsbescheid der Beklagten vom 21.12.2005 (Anlage 5, Ziff. X2) und
54
Neubescheidung des Antrags ist zulässig, aber unbegründet. Die Teilversagung ist
rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 VwGO. Die
Klägerin hat daher keinen Anspruch auf eine Neubescheidung ihres Antrags hinsichtlich
der kardiovaskulären Anwendungsgebiete.
Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist eine Arzneimittelzulassung nach § 105 Abs. 1
AMG auf Antrag zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG
vorliegt. Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung hinsichtlich der beantragten
kardio-vaskulären Anwendungsgebiete ist also, dass die Klägerin eine Zulassung nach
§ 105 Abs. 1 AMG für das beantragte Arzneimittel hat und diese im Zeitpunkt der
Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht. Im vorliegenden Fall besteht im Hinblick
auf die beantragten kardiovaskulären Indikationen keine fiktive Zulassung, die
Gegenstand der Verlängerung der Zulassung gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG sein
könnte. Die fiktive Zulassung erstreckt sich auf das Arzneimittel in seiner 1978
angezeigten oder zulässig geänderten Form. Zwar ist durch die fristgemäße Anzeige
des streitgegenständlichen Arzneimittels am 12.06.1978 eine fiktive Zulassung gemäß §
105 Abs. 2 AMG entstanden. Diese fiktive Zulassung bezog sich auf das
Anwendungsgebiet "Salzmangel, Cholecystitis".
55
Das Arzneimittel ist jedoch später unzulässig geändert worden, wird damit von der
ursprünglich entstandenen fiktiven Zulassung nicht mehr erfasst und bedarf der
Neuzulassung, soweit die Verlängerung der Zulassung nicht bestandskräftig erteilt
wurde.
56
Möglicherweise wurde das Arzneimittel bereits mit dem Kurzantrag vom 11.12.1989
hinsichtlich der Anwendungsgebiete unzulässig geändert. Sollte man in der hier
vorgenommenen Formulierung der Anwendungsgebiete jedoch keine Änderung sehen,
liegt gegenüber den 1978 angezeigten Anwendungsgebieten spätestens seit der
Änderungsanzeige vom 15.11.2004 eine unzulässige Änderung des Arzneimittels vor.
57
Ob eine Änderung eines Arzneimittels vorliegt, ist durch Auslegung der Anträge und
Erklärungen des Antragstellers aus der Sicht eines objektiven Empfängers zu ermitteln.
Insbesondere ist nach der Rechtsprechung der Kammer die Einreichung einer
Änderungsanzeige auf dem vom BfArM herausgegebenen Formblatt nicht erforderlich,
da § 29 AMG die Einhaltung von Formvorschriften nicht vorsieht,
58
vgl. VG Köln, Urteil vom 24.04.2007 - 7 K 7200/03 - .
59
Es kann offen bleiben, ob die Anwendungsgebiete bereits mit dem Kurzantrag vom
11.12.1989 geändert worden sind. Das 1978 angezeigte Anwendungsgebiet lautete
"Salzmangel,...". Da das Arzneimittel ausschließlich den Wirkstoff Magnesiumsulfat
enthält, ist hier unter dem Begriff "Salzmangel" ein Magnesiummangelzustand zu
verstehen. Das Arzneimittel diente also ursprünglich allein dem Ausgleich eines
Mangelzustandes durch Zufuhr des fehlenden Magnesiumsalzes.
60
Bei der Neuformulierung der Anwendungsgebiete mit dem Kurzantrag vom 11.12.1989
sowie mit dem Langantrag vom 09.08.1993 stand einerseits weiterhin die Behebung des
Magnesiummangelzustands im Vordergrund. Es heißt dort
61
"Bei Magnesiummangelzuständen, die die Ursache von Störungen der Muskel- und
Herztätigkeit, Wadenkrämpfen, KHK oder Angina pectoris sind (sein können). Ferner bei
62
Magnesiummangel, der bei einseitiger Ernährung, durch Medikamente (...) und
Alkoholkonsum oder durch mangelnde Kompensation eines erhöhten Bedarfs entstehen
(kann). In der Schwangerschaft ..., in der Stillzeit und im Stress ist der Magnesiumbedarf
erhöht."
Andererseits wurden aber Hinweise zu Folgeerkrankungen des Magnesiummangels
(beispielsweise Störungen der Herztätigkeit, KHK oder Angina pectoris) gegeben. Ob
das Arzneimittel auch zur Behandlung dieser Folgekrankheiten geeignet sein sollte,
bleibt unklar. Legt man den Kurzantrag dahingehend aus, dass die Behandlung der
genannten Herzbeschwerden bei Magnesiummangel als Anwendungsgebiet
beansprucht werden sollte, läge eine unzulässige Änderung des Arzneimittels vor.
63
Für die Beurteilung der Zulässigkeit einer Änderung eines Arzneimittels ist auf das zum
Zeitpunkt der Änderung geltende Arzneimittelrecht abzustellen,
64
vgl. BVerwG, Urteil vom 21.05.2008 - 3 C 14.07 - , PharmaR 2008, 490, 492; OVG NRW,
Beschlüsse vom 27.08.2008 - 13 A 4034/05 und vom 15.07.2008 - 13 A 1707/05 - .
65
Zum Zeitpunkt des Eingangs des Kurzantrags im Dezember 1989 war § 29 Abs. 3 Nr. 3
AMG in der Fassung vom 24.08.1976, BGBl. I. S. 2445 anwendbar. Danach war bei
einer "Erweiterung der Anwendungsgebiete" eine neue Zulassung zu beantragen.
Wenn der Kurzantrag dahingehend zu verstehen ist, dass die Anwendungsgebiete
"Störungen der Herztätigkeit, KHK (koronare Herzkrankheit) und Angina pectoris"
beantragt wurden, liegt darin eine Erweiterung der Anwendungsgebiete gegenüber dem
1978 angezeigten Anwendungsgebiet "Magnesiummangel". Die ergibt sich aus der
Funktion des "Anwendungsgebiets" bei der Zulassung von Arzneimitteln und dem Sinn
und Zweck der Änderungsvorschriften.
66
Das Anwendungsgebiet umschreibt die Zweckbestimmung des Arzneimittels bzw. den
Nutzen des Arzneimittels für den Patienten und grenzt damit den Patientenkreis ab. Es
ist in den Antragsunterlagen gemäß § 22 Abs. 1 Nr. 6 AMG anzugeben und bildet die
Grundlage für die durch die Arzneimittelbehörde vorzunehmende Prüfung der
therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Die Neuzulassungspflicht bei einer
Erweiterung der Anwendungsgebiete gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a.F. beruht auf der
Überlegung, dass diese Änderung eine völlig neue Überprüfung der Wirksamkeit und
des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfordert. Das Anwendungsgebiet ist außerdem in der
Packungsbeilage und der Fachinformation aufzuführen, § 11 Abs. 1 Nr. 2 AMG, § 11 a
Abs. 1 Nr. 4 a AMG, und dient damit auch der Information des Anwenders.
67
Unter Berücksichtigung dieser Bedeutung des Anwendungsgebietes liegt eine
Erweiterung des Anwendungsgebietes im Sinne des § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a. F. dann
vor, wenn der Patientenkreis erweitert wird, d. h. wenn erkennbar ein neuer, zusätzlicher
therapeutischer Nutzen des Arzneimittels beansprucht wird, der eine neue umfassende
Prüfung erfordert. Umfasst das Anwendungsgebiet nunmehr auch bestimmte
Herzkrankheiten, liegt eine Erweiterung des Anwendungsgebietes "Magnesiummangel"
vor. Mit der Indikation "Magnesiummangel" wird dem Arzneimittel der Zweck
zugewiesen, einen Magnesiummangel auszugleichen. Mit der Indikation "Störungen der
Herztätigkeit, etc." erhält das Arzneimittel den Zweck, über die Mangelbehebung hinaus
die genannten Herzkrankheiten zu heilen oder zu bessern. Hierbei handelt es sich also
um eine neue, zusätzliche Zweckbestimmung, die den Patientenkreis auf Herzpatienten
erweitert.
