Urteil des VG Köln vom 28.10.2004, 24 K 7440/01

Aktenzeichen: 24 K 7440/01

VG Köln: arzneimittel, dosierung, droge, kommission, anpassung, vorbeugung, gutachter, verkehr, bestandteil, anzeige

Verwaltungsgericht Köln, 24 K 7440/01

Datum: 28.10.2004

Gericht: Verwaltungsgericht Köln

Spruchkörper: 24. Kammer

Entscheidungsart: Urteil

Aktenzeichen: 24 K 7440/01

Tenor: Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 17. September 2001 verpflichtet, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel G. L. Kap- seln" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entschei- den.

Die Beklagte trägt die Kosten des Verfahrens.

Tatbestand Die Klägerin zeigte dem Bundesgesundheitsamt am 15. Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) das im Verkehr befindliche Fertigarzneimittel „L. -Kapseln" in der Darreichungsform „Kapseln" an. Die Anwendungsgebiete wurden mit „Vorbeugend gegen Altersbeschwerden, Arterienverkalkung, Magen-, Galle und Darmbeschwerden" beschrieben. Als wirksame Bestandteile wurden für ein Stück abgeteilter Arzneiform angege- ben: 1

L. -Ölmazerat 1:1 150 mg Weißdorn-Ölmazerat 1:2 60 mg Mistel-Ölmazerat 1:1 60 mg. 2

3Am 20. April 1990 und am 10. November 1993 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG, wobei die wirksamen Bestandteile je abgeteilter Arzneiform und die Anwendungsgebiete unverändert blieben. In dem 1993 gestellten Antrag hieß es zu der Wirkstoffkombination, es sei bisher keine entsprechende Aufbereitungsmonographie erstellt worden. Unter dem 06. Juni 1995 zeigte die Klägerin an, dass als arzneilich wirksamer Bestandteil in einer Kapsel nur noch L. - Ölmazerat 2,4:1 (285 mg) enthalten sei und dass die Dosierung von 1-2 Kapseln auf 3mal 2 Kapseln täglich angehoben werde. Das Arzneimittel werde nun- mehr „Zur Unterstützung diätischer Maßnahmen bei Erhöhung der Blutfettwerte" und „Zur Vorbeugung altersbedingter Gefäßveränderungen" angewendet. Weiter hieß es, das Arzneimittel werde an die Monographie „Allii sativi bulbus" der Aufbereitungskommission nach § 25 Abs. 7 AMG angepasst.

4Unter Berücksichtigung der angezeigten Änderungen beantragte die Klägerin am 13. Juni 1995 die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG, wobei sie un- ter Bezugnahme auf erteilte Fristverlängerungen die Dokumentation beifügte. Am 21. Dezember 2000 legte die Klägerin unter Bezugnahme auf die laufende Nummer 81 der Aufstellung der Anwendungsgebiete für Stoffe oder Stoffkombinationen nach § 109a

Abs. 3 AMG die Unterlagen für das Verfahren nach den §§ 105, 109a AMG vor. Die Anwendungsgebiete wurden entsprechend der Listeneintragung

5Lfd.Nr. Wirkstoff(e) Darreichungsform Anwendungsgebiete traditionell angewendet .... 81 Knoblauchzwiebel, Kapseln; zur Vorbeugung der allgemeinen Arterienverkalkung FE mit Rüböl Kapseln, (allgemeine Arteriosklerose). magensaftresist. Diese Angabe beruht ausschließlich auf Überlieferung und langjähriger Erfahrung.

6angepasst. Unter Bezugnahme auf das 10. Änderungsgesetz zum AMG gab die Klägerin darüber hinaus am 23. Januar 2001 die Erklärung ab, das Zulassungsverfahren nach § 109a AMG betreiben zu wollen. Die interne Vorprüfung der Beklagten - Nachzulassung 1. Phase - ergab, dass die unter dem 06. Juni 1995 angezeigte Änderung der Art und Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils unzulässig gewe- sen sei. Auf eine entsprechende Anhörung der Beklagten führte die Klägerin aus, dass Ölmazerate eine Zubereitung im Sinne der Monographie seien. Deren Wortlaut lasse offen, welche Zubereitung des frischen Knoblauchs in dem Arzneimittel enthal- ten sei.

7Mit Bescheid vom 17. September 2001 wies die Beklagte den Antrag der Kläge- rin auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des Arzneimittels zurück. Die Klägