Urteil des VG Köln vom 17.02.2009, 7 K 644/06

Verwaltungsgericht Köln, 7 K 644/06

Datum: 17.02.2009

Gericht: Verwaltungsgericht Köln

Spruchkörper: 7. Kammer

Entscheidungsart: Urteil

Aktenzeichen: 7 K 644/06

Tenor: Das Verfahren wird hinsichtlich der Auflagen F2 und Q9, Q10, Q15 und Q16 im Nachzulassungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 21.12.2005 (Zulassungs-Nr. 0000000.00.00) für das Fertigarzneimittel D. 400 eingestellt.

Die Klage wird abgewiesen, soweit sie sich gegen die Teilversagung der kardiovaskulären Indikationen (Anlage 5, Ziff. X 2) und die Auflage T4 richtet.

Die Auflage M3 wird insoweit aufgehoben, als sie eine Streichung des folgenden Textteils im Abschnitt "Zur Information unserer Patienten" in der Gebrauchsinformation enthält: " Ein Magnesiummangel kann ..., aber auch Krämpfe der Muskeln in Nacken, Schulter und Rücken zeigen. ...". Im Übrigen wird die Klage gegen die Auflage M3 abgewiesen.

Die Auflage M6 wird insoweit aufgehoben, als sie eine Streichung des folgenden Textteils im Abschnitt "14. Sonstige Hinweise" in der Fachinformation enthält: "Ein Magnesiummangel äußert sich in ... Muskelkrämpfen (bes. nächtliche Wadenkrämpfe)... ." Im Übrigen wird die Klage gegen die Auflage M6 abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

T a t b e s t a n d : 1

2Am 12.06.1978 zeigte die Fa. C. KG das streitgegenständliche Arzneimittel mit der Bezeichnung "N. J. 10 ml" Ampullen und den Anwendungsgebieten "Salzmangel, Cholecystitis" gemäß Art. 3 § 7 AMNG beim Bundesgesundheitsamt an. Als wirksamer Bestandteil war Magnesiumsulfat 20 % angegeben.

3Mit Änderungsanzeige vom 16.01.1989 änderte die Klägerin, die das Arzneimittel inzwischen übernommen hatte, die Bezeichnung in "D. 400" und stellte am 11.12.1989 den Antrag auf Verlängerung der Zulassung gemäß Art. 3 § 7 AMNG (sog. Kurzantrag). Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt bezeichnet:

4"Bei Magnesiummangelzuständen, die die Ursache von Störungen der Muskel- und Herztätigkeit, Wadenkrämpfen, KHK oder Angina pectoris sind. Ferner bei Magnesiummangel, bei einseitiger Ernährung, durch Medikamente (Kontrazeptiva, Diuretika, Laxantien) und Alkoholkonsum oder durch mangelnde Kompensation eines erhöhten Bedarfs entstehen. In der Schwangerschaft (erhöhte Frühgeburtenneigung, Eklampsierisiko), in der Stillzeit und im Streß ist der Magnesiumbedarf erhöht."

5Am 09.08.1993 wurde der sog. Langantrag gestellt. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt formuliert:

6"Bei Magnesiummangelzuständen, die die Ursache von Störungen der Muskel- und Herztätigkeit, Wadenkrämpfen, KHK oder Angina pectoris sein können. Ferner bei Magnesiummangel, der bei einseitiger Ernährung, durch Medikamente (Kontrazeptive, Diuretika, Laxantien) und Alkoholkonsum oder durch mangelnde Kompensation eines erhöhten Bedarfs entstehen kann. In der Schwangerschaft (erhöhte Frühgeburtenneigung, Eklampsierisiko), in der Stillzeit und im Streß ist der Magnesiumbedarf erhöht."

7Mit Schreiben vom 30.09.1994 und vom 13.12.1995 übersandte die Klägerin Unterlagen zum Wirksamkeitsnachweis und das klinische Sachverständigengutachten von Dr. Ralf Wulkow vom 27.11.1995. In diesem wurde die Wirksamkeit des Arzneimittels u. a. bei den Indikationen Myokardinfarkt, Angina pectoris und Herzrythmusstörungen begründet.

8Mit Schreiben vom 28.02.2000 legte die Klägerin ein pharmakologisch- toxikologisches sowie ein klinisches Gutachten von Dr. Oxana Weiler und Dr. Karla Lehmann vor, das sich inhaltlich vollständig auf das bereits eingereichte Gutachten von Dr. Wulkow einschließlich der dazugehörigen Unterlagen bezog. Am 18.12.2000 gab die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß 10. Änderungsgesetz ab und beantragte die Verlängerung der Zulassung gemäß § 105 AMG unter Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial, § 22 Abs. 3 AMG.

9Mit Mängelschreiben vom 21.11.2003 wurden der Klägerin u. a. Stellungnahmen zur Klinik übersandt und eine Frist von 12 Monaten zur Mängelbeseitigung gesetzt. In der fachlichen Stellungnahme vom 16.09.2003 wurde bemängelt, es seien für die kardiologischen Indikationen (Mangelzustände, welche die Ursache von Störungen der Herztätigkeit, KHK oder Angina pectoris sein können) keine klinischen Studien zum Beleg von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorgelegt worden, die den Anforderungen an klinische Prüfungen nach dem Stand der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse, insbesondere den einschlägigen Guidelines der EMEA, entsprächen. Die Nachzulassung sei zu versagen, weil das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden sei und die therapeutische Wirksamkeit fehle bzw. unzureichend begründet sei.

10In der Stellungnahme vom 15.10.2003 wurde für die übrigen Indikationen einschließlich der vorbeugenden Indikationen bei erhöhtem Bedarf (Schwangerschaft, Stillzeit, Stress) beanstandet, dass eine parenterale Verabreichung nicht angezeigt sei, weil alle

Mangelzustände bzw. befürchteten Mangelzustände durch eine orale Magnesiumgabe behoben werden könnten. Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial sei nicht geeignet, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer parenteralen Gabe mit der beanspruchten allgemein gehaltenen Dosierungsempfehlung zu belegen.

11Am 17.11.2004 reichte die Klägerin ihre Stellungnahme zum Mängelbericht mit einem Gutachten zur Klinik von Prof. Dr. Classen und den entsprechenden Unterlagen sowie einer Änderungsanzeige bezüglich der beantragten Anwendungsgebiete vom 15.11.2004 und umformulierten Informationstexten ein. In der Änderungsanzeige wurden die Indikationen wie folgt beschrieben:

12- Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist und eine orale Therapie nicht möglich ist.

13- Zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes bei Magnesiummangel, wenn keine thrombolytische Therapie möglich oder kontradindiziert ist.

14- Zur Therapie von Coronarspasmen, wenn diese mit einem Magnesiummangel assoziiert sind, der nicht durch orale Magnesiumgaben therapierbar ist.

15- Herzrythmusstörungen, insbesondere Torsade-de-pointes-Tachykardien, ventrikuläre Tachyarrhythmien bei Magnesiummangel oder infolge Digitalistherapie, multifokale atriale Tachykardie bei Magnesiummangel.

16-Die Therapie von Präklampsie und Eklampsie und ferner die Behandlung vorzeitiger Wehentätigkeit (Tokolyse) mit dem Hinweis, die Behandlung nur bis zum Sistieren der Wehentätigkeit durchzuführen und mit hochdosierter oraler Magnesiumtherapie fortzusetzen.

17Mit Bescheid vom 21.12.2005 verlängerte das BfArM die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel mit den Anwendungsgebieten

18- Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist und eine orale Therapie nicht möglich ist.

- Therapie von Präeklampsie und Eklampsie. 19

20In der Anlage 4 enthielt der Bescheid eine Reihe von Auflagen und in der Anlage 5 eine Teilversagung im Hinblick auf die im Mängelverfahren beantragten und geprüften Anwendungsgebiete.

21Mit der Auflage T 4 wird gefordert, den Text zu Schwangerschaft und Stillzeit in der Fachinformation im Abschnitt "14. Sonstige Hinweise" zu streichen. Der beanstandete Text lautet wie folgt:

22"Schwangerschaft, Stillzeit und Stresssituationen bedeuten einen erhöhten Magnesiumbedarf. In der Schwangerschaft kann es durch ein Magnesiumdefizit zu Komplikationen, wie vorzeitige Wehentätigkeit oder fetale Wachstumsstörungen kommen. Magnesium wird häufig in leichteren Fällen als Tokolytikumersatz verwendet. Müssen dennoch bei der Behandlung drohender Frühgeburten synthetische Tokolytika (Betamimetika) eingesetzt werden, wird Magnesium zur Vermeidung kardialer

Nebenwirkungen appliziert, die aus der Betamimetikawirkung resultieren. Letztere sind nämlich nicht Beta-2-rezeptorenspezifisch. Sie stimulieren nicht nur die Beta-2- Rezeptoren, sondern erregen auch die Beta-1-Rezeptoren, was eine kardiale Belastung nach sich zieht; Magnesium wirkt diesem entgegen."

Die Auflage M 3 gibt der Klägerin auf, bestimmte Hinweise in dem Abschnitt "Zur Information unserer Patienten" in der Gebrauchsinformation zu streichen. Hierbei handelt es sich um folgende Passagen:

24

"Um zu verhindern, dass der Magnesiumspiegel zwischen den Injektionen zu stark abfällt, sollten Sie regelmäßig Magnesium in Form von /.../ Tabletten einnehmen." 23

"Ein erhöhter Magnesiumbedarf besteht in der Schwangerschaft und Stillzeit." 25

26"Ein Magnesiummangel kann sich ...., aber auch Krämpfe der Muskeln in Nacken, Schulter und Rücken zeigen. Im Bereich des Herzens kann sich ein Magnesiummangel in Herzklopfen, Herzjagen, oder -schmerzen bemerkbar machen. Auch Kopfschmerzen, Migräne oder funktionelle Magen- und Darmkrämpfe können durch Magnesiummangel verursacht werden."

27Auflage M 6 verlangt, bestimmte Hinweise in dem Abschnitt "14. Sonstige Hinweise" in der Fachinformation zu streichen, nämlich die oben bereits in der Auflage T 4 genannten Hinweise zu Schwangerschaft, Stillzeit und Stresssituationen sowie die folgende Passage:

28"Ein Magnesiumdefizit äußert sich in Übererregbarkeit der Nervenzentren, Herzrhythmusstörungen, Herzschwäche, Muskelkrämpfen (bes. nächtliche Wadenkrämpfe), Schlaflosigkeit, Schwindel und Migräne. Magnesiummangel gilt als Risikofaktor bei der koronaren Gefäßerkrankung, Angina pectoris und Herzinfarkt und für die Bildung von Oxalatsteinen in der Niere (Urolithiasis)."

29Die Anlage 5 enthält unter der Ziffer X1 eine Teilversagung bezüglich des Anwendungsgebietes "Behandlung vorzeitiger Wehentätigkeit (Tokolyse) ..." und unter der Ziff. X2 eine Teilversagung bezüglich der kardiovaskulären Indikationen (akuter Myokardinfarkt, Coronarspasmen und Herzrythmusstörungen). Zur Begründung wurde ausgeführt, das Arzneimittel sei hinsichtlich der kardiovaskulären Indikationen nicht ausreichend geprüft, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG, und die therapeutische Wirksamkeit fehle bzw. sei nicht ausreichend begründet, § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG. Ein Arzneimittel zur intravenösen Anwendung mit dem Wirkstoff Magnesiumsulfat sei für die versagten Indikationen bisher in Deutschland nicht zugelassen. Die vorgelegten und im Mängelverfahren nachgereichten Studien seien nicht geeignet, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in den beantragten Indikationen zu belegen, da sie den aktuellen Anforderungen an klinische Prüfungen nicht genügten. Eine ausführliche Stellungnahme zu den einzelnen Studien ist beigefügt.

30Der Bescheid wurde am 23.12.2005 zugestellt. Am 23.01.2006 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie zunächst die Aufhebung der Auflagen F2, T4, M3, M6, Q 9, Q 10, Q15, Q16 und X2 und die antragsgemäße Verlängerung der Zulassung beantragt hat. Am 08.11.2006 hat die Klägerin Unterlagen und Gegensachverständigengutachten zur Erfüllung der Auflagen zur pharmazeutischen Qualität eingereicht. Nachdem die Beklagte die Auflagenerfüllung bestätigt hat, hat die Klägerin die Klage gegen die

Qualitätsauflagen am 15.10.2008 zurückgenommen.

Nachdem die Beteiligten sich über den Inhalt der Auflage F2 geeinigt haben, ist die Hauptsache hinsichtlich dieser Auflage im Termin zur mündlichen Verhandlung am 11.11.2008 übereinstimmend für erledigt erklärt worden.

32Zur Begründung der Klage wird vorgetragen, die Auflage T 4 sei rechtswidrig, da der Hinweis zu Schwangerschaft und Stillzeit bereits an das Format der Guideline on SPC angepasst sei und nach § 11 a Abs. 1 Satz 3 AMG zulässig sei. Der Hinweis stehe mit der Anwendung des Arzneimittels in Zusammenhang und widerspreche nicht den Pflichtangaben.

33Die Begründung des BfArM für die Auflagen M 3 und M 6 sei nicht stichhaltig. Eine indirekte Indikationserweiterung sei nicht gegeben. Ein in Schwangerschaft und Stillzeit häufig auftretender Magnesiummangel sei wissenschaftlich belegt und entspreche dem zugelassenen Anwendungsgebiet "Magnesiummangel". Es sei zutreffend, dass die als Folgen eines Magnesiummangels aufgeführten Beschwerden und Symptome auch andere Ursachen haben könnten. Dies werde aber in der Formulierung "kann sich bemerkbar machen" verdeutlicht.

34Ferner hält die Klägerin die Versagung der kardiovaskulären Indikationen nicht für begründet. Zur Unterstützung ihrer Auffassung stützt sie sich auf gutachterliche Stellungnahmen von zwei Sachverständigen, nämlich von Prof. Dr. Meinertz vom 12.09.2006 und vom 17.09.2007 und von Prof. Dr. Classen vom 18.04.2006, vom 15.09.2007 und vom 21.06.2008.

35Beide Gutachter äußern sich in den o. g. Stellungnahmen insbesondere zur Teilindikation "Herzrhythmusstörungen". Die Wirksamkeit von Magnesium sei vor allem bei Torsade-de-Pointes (TdP) -Arrhythmien und bei ventrikulären Tachyarrhythmien durch zahlreiche Fallbeobachtungen und kleinere Serien ausreichend nachgewiesen und werde daher in der Klinik bei festgestelltem oder vermutetem Magnesiummangel angewandt. Klinische Studien seien wegen der Lebensbedrohlichkeit und Unvorsehbarkeit dieser Symptome nicht möglich.

36Die Klägerin beruft sich ferner auf die Leitlinien des ERC (European Resuscitation Council) aus dem Jahr 2005, die Leitlinien der AHA (American Heart Association) von 2005 sowie die Guidelines der ACC/AHA/ESC (American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology) von 2006. Die Anwendung von Magnesium bei Vorliegen einer TdP-Arrhythmie und ventrikulären Arrhythmien werde auch in aktuellen Veröffentlichungen von Prof. Schüttler aus 2006, einer Studie von Nielsen aus 2007 und von Prof. Lüderitz aus 2008 befürwortet.

37Die Beanstandungen des BfArM an den eingereichten Studien seien fachlich nicht begründet. Dies wird im Einzelnen ausgeführt.

38

Die Beklagte habe schließlich eine Reihe von Kaliumpräparaten mit der Indikation "Herzrhythmusstörungen" zugelassen bzw. nachzugelassen, ohne dass Studien vorgelegen hätten, die den hier erhobenen hohen Anforderungen entsprächen. Darüberhinaus bestehe eine enge Wechselwirkung zwischen Kalium und Magnesium. Da Magnesium für die Aufrechterhaltung des Kaliumgleichgewichts essentiell sei, müsse bei Mangelzuständen primär Magnesium zugeführt werden. Schließlich sei ein 31

Magnesiummangelzustand auch eine absolute Gegenanzeige für die Verabreichung der klassischen Antiarrhythmika, sodass Magnesium vor deren Einsatz substituiert werden müsse.

39Das Gericht hat die Klägerin mit Verfügung vom 03.11.2008 und ergänzend in der mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen, dass erhebliche Zweifel an der Zulässigkeit der Änderung der Anwendungsgebiete gegenüber der mit der Anzeige des Arzneimittels 1978 beantragten Indikation bestehen. Die später beantragten kardiovaskulären Indikationen könnten als Erweiterung der Anwendungsgebiete anzusehen bzw. einem anderen Therapiegebiet zuzuordnen und damit neuzulassungspflichtig sein. Die Klägerin hat sich demgegenüber darauf berufen, dass das 1978 angezeigte Anwendungsgebiet des Salzmangels ein Oberbegriff für die nun beanspruchten auf Magnesiummangel beruhenden präzisierten Indikationen sei. Der angezeigte Salzmangel beinhalte bereits die kardiovaskulären Indikationen. Die Zielgruppe des Arzneimittels habe sich nicht geändert. Vielmehr seien dem Patienten nur präzisere Informationen gegeben worden. Damit sei eine Änderung des Anwendungsgebietes ausgeschlossen.

Die Klägerin beantragt, 40

41die Auflagen T4, M3 und M 6 im Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 21.12.2005 (Zulassungs-Nr. 0000000.00.00) für das Fertigarzneimittel D. 400 aufzuheben, die Beklagte unter Aufhebung der Teilversagung im Bescheid vom 21.12.2005 unter der Ziff. X 2 (kardiovaskuläre Indikationen) zu verpflichten, über den Nachzulassungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt, 42

die Klage abzuweisen. 43

44Sie verbleibt bei ihrer Auffassung, dass die beantragten kardiovaskulären Indikationen nicht hinreichend geprüft bzw. nicht ausreichend begründet seien.

45Das Anwendungsgebiet "akuter Myokardinfarkt ..." werde durch die eingereichten Studien von Shechter et al. nicht hinreichend begründet. Abgesehen von den methodischen Mängeln habe sich Magnesium bei den Patienten über 70 Jahre bei allen vier untersuchten Parametern dem Placebo nicht überlegen gezeigt. Die Ergebnisse der Studie würden durch die ISIS-IV-Studie mit 58.000 Patienten sowie durch die MAGIC- Studie mit ca. 6.000 Patienten widerlegt. Die von der Klägerin angeführte ERC-Leitlinie beurteile den Einsatz von Magnesium beim akuten Myocardinfarkt als zweifelhaft.

46Die Indikation "Zur Therapie von Coronarspasmen..." werde lediglich auf epidemiologische bzw. Beobachtungsstudien zum Zusammenhang zwischen Magnesiummangel und Coronarspasmen gestützt. Da es sich nicht um Therapiestudien handele, seien keine Aussagen zu Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Dosierung von Magnesium bei einer bestimmten Patientengruppe ableitbar.

47Auch die Indikation "Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsade-de-pointes, ventrikuläre Tachyarrhythmien, Digitalistherapie, multifokale atriale Tachykardie bei Mg- Mangel" sei nicht hinreichend belegt. Insbesondere beanstandet das BfArM

Abweichungen der beantragten Anwendungsgebiete von den in den Studien geprüften Anwendungsgebieten hinsichtlich des Patientenkollektivs, des Vorliegens eines Serum- Magnesiummangels, der Dosierung, der Art der Verabreichung und das Fehlen der erforderlichen Zielkriterien bei der Prüfung von Arrhythmika. Die vorgelegten Beobachtungsstudien oder experimentelle pharmakodynamische und elektrophysiologische Untersuchungen sowie Empfehlungen der amerikanischen Fachgesellschaften seien als Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet.

48Die im Klageverfahren vorgelegten Sachverständigengutachten sowie die hiermit eingereichten Unterlagen seien präkludiert. Außerdem erlaubten Lehrbuchwissen und einzelne Fallbeobachtungen keine Aussagen zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei einer bestimmten größeren Patientengruppe. Die angeführten Leitlinien der AHA und der ERC seien nicht geeignet, die Wirksamkeit zu belegen, da sie auf Studien beruhten, die mit erheblichen Mängeln behaftet seien. Die Dosierungsempfehlungen in den Leitlinien seien nicht durch Studiendaten begründet.

49Die Auflage T4 sei rechtmäßig. In der Guideline on SPC sei eine Rubrik "Sonstige Hinweise" in der Fachinformation nicht vorgesehen. Die Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit seien unter den Punkten 4.6 und 5.3 wiederzugeben. Die beantragen Hinweise seien gemäß § 11 a Abs. 1 Satz 3 AMG unzulässig, da sie eine indirekte Indikationserweiterung enthielten und daher mit den Angaben zu den Anwendungsgebieten nicht vereinbar seien. Die Indikation "Behandlung vorzeitiger Wehentätigkeit" sei bestandskräftig versagt worden. Eine Indikation "Behandlung einer drohenden Frühgeburt, kombinierte Anwendung mit Betamimetika" sei nicht beantragt worden. Aus den gleichen Gründen sei auch die Streichung der entsprechenden Hinweise in der Gebrauchsinformation durch die Auflage M 6 erfolgt.

50Die mit Auflage M3 gestrichenen Textpassagen der Gebrauchsinformation im Abschnitt "Zur Information unserer Patienten" stellten sich ebenfalls als indirekte Indikationserweiterung dar und seien daher unzulässig. Denn die Informationen bezögen sich auf Anwendungsgebiete mit klar umrissenem Krankheitsbezug, die nicht beantragt seien ("Herzklopfen", "Kopfschmerzen", "Migräne" oder "funktionelle Magenund Darmkrämpfe"). Die Verwendung der Möglichkeitsform "können ..." sei nicht geeignet, den Hinweisen einen erläuternden oder präzisierenden Charakter zu geben, da die genannten Beschwerden auch andere Ursachen haben könnten. Die Transparenz der Informationen sei damit nicht gewährleistet.

51Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte im vorliegenden Verfahren sowie im Verfahren 7 K 589/06 sowie auf die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Teile der Dokumentation Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e : 52

Soweit die Klage gegen die Auflagen Q9, Q10, Q15 und Q16 durch Schriftsatz vom 16.10.2008 zurückgenommen worden ist und die Klage gegen die Auflage F2 durch einvernehmliche Erklärung im Termin zur mündlichen Verhandlung in der Hauptsache erledigt worden ist, ist das Verfahren in direkter bzw. entsprechender Anordnung des § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

54

Die Klage auf Aufhebung der Teilversagung der kardiovaskulären Indikationen im Nachzulassungsbescheid der Beklagten vom 21.12.2005 (Anlage 5, Ziff. X2) und 53

Neubescheidung des Antrags ist zulässig, aber unbegründet. Die Teilversagung ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 VwGO. Die Klägerin hat daher keinen Anspruch auf eine Neubescheidung ihres Antrags hinsichtlich der kardiovaskulären Anwendungsgebiete.

55Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist eine Arzneimittelzulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung hinsichtlich der beantragten kardio-vaskulären Anwendungsgebiete ist also, dass die Klägerin eine Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG für das beantragte Arzneimittel hat und diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht. Im vorliegenden Fall besteht im Hinblick auf die beantragten kardiovaskulären Indikationen keine fiktive Zulassung, die Gegenstand der Verlängerung der Zulassung gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG sein könnte. Die fiktive Zulassung erstreckt sich auf das Arzneimittel in seiner 1978 angezeigten oder zulässig geänderten Form. Zwar ist durch die fristgemäße Anzeige des streitgegenständlichen Arzneimittels am 12.06.1978 eine fiktive Zulassung gemäß § 105 Abs. 2 AMG entstanden. Diese fiktive Zulassung bezog sich auf das Anwendungsgebiet "Salzmangel, Cholecystitis".

56Das Arzneimittel ist jedoch später unzulässig geändert worden, wird damit von der ursprünglich entstandenen fiktiven Zulassung nicht mehr erfasst und bedarf der Neuzulassung, soweit die Verlängerung der Zulassung nicht bestandskräftig erteilt wurde.

57Möglicherweise wurde das Arzneimittel bereits mit dem Kurzantrag vom 11.12.1989 hinsichtlich der Anwendungsgebiete unzulässig geändert. Sollte man in der hier vorgenommenen Formulierung der Anwendungsgebiete jedoch keine Änderung sehen, liegt gegenüber den 1978 angezeigten Anwendungsgebieten spätestens seit der Änderungsanzeige vom 15.11.2004 eine unzulässige Änderung des Arzneimittels vor.

58Ob eine Änderung eines Arzneimittels vorliegt, ist durch Auslegung der Anträge und Erklärungen des Antragstellers aus der Sicht eines objektiven Empfängers zu ermitteln. Insbesondere ist nach der Rechtsprechung der Kammer die Einreichung einer Änderungsanzeige auf dem vom BfArM herausgegebenen Formblatt nicht erforderlich, da § 29 AMG die Einhaltung von Formvorschriften nicht vorsieht,

vgl. VG Köln, Urteil vom 24.04.2007 - 7 K 7200/03 - . 59

Es kann offen bleiben, ob die Anwendungsgebiete bereits mit dem Kurzantrag vom 11.12.1989 geändert worden sind. Das 1978 angezeigte Anwendungsgebiet lautete "Salzmangel,...". Da das Arzneimittel ausschließlich den Wirkstoff Magnesiumsulfat enthält, ist hier unter dem Begriff "Salzmangel" ein Magnesiummangelzustand zu verstehen. Das Arzneimittel diente also ursprünglich allein dem Ausgleich eines Mangelzustandes durch Zufuhr des fehlenden Magnesiumsalzes.

61Bei der Neuformulierung der Anwendungsgebiete mit dem Kurzantrag vom 11.12.1989 sowie mit dem Langantrag vom 09.08.1993 stand einerseits weiterhin die Behebung des Magnesiummangelzustands im Vordergrund. Es heißt dort

62

"Bei Magnesiummangelzuständen, die die Ursache von Störungen der Muskel- und Herztätigkeit, Wadenkrämpfen, KHK oder Angina pectoris sind (sein können). Ferner bei 60

Magnesiummangel, der bei einseitiger Ernährung, durch Medikamente (...) und Alkoholkonsum oder durch mangelnde Kompensation eines erhöhten Bedarfs entstehen (kann). In der Schwangerschaft ..., in der Stillzeit und im Stress ist der Magnesiumbedarf erhöht."

63Andererseits wurden aber Hinweise zu Folgeerkrankungen des Magnesiummangels (beispielsweise Störungen der Herztätigkeit, KHK oder Angina pectoris) gegeben. Ob das Arzneimittel auch zur Behandlung dieser Folgekrankheiten geeignet sein sollte, bleibt unklar. Legt man den Kurzantrag dahingehend aus, dass die Behandlung der genannten Herzbeschwerden bei Magnesiummangel als Anwendungsgebiet beansprucht werden sollte, läge eine unzulässige Änderung des Arzneimittels vor.

64Für die Beurteilung der Zulässigkeit einer Änderung eines Arzneimittels ist auf das zum Zeitpunkt der Änderung geltende Arzneimittelrecht abzustellen,

65vgl. BVerwG, Urteil vom 21.05.2008 - 3 C 14.07 - , PharmaR 2008, 490, 492; OVG NRW, Beschlüsse vom 27.08.2008 - 13 A 4034/05 und vom 15.07.2008 - 13 A 1707/05 - .

66Zum Zeitpunkt des Eingangs des Kurzantrags im Dezember 1989 war § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG in der Fassung vom 24.08.1976, BGBl. I. S. 2445 anwendbar. Danach war bei einer "Erweiterung der Anwendungsgebiete" eine neue Zulassung zu beantragen. Wenn der Kurzantrag dahingehend zu verstehen ist, dass die Anwendungsgebiete "Störungen der Herztätigkeit, KHK (koronare Herzkrankheit) und Angina pectoris" beantragt wurden, liegt darin eine Erweiterung der Anwendungsgebiete gegenüber dem 1978 angezeigten Anwendungsgebiet "Magnesiummangel". Die ergibt sich aus der Funktion des "Anwendungsgebiets" bei der Zulassung von Arzneimitteln und dem Sinn und Zweck der Änderungsvorschriften.

67Das Anwendungsgebiet umschreibt die Zweckbestimmung des Arzneimittels bzw. den Nutzen des Arzneimittels für den Patienten und grenzt damit den Patientenkreis ab. Es ist in den Antragsunterlagen gemäß § 22 Abs. 1 Nr. 6 AMG anzugeben und bildet die Grundlage für die durch die Arzneimittelbehörde vorzunehmende Prüfung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Die Neuzulassungspflicht bei einer Erweiterung der Anwendungsgebiete gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a.F. beruht auf der Überlegung, dass diese Änderung eine völlig neue Überprüfung der Wirksamkeit und des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfordert. Das Anwendungsgebiet ist außerdem in der Packungsbeilage und der Fachinformation aufzuführen, § 11 Abs. 1 Nr. 2 AMG, § 11 a Abs. 1 Nr. 4 a AMG, und dient damit auch der Information des Anwenders.

68Unter Berücksichtigung dieser Bedeutung des Anwendungsgebietes liegt eine Erweiterung des Anwendungsgebietes im Sinne des § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a. F. dann vor, wenn der Patientenkreis erweitert wird, d. h. wenn erkennbar ein neuer, zusätzlicher therapeutischer Nutzen des Arzneimittels beansprucht wird, der eine neue umfassende Prüfung erfordert. Umfasst das Anwendungsgebiet nunmehr auch bestimmte Herzkrankheiten, liegt eine Erweiterung des Anwendungsgebietes "Magnesiummangel" vor. Mit der Indikation "Magnesiummangel" wird dem Arzneimittel der Zweck zugewiesen, einen Magnesiummangel auszugleichen. Mit der Indikation "Störungen der Herztätigkeit, etc." erhält das Arzneimittel den Zweck, über die Mangelbehebung hinaus die genannten Herzkrankheiten zu heilen oder zu bessern. Hierbei handelt es sich also um eine neue, zusätzliche Zweckbestimmung, die den Patientenkreis auf Herzpatienten erweitert.

69Der Auffassung der Klägerin, dass die beantragten kardio-vaskulären Indikationen bereits in dem Anwendungsgebiet "Magnesiummangel" enthalten gewesen seien und dass es sich lediglich um eine Präzisierung, also eine Einschränkung dieses Anwendungsgebietes gehandelt habe, kann sich die Kammer nicht anschließen.

70Es ist zwar zutreffend, dass von dem früheren Anwendungsgebiet "Magnesiummangel" Patienten nicht ausgeschlossen waren, die neben Magnesiummangel auch an den aufgeführten Herzerkrankungen litten. Diesen Patienten wurde jedoch eine Wirksamkeit bei den Herzerkrankungen nicht in Aussicht gestellt, sondern nur eine Behebung des Mangels. Herzpatienten waren damit nicht Zielgruppe der früheren Indikation.

71Es kann grundsätzlich nicht davon ausgegangen werden, dass eine Indikation, die sich auf die Behebung eines Mangels eines lebensnotwendigen Stoffes beschränkt, gleichzeitig die Beseitigung von klinischen Krankheiten umfasst, die möglicherweise als Folge des Mangels entstehen,

so bereits VG Köln, Urteil vom 20.03.2007 - 7 K 789/04 - , S. 11 des Abdrucks. 72

73Dies wird man allenfalls dann annehmen können, wenn wissenschaftlich belegt und für den Anwender erkennbar ist, dass ein bestimmter Mangel allein zu einer bestimmten Folgeerkrankung führt (monokausale Verursachung), und die Folgekrankheit allein durch die Beseitigung des Mangels geheilt werden kann.

74Bei den im vorliegenden Fall beanspruchten kardio-vaskulären Indikationen handelt es sich jedoch um komplexe Erkrankungen, die auf einer Vielzahl von Ursachen beruhen, die sich möglicherweise gegenseitig beeinflussen und deren Entstehung wissenschaftlich noch nicht abschließend erforscht ist (multikausale Verursachung). In diesem Fall kann die Beseitigung nur eines ursächlichen Faktors, beispielsweise Magnesiummangel, nicht automatisch zu einer Heilung oder Besserung der Krankheit führen. Es kann daher auch nicht davon ausgegangen werden, dass "Magnesiummangel" eine Sammelbezeichnung für alle möglichen Erkrankungen ist, die von Magnesiummangel ursächlich beeinflusst werden können.

75Eine derartige Auslegung stünde auch im Widerspruch zum Zweck der Angabe des Anwendungsgebietes in einem Zulassungsantrag. Die Angabe "Magnesiummangel" lässt für den Anwender nicht erkennen, welche Krankheiten ursächlich mit Magnesiummangel in Zusammenhang gebracht werden, sodass sich der Personenkreis der Anwender nicht abgrenzen lässt. Ein derartiges unbegrenztes Anwendungsgebiet lässt auch keine Wirksamkeitsprüfung durch die Zulassungsbehörde zu, weil unklar ist, welche Folgekrankheiten beansprucht werden.

76Daraus folgt, dass das ursprüngliche Anwendungsgebiet "Magnesiummangel" sich entsprechend seinem erkennbaren Wortsinn auf den Mangelzustand beschränkte, sodass im Rahmen der Wirksamkeitsprüfung lediglich durch Unterlagen zu belegen und vom BfArM zu prüfen war, ob ein Magnesiummangel durch das streitgegenständliche Medikament in der angegebenen Dosierung und Darreichungsform behoben werden kann. Demgegenüber war für das Anwendungsgebiet "Störungen der Herztätigkeit, etc." durch Unterlagen zu belegen und zu prüfen, dass die parenterale Gabe von Magnesium in der angegebenen Dosierung zu einer Heilung oder Besserung der genannten Herzkrankheiten führt. Hierdurch ergibt sich eine völlig veränderte Situation in der

Beurteilung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, die eine neue Prüfung im Rahmen eines Neuzulassungsantrags erfordert hätte, und damit eine neuzulassungspflichtige Erweiterung der Anwendungsgebiete im Sinne des § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a.F..

77Geht man davon aus, dass mit der Umformulierung der Anwendungsgebiete im Kurzund Langantrag nur eine Erläuterung des bisherigen Anwendungsgebiets "Magnesiummangel" und keine Änderung verbunden war, wurde aber eine unzulässige Änderung spätestens mit der Änderungsanzeige vom 15.11.2004 vorgenommen.

78Mit der Aufnahme der Indikationen "...Zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes bei Magnesiummangel ... . Zur Therapie von Coronarspasmen, wenn diese mit einem Magnesiummangel assoziiert sind, ... . Herzrhythmusstörungen ... bei Magnesiummangel ... ." wurde das Anwendungsgebiet "Magnesiummangel" eindeutig um die Therapie bestimmter klinischer Symptome von Herzerkrankungen erweitert und damit geändert.

79Die Zulässigkeit dieser Änderung beurteilt sich nach den Vorschriften in § 105 Abs. 3 a Satz 1 und § 29 Abs. 2 a Nr. 1 und Abs. 3 Nr. 3 AMG in der Fassung des 12. Änderungsgesetzes vom 30.07.2004, BGBl. I S. 2031, die auch aktuell noch anwendbar sind. Gemäß § 105 Abs. 3 a Satz 1 AMG ist bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung eine Änderung nach § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1, soweit sie die Anwendungsgebiete betrifft, nur dann zulässig, sofern sie zur Behebung von mitgeteilten Mängeln der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erforderlich ist. Unter § 29 Abs. 2 a Satz 1 Nr. 1 AMG fallen nur Änderungen der Anwendungsgebiete, die nicht einem anderen Therapiegebiet zuzuordnen sind. Sind diese einem anderen Therapiegebiet zuzuordnen, ist die Änderung nach § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG neuzulassungspflichtig. Der Begriff des Therapiegebiets entspricht dem in früheren Gesetzesfassungen verwendeten Begriff des Anwendungsbereichs (§ 29 Abs. 2 a Satz 1 Nr. 1 AMG in der Fassung vom 11.12.1998, BGBl. I , S. 3586),

vgl. VG Köln, Urteil vom 01.10.2003 - 24 K 9105/99 - . 80

81Im vorliegenden Fall sind die Änderungen des Anwendungsgebiets einem anderen Therapiegebiet bzw. Anwendungsbereich zuzuordnen und damit neuzulassungspflichtig gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG.

82Der auch in § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMG und früheren Änderungsvorschriften des AMG enthaltene Begriff des Anwendungsbereichs ist nach der ständigen Rechtsprechung der Verwaltungsgerichte als Ausnahmebestimmung von der Neuzulassungspflicht eng auszulegen. Anwendungsgebiete liegen nur dann innerhalb desselben Anwendungsbereichs, wenn sie nahe verwandt sind und das Arzneimittel im wesentlichen der Behandlung der gleichen Grunderkrankung dient, so dass gewissermaßen der gleiche Patient behandelt wird,

vgl. OVG NW, Beschluss vom 20.06.2007 - 13 A 744/06 - m. w. N.. 83

Im vorliegenden Fall dient das Arzneimittel vor und nach der Änderung durch die Änderungsanzeige vom 15.11.2004 nicht der gleichen Grunderkrankung bzw. dem gleichen Patienten. Bei der Behebung von Magnesiummangelzuständen und der Behandlung von klinischen Herzbeschwerden handelt es sich nicht um die gleiche Grunderkrankung. Insbesondere kann der auch bei den Herzerkrankungen gleichzeitig 84

vorliegende Magnesiummangel nicht als gemeinsame Grunderkrankung betrachtet werden, weil die Herzerkrankungen auf einer Vielzahl von Ursachen und nicht nur auf Magnesiummangel beruhen, mit der Folge, dass die beanspruchte Wirksamkeit bei den Herzbeschwerden einer neuen umfangreichen Prüfung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit durch die Zulassungsbehörde bedarf,

85im Ergebnis ebenso VG Köln, Urteil vom 27.04.2007 - 18 K 2492/05 - für den umgekehrten Wechsel von "Herzinsuffizienz" zu "leichter Kalium- und Magnesiummangel"; VG Köln, Urteil vom 01.10.2003 - 24 K 9105/99 - für "Symptomkomplexe mit uneinheitlicher oder unbekannter Ätiologie".

86Insoweit kann die Beurteilung der Überschreitung des Anwendungsbereichs mit der Folge der Neuzulassungspflicht hier nicht anders ausfallen als bei der Prüfung der Erweiterung der Anwendungsgebiete im Rahmen des § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a.F. durch den Kurzantrag. Dieses Ergebnis wird durch eine Entscheidung des OVG NW bestätigt, wonach bei einem Verlassen des Anwendungsbereichs stets eine Erweiterung der Anwendungsgebiete im Sinne des § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a.F. vorliegt,

vgl. auch OVG NW, Beschluss vom 20.11.2008 - 13 A 3567/06 - . 87

Demnach kommt eine Erweiterung der erteilten Zulassungsverlängerung bezüglich der beantragten kardio-vaskulären Indikationen mangels fiktiver Zulassung nicht in Betracht, sodass der Antrag auf Neubescheidung des Verlängerungsantrags unter Aufhebung der unter der Ziff. X 2 verfügten Teilversagung abzuweisen war.

89Die Klage auf Aufhebung der Auflage T 4 ist als Anfechtungsklage zulässig, aber unbegründet. Die Auflage T 4 ist nach § 28 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 28 Abs. 2 Nr. 2a, 1. HS AMG rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

90Nach den genannten Vorschriften kann die Zulassungsbehörde die Zulassung mit Auflagen verbinden, um sicherzustellen, dass die Fachinformation den Vorschriften des § 11 a AMG entspricht.

91Der mit der Auflage gestrichene Text zur Anwendung von Magnesium in Schwangerschaft, Stillzeit und Stresssituationen im Abschnitt 14 der Fachinformation unter der Überschrift "Sonstige Hinweise" ist nach § 11 a Abs. 1 Satz 3 AMG nicht zulässig. In der genannten Vorschrift ist bestimmt, dass weitere Angaben (neben den Pflichtangaben in Satz 2) in der Fachinformation zulässig sind, wenn sie mit der Anwendung des Arzneimittels im Zusammenhang stehen und den Angaben nach Satz 2 nicht widersprechen.

92

Die von der Klägerin beantragten zusätzlichen Informationen legen nahe, dass das Arzneimittel vorbeugend in Schwangerschaft, Stillzeit und Stresssituationen angewendet werden kann, um Mangelerscheinungen auszuschließen. Außerdem wird darauf hingewiesen, dass Magnesium zur Behandlung oder Begleittherapie bei durch Magnesiummangel verursachten Schwangerschaftskomplikationen wie vorzeitige Wehentätigkeit oder fetale Wachstumsstörungen angewendet werden kann. Damit widersprechen diese Hinweise jedoch den Angaben zu den zugelassenen Anwendungsgebieten, da das Arzneimittel weder allgemein für Magnesiummangel noch für die Anwendung in Schwangerschaft, Stillzeit und in Stresssituationen zugelassen ist. 88

Zugelassene Indikationen sind ausschließlich "Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist ..." und "Therapie von Präeklampsie und Eklampsie". Bei den letztgenannten Indikationen handelt es sich zwar um Krankheitsbilder, die nur in der Schwangerschaft auftauchen. Hierbei handelt es sich aber um abgrenzbare Symptomkomplexe, die weder die - vorbeugende - Behandlung eines erhöhten Magnesiumbedarfs in der Schwangerschaft noch die Behandlung oder Begleittherapie bei einer drohenden Frühgeburt umfassen. Das Anwendungsgebiet "Behandlung vorzeitiger Wehentätigkeit (Tokolyse) ist sogar ausdrücklich versagt worden. Demnach sind die beanstandeten Textpassagen als indirekte Indikationserweiterung zu beurteilen und damit irreführend und unzulässig. Ermessensfehler bei der Anordnung der Auflage sind nicht ersichtlich.

Die Klage auf Aufhebung der Auflage M 3 ist als Anfechtungsklage zulässig, und teilweise begründet. Soweit der Text "Ein Magnesiummangel kann sich ..., aber auch (in) Krämpfen der Muskeln in Nacken, Schulter und Rücken zeigen...." gestrichen wurde, ist die angefochtene Auflage rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Im Übrigen ist die Auflage rechtmäßig und die Klage somit unbegründet.

94Die Rechtmäßigkeit der Auflage M 3, mit der bestimmte Hinweise in dem Abschnitt "Zur Information unserer Patienten" in der Gebrauchsinformation gestrichen wurden, beurteilt sich nach § 28 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 28 Abs. 2 Nr. 2, 1. HS AMG. Danach kann die Zulassungsbehörde die Zulassung mit Auflagen verbinden um sicherzustellen, dass die Packungsbeilage der Vorschrift des § 11 AMG entspricht. Gemäß § 11 Abs. 1 Satz 5 AMG sind weitere Angaben - neben den vorgeschriebenen Angaben nach Satz 1 - zulässig, soweit sie mit der Anwendung des Arzneimittels im Zusammenhang stehen, für die gesundheitliche Aufklärung der Patienten wichtig sind und den Angaben nach § 11 a nicht widersprechen.

95Soweit unter der Überschrift "Woran erkennt man einen Magnesiummangel?" darauf hingewiesen wird, dass sich ein Magnesiummangel in Krämpfen der Muskeln in Nacken, Schultern und Rücken zeigen kann, sind diese Voraussetzungen erfüllt, da sich diese Angaben mit dem zugelassenen Anwendungsgebiet "Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist" decken und dem Patienten sinnvolle Hinweise auf die Bereiche geben, wo die Krämpfe auftreten können.

96Soweit darüber hinaus als Symptome eines Magnesiummangels auch "Herzklopfen, Herzjagen, oder -schmerzen" sowie "Kopfschmerzen, Migräne oder funktionelle Magenund Darmkrämpfe" genannt werden, sind diese Angaben irreführend und daher für die Aufklärung der Patienten nicht geeignet. Durch die Formulierungen "kann sich bemerkbar machen" und "können verursacht werden" wird zwar zum Ausdruck gebracht, dass die genannten Erscheinungen auch andere Ursachen haben können. Bei einem durchschnittlichen Verbraucher wird jedoch der Eindruck erweckt, dass die genannten Symptome mit dem streitgegenständlichen Medikament behandelt werden können, soweit sie tatsächlich auf Magnesiummangel beruhen. Dies steht indessen im Widerspruch zu den begrenzten zugelassenen Anwendungsgebieten, insbesondere zu der ausdrücklichen Versagung bei Herzbeschwerden. Damit handelt es sich auch insoweit um eine indirekte unzulässige Indikationserweiterung.

97

Unzulässig ist aus den bereits genannten Gründen auch die von der Auflage M 3 erfasste Textpassage "ein erhöhter Magnesiumbedarf besteht in der Schwangerschaft 93

und Stillzeit", da die hiermit angedeutete vorbeugende Anwendung während dieser Zustände nicht zugelassen ist.

98Auch der Hinweis, zwischen den Injektionen Magnesium in Form von Tabletten einzunehmen, um ein Absinken des Magnesiumspiegels zu verhindern, ist unzulässig. Er steht im Widerspruch zu den gelassenen Anwendungsgebieten, da diese voraussetzen, dass eine orale Therapie mit Tabletten nicht möglich bzw. nicht angezeigt ist. Insoweit wird auf die Begründung des Bescheides zu Auflage M 2 verwiesen.

Anhaltspunkte für Ermessensfehler bestehen nicht. 99

100Die Klage auf Aufhebung der Auflage M 6 ist ebenfalls als Anfechtungsklage zulässig, und teilweise begründet. Soweit der Text "Ein Magnesiummangel äußert sich in ... Muskelkrämpfen (bes. nächtliche Wadenkrämpfe)." gestrichen wurde, ist die angefochtene Auflage rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Im Übrigen ist die Auflage rechtmäßig und die Klage somit unbegründet. Die Auflage beruht auf § 28 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. Abs. 2 Nr. 2 a AMG und berechtigt die Zulassungsbehörde, Änderungen an der Fachinformation vorzunehmen, wenn diese der Vorschrift des § 11 a widerspricht. Im vorliegenden Fall ist die Auflage M 6 teilweise rechtswidrig, weil die dort gestrichenen Textteile im Abschnitt 14. "Sonstige Hinweise" der Fachinformation, die auf Muskelkrämpfe, insbesondere nächtliche Wadenkrämpfe als Folge eines Magnesiummangels hinweisen, nach § 11 a Abs. 1 Satz 5 als weitere Angaben zulässig sind. Wie bereits zu Auflage M 3 aufgeführt, stehen diese Hinweise in Übereinstimmung mit dem zugelassenen Anwendungsgebiet "Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit ist" und zeigt die konkreten Beschwerden auf.

101Im Übrigen sind die gestrichenen Hinweise gemäß § 11 a Abs. 1 Satz 5 AMG unzulässig, da sie eine Anwendung des Arzneimittels bei Schwangerschaft, Stillzeit, Stress sowie bei den weiteren Symptomen "Übererregbarkeit der Nervenzentren, Herzrhythmusstörungen, Herzschwäche, Schlaflosigkeit, Schwindel und Migräne" oder vorbeugend bei "koronarer Gefäßerkrankung, Angina pectoris und Herzinfarkt und für die Bildung von Oxalatsteinen in der Niere (Urolithiasis)" als sinnvoll erscheinen lassen. Da diese Anwendungsgebiete nicht zugelassen bzw. ausdrücklich versagt sind (Herzindikationen), sind diese Hinweise irreführend und damit für die Information von Angehörigen der Heilberufe nicht geeignet. Die Streichung dieser Hinweise lässt Ermessensfehler nicht erkennen.

102Die Kostenentscheidung beruht auf §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 3, 155 Abs. 2 und 161 Abs. 2 VwGO. Da die Klage hinsichtlich der noch streitigen Punkte zum ganz überwiegenden Teil abzuweisen war, trägt die Klägerin die Kosten nach §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 3 VwGO ganz. Ferner trägt sie die Kosten, soweit die Klage zurückgenommen worden ist. Die Kosten, die auf die seitens der Beklagten teilweise aufgehobene Auflage F 2 entfallen, wären an sich nach billigem Ermessen gemäß § 161 Abs. 2 VwGO zu teilen. Der Kostenanteil der Beklagten fällt jedoch gegenüber den übrigen Kosten nicht ins Gewicht, sodass die Kosten insgesamt von der Klägerin zu tragen sind.

103Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 Satz 1 und 2 ZPO.