68
Der Auffassung der Klägerin, dass die beantragten kardio-vaskulären Indikationen
bereits in dem Anwendungsgebiet "Magnesiummangel" enthalten gewesen seien und
dass es sich lediglich um eine Präzisierung, also eine Einschränkung dieses
Anwendungsgebietes gehandelt habe, kann sich die Kammer nicht anschließen.
69
Es ist zwar zutreffend, dass von dem früheren Anwendungsgebiet "Magnesiummangel"
Patienten nicht ausgeschlossen waren, die neben Magnesiummangel auch an den
aufgeführten Herzerkrankungen litten. Diesen Patienten wurde jedoch eine Wirksamkeit
bei den Herzerkrankungen nicht in Aussicht gestellt, sondern nur eine Behebung des
Mangels. Herzpatienten waren damit nicht Zielgruppe der früheren Indikation.
70
Es kann grundsätzlich nicht davon ausgegangen werden, dass eine Indikation, die sich
auf die Behebung eines Mangels eines lebensnotwendigen Stoffes beschränkt,
gleichzeitig die Beseitigung von klinischen Krankheiten umfasst, die möglicherweise als
Folge des Mangels entstehen,
71
so bereits VG Köln, Urteil vom 20.03.2007 - 7 K 789/04 - , S. 11 des Abdrucks.
72
Dies wird man allenfalls dann annehmen können, wenn wissenschaftlich belegt und für
den Anwender erkennbar ist, dass ein bestimmter Mangel allein zu einer bestimmten
Folgeerkrankung führt (monokausale Verursachung), und die Folgekrankheit allein
durch die Beseitigung des Mangels geheilt werden kann.
73
Bei den im vorliegenden Fall beanspruchten kardio-vaskulären Indikationen handelt es
sich jedoch um komplexe Erkrankungen, die auf einer Vielzahl von Ursachen beruhen,
die sich möglicherweise gegenseitig beeinflussen und deren Entstehung
wissenschaftlich noch nicht abschließend erforscht ist (multikausale Verursachung). In
diesem Fall kann die Beseitigung nur eines ursächlichen Faktors, beispielsweise
Magnesiummangel, nicht automatisch zu einer Heilung oder Besserung der Krankheit
führen. Es kann daher auch nicht davon ausgegangen werden, dass
"Magnesiummangel" eine Sammelbezeichnung für alle möglichen Erkrankungen ist, die
von Magnesiummangel ursächlich beeinflusst werden können.
74
Eine derartige Auslegung stünde auch im Widerspruch zum Zweck der Angabe des
Anwendungsgebietes in einem Zulassungsantrag. Die Angabe "Magnesiummangel"
lässt für den Anwender nicht erkennen, welche Krankheiten ursächlich mit
Magnesiummangel in Zusammenhang gebracht werden, sodass sich der Personenkreis
der Anwender nicht abgrenzen lässt. Ein derartiges unbegrenztes Anwendungsgebiet
lässt auch keine Wirksamkeitsprüfung durch die Zulassungsbehörde zu, weil unklar ist,
welche Folgekrankheiten beansprucht werden.
75
Daraus folgt, dass das ursprüngliche Anwendungsgebiet "Magnesiummangel" sich
entsprechend seinem erkennbaren Wortsinn auf den Mangelzustand beschränkte,
sodass im Rahmen der Wirksamkeitsprüfung lediglich durch Unterlagen zu belegen und
vom BfArM zu prüfen war, ob ein Magnesiummangel durch das streitgegenständliche
Medikament in der angegebenen Dosierung und Darreichungsform behoben werden
kann. Demgegenüber war für das Anwendungsgebiet "Störungen der Herztätigkeit, etc."
durch Unterlagen zu belegen und zu prüfen, dass die parenterale Gabe von Magnesium
in der angegebenen Dosierung zu einer Heilung oder Besserung der genannten
Herzkrankheiten führt. Hierdurch ergibt sich eine völlig veränderte Situation in der
76
Beurteilung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, die eine neue Prüfung im Rahmen
eines Neuzulassungsantrags erfordert hätte, und damit eine neuzulassungspflichtige
Erweiterung der Anwendungsgebiete im Sinne des § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a.F..
Geht man davon aus, dass mit der Umformulierung der Anwendungsgebiete im Kurz-
und Langantrag nur eine Erläuterung des bisherigen Anwendungsgebiets
"Magnesiummangel" und keine Änderung verbunden war, wurde aber eine unzulässige
Änderung spätestens mit der Änderungsanzeige vom 15.11.2004 vorgenommen.
77
Mit der Aufnahme der Indikationen "...Zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes bei
Magnesiummangel ... . Zur Therapie von Coronarspasmen, wenn diese mit einem
Magnesiummangel assoziiert sind, ... . Herzrhythmusstörungen ... bei
Magnesiummangel ... ." wurde das Anwendungsgebiet "Magnesiummangel" eindeutig
um die Therapie bestimmter klinischer Symptome von Herzerkrankungen erweitert und
damit geändert.
78
Die Zulässigkeit dieser Änderung beurteilt sich nach den Vorschriften in § 105 Abs. 3 a
Satz 1 und § 29 Abs. 2 a Nr. 1 und Abs. 3 Nr. 3 AMG in der Fassung des 12.
Änderungsgesetzes vom 30.07.2004, BGBl. I S. 2031, die auch aktuell noch anwendbar
sind. Gemäß § 105 Abs. 3 a Satz 1 AMG ist bis zur erstmaligen Verlängerung der
Zulassung eine Änderung nach § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1, soweit sie die
Anwendungsgebiete betrifft, nur dann zulässig, sofern sie zur Behebung von
mitgeteilten Mängeln der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erforderlich ist. Unter § 29
Abs. 2 a Satz 1 Nr. 1 AMG fallen nur Änderungen der Anwendungsgebiete, die nicht
einem anderen Therapiegebiet zuzuordnen sind. Sind diese einem anderen
Therapiegebiet zuzuordnen, ist die Änderung nach § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG
neuzulassungspflichtig. Der Begriff des Therapiegebiets entspricht dem in früheren
Gesetzesfassungen verwendeten Begriff des Anwendungsbereichs (§ 29 Abs. 2 a Satz
1 Nr. 1 AMG in der Fassung vom 11.12.1998, BGBl. I , S. 3586),
79
vgl. VG Köln, Urteil vom 01.10.2003 - 24 K 9105/99 - .
80
Im vorliegenden Fall sind die Änderungen des Anwendungsgebiets einem anderen
Therapiegebiet bzw. Anwendungsbereich zuzuordnen und damit
neuzulassungspflichtig gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG.
81
Der auch in § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMG und früheren Änderungsvorschriften des
AMG enthaltene Begriff des Anwendungsbereichs ist nach der ständigen
Rechtsprechung der Verwaltungsgerichte als Ausnahmebestimmung von der
Neuzulassungspflicht eng auszulegen. Anwendungsgebiete liegen nur dann innerhalb
desselben Anwendungsbereichs, wenn sie nahe verwandt sind und das Arzneimittel im
wesentlichen der Behandlung der gleichen Grunderkrankung dient, so dass
gewissermaßen der gleiche Patient behandelt wird,
82
vgl. OVG NW, Beschluss vom 20.06.2007 - 13 A 744/06 - m. w. N..
83
Im vorliegenden Fall dient das Arzneimittel vor und nach der Änderung durch die
Änderungsanzeige vom 15.11.2004 nicht der gleichen Grunderkrankung bzw. dem
gleichen Patienten. Bei der Behebung von Magnesiummangelzuständen und der
Behandlung von klinischen Herzbeschwerden handelt es sich nicht um die gleiche
Grunderkrankung. Insbesondere kann der auch bei den Herzerkrankungen gleichzeitig
84
vorliegende Magnesiummangel nicht als gemeinsame Grunderkrankung betrachtet
werden, weil die Herzerkrankungen auf einer Vielzahl von Ursachen und nicht nur auf
Magnesiummangel beruhen, mit der Folge, dass die beanspruchte Wirksamkeit bei den
Herzbeschwerden einer neuen umfangreichen Prüfung der Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit durch die Zulassungsbehörde bedarf,
im Ergebnis ebenso VG Köln, Urteil vom 27.04.2007 - 18 K 2492/05 - für den
umgekehrten Wechsel von "Herzinsuffizienz" zu "leichter Kalium- und
Magnesiummangel"; VG Köln, Urteil vom 01.10.2003 - 24 K 9105/99 - für
"Symptomkomplexe mit uneinheitlicher oder unbekannter Ätiologie".
85
Insoweit kann die Beurteilung der Überschreitung des Anwendungsbereichs mit der
Folge der Neuzulassungspflicht hier nicht anders ausfallen als bei der Prüfung der
Erweiterung der Anwendungsgebiete im Rahmen des § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a.F. durch
den Kurzantrag. Dieses Ergebnis wird durch eine Entscheidung des OVG NW bestätigt,
wonach bei einem Verlassen des Anwendungsbereichs stets eine Erweiterung der
Anwendungsgebiete im Sinne des § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a.F. vorliegt,
86
vgl. auch OVG NW, Beschluss vom 20.11.2008 - 13 A 3567/06 - .
87
Demnach kommt eine Erweiterung der erteilten Zulassungsverlängerung bezüglich der
beantragten kardio-vaskulären Indikationen mangels fiktiver Zulassung nicht in Betracht,
sodass der Antrag auf Neubescheidung des Verlängerungsantrags unter Aufhebung der
unter der Ziff. X 2 verfügten Teilversagung abzuweisen war.
88
Die Klage auf Aufhebung der Auflage T 4 ist als Anfechtungsklage zulässig, aber
unbegründet. Die Auflage T 4 ist nach § 28 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 28 Abs. 2 Nr. 2a, 1. HS
AMG rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1
VwGO.
89
Nach den genannten Vorschriften kann die Zulassungsbehörde die Zulassung mit
Auflagen verbinden, um sicherzustellen, dass die Fachinformation den Vorschriften des
§ 11 a AMG entspricht.
90
Der mit der Auflage gestrichene Text zur Anwendung von Magnesium in
Schwangerschaft, Stillzeit und Stresssituationen im Abschnitt 14 der Fachinformation
unter der Überschrift "Sonstige Hinweise" ist nach § 11 a Abs. 1 Satz 3 AMG nicht
zulässig. In der genannten Vorschrift ist bestimmt, dass weitere Angaben (neben den
Pflichtangaben in Satz 2) in der Fachinformation zulässig sind, wenn sie mit der
Anwendung des Arzneimittels im Zusammenhang stehen und den Angaben nach Satz 2
nicht widersprechen.
91
Die von der Klägerin beantragten zusätzlichen Informationen legen nahe, dass das
Arzneimittel vorbeugend in Schwangerschaft, Stillzeit und Stresssituationen
angewendet werden kann, um Mangelerscheinungen auszuschließen. Außerdem wird
darauf hingewiesen, dass Magnesium zur Behandlung oder Begleittherapie bei durch
Magnesiummangel verursachten Schwangerschaftskomplikationen wie vorzeitige
Wehentätigkeit oder fetale Wachstumsstörungen angewendet werden kann. Damit
widersprechen diese Hinweise jedoch den Angaben zu den zugelassenen
Anwendungsgebieten, da das Arzneimittel weder allgemein für Magnesiummangel noch
für die Anwendung in Schwangerschaft, Stillzeit und in Stresssituationen zugelassen ist.
92
Zugelassene Indikationen sind ausschließlich "Magnesiummangel, wenn er Ursache für
Störungen der Muskeltätigkeit ist ..." und "Therapie von Präeklampsie und Eklampsie".
Bei den letztgenannten Indikationen handelt es sich zwar um Krankheitsbilder, die nur in
der Schwangerschaft auftauchen. Hierbei handelt es sich aber um abgrenzbare
Symptomkomplexe, die weder die - vorbeugende - Behandlung eines erhöhten
Magnesiumbedarfs in der Schwangerschaft noch die Behandlung oder Begleittherapie
bei einer drohenden Frühgeburt umfassen. Das Anwendungsgebiet "Behandlung
vorzeitiger Wehentätigkeit (Tokolyse) ist sogar ausdrücklich versagt worden. Demnach
sind die beanstandeten Textpassagen als indirekte Indikationserweiterung zu beurteilen
und damit irreführend und unzulässig. Ermessensfehler bei der Anordnung der Auflage
sind nicht ersichtlich.
Die Klage auf Aufhebung der Auflage M 3 ist als Anfechtungsklage zulässig, und
teilweise begründet. Soweit der Text "Ein Magnesiummangel kann sich ..., aber auch
(in) Krämpfen der Muskeln in Nacken, Schulter und Rücken zeigen...." gestrichen wurde,
ist die angefochtene Auflage rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, §
113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Im Übrigen ist die Auflage rechtmäßig und die Klage somit
unbegründet.
93
Die Rechtmäßigkeit der Auflage M 3, mit der bestimmte Hinweise in dem Abschnitt "Zur
Information unserer Patienten" in der Gebrauchsinformation gestrichen wurden, beurteilt
sich nach § 28 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 28 Abs. 2 Nr. 2, 1. HS AMG. Danach kann die
Zulassungsbehörde die Zulassung mit Auflagen verbinden um sicherzustellen, dass die
Packungsbeilage der Vorschrift des § 11 AMG entspricht. Gemäß § 11 Abs. 1 Satz 5
AMG sind weitere Angaben - neben den vorgeschriebenen Angaben nach Satz 1 -
zulässig, soweit sie mit der Anwendung des Arzneimittels im Zusammenhang stehen,
für die gesundheitliche Aufklärung der Patienten wichtig sind und den Angaben nach §
11 a nicht widersprechen.
94
Soweit unter der Überschrift "Woran erkennt man einen Magnesiummangel?" darauf
hingewiesen wird, dass sich ein Magnesiummangel in Krämpfen der Muskeln in
Nacken, Schultern und Rücken zeigen kann, sind diese Voraussetzungen erfüllt, da sich
diese Angaben mit dem zugelassenen Anwendungsgebiet "Magnesiummangel, wenn
er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist" decken und dem Patienten sinnvolle
Hinweise auf die Bereiche geben, wo die Krämpfe auftreten können.
95
Soweit darüber hinaus als Symptome eines Magnesiummangels auch "Herzklopfen,
Herzjagen, oder -schmerzen" sowie "Kopfschmerzen, Migräne oder funktionelle Magen-
und Darmkrämpfe" genannt werden, sind diese Angaben irreführend und daher für die
Aufklärung der Patienten nicht geeignet. Durch die Formulierungen "kann sich
bemerkbar machen" und "können verursacht werden" wird zwar zum Ausdruck
gebracht, dass die genannten Erscheinungen auch andere Ursachen haben können.
Bei einem durchschnittlichen Verbraucher wird jedoch der Eindruck erweckt, dass die
genannten Symptome mit dem streitgegenständlichen Medikament behandelt werden
können, soweit sie tatsächlich auf Magnesiummangel beruhen. Dies steht indessen im
Widerspruch zu den begrenzten zugelassenen Anwendungsgebieten, insbesondere zu
der ausdrücklichen Versagung bei Herzbeschwerden. Damit handelt es sich auch
insoweit um eine indirekte unzulässige Indikationserweiterung.
96
Unzulässig ist aus den bereits genannten Gründen auch die von der Auflage M 3
erfasste Textpassage "ein erhöhter Magnesiumbedarf besteht in der Schwangerschaft
97
und Stillzeit", da die hiermit angedeutete vorbeugende Anwendung während dieser
Zustände nicht zugelassen ist.
Auch der Hinweis, zwischen den Injektionen Magnesium in Form von Tabletten
einzunehmen, um ein Absinken des Magnesiumspiegels zu verhindern, ist unzulässig.
Er steht im Widerspruch zu den gelassenen Anwendungsgebieten, da diese
voraussetzen, dass eine orale Therapie mit Tabletten nicht möglich bzw. nicht angezeigt
ist. Insoweit wird auf die Begründung des Bescheides zu Auflage M 2 verwiesen.
98
Anhaltspunkte für Ermessensfehler bestehen nicht.
99
Die Klage auf Aufhebung der Auflage M 6 ist ebenfalls als Anfechtungsklage zulässig,
und teilweise begründet. Soweit der Text "Ein Magnesiummangel äußert sich in ...
Muskelkrämpfen (bes. nächtliche Wadenkrämpfe)." gestrichen wurde, ist die
angefochtene Auflage rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113
Abs. 1 Satz 1 VwGO. Im Übrigen ist die Auflage rechtmäßig und die Klage somit
unbegründet. Die Auflage beruht auf § 28 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. Abs. 2 Nr. 2 a AMG und
berechtigt die Zulassungsbehörde, Änderungen an der Fachinformation vorzunehmen,
wenn diese der Vorschrift des § 11 a widerspricht. Im vorliegenden Fall ist die Auflage M
6 teilweise rechtswidrig, weil die dort gestrichenen Textteile im Abschnitt 14. "Sonstige
Hinweise" der Fachinformation, die auf Muskelkrämpfe, insbesondere nächtliche
Wadenkrämpfe als Folge eines Magnesiummangels hinweisen, nach § 11 a Abs. 1 Satz
5 als weitere Angaben zulässig sind. Wie bereits zu Auflage M 3 aufgeführt, stehen
diese Hinweise in Übereinstimmung mit dem zugelassenen Anwendungsgebiet
"Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist" und zeigt
die konkreten Beschwerden auf.
100
Im Übrigen sind die gestrichenen Hinweise gemäß § 11 a Abs. 1 Satz 5 AMG
unzulässig, da sie eine Anwendung des Arzneimittels bei Schwangerschaft, Stillzeit,
Stress sowie bei den weiteren Symptomen "Übererregbarkeit der Nervenzentren,
Herzrhythmusstörungen, Herzschwäche, Schlaflosigkeit, Schwindel und Migräne" oder
vorbeugend bei "koronarer Gefäßerkrankung, Angina pectoris und Herzinfarkt und für
die Bildung von Oxalatsteinen in der Niere (Urolithiasis)" als sinnvoll erscheinen lassen.
Da diese Anwendungsgebiete nicht zugelassen bzw. ausdrücklich versagt sind
(Herzindikationen), sind diese Hinweise irreführend und damit für die Information von
Angehörigen der Heilberufe nicht geeignet. Die Streichung dieser Hinweise lässt
Ermessensfehler nicht erkennen.
101
Die Kostenentscheidung beruht auf §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 3, 155 Abs. 2 und
161 Abs. 2 VwGO. Da die Klage hinsichtlich der noch streitigen Punkte zum ganz
überwiegenden Teil abzuweisen war, trägt die Klägerin die Kosten nach §§ 154 Abs. 1,
155 Abs. 1 Satz 3 VwGO ganz. Ferner trägt sie die Kosten, soweit die Klage
zurückgenommen worden ist. Die Kosten, die auf die seitens der Beklagten teilweise
aufgehobene Auflage F 2 entfallen, wären an sich nach billigem Ermessen gemäß §
161 Abs. 2 VwGO zu teilen. Der Kostenanteil der Beklagten fällt jedoch gegenüber den
übrigen Kosten nicht ins Gewicht, sodass die Kosten insgesamt von der Klägerin zu
tragen sind.
102
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 Abs. 1 VwGO, §
709 Satz 1 und 2 ZPO.
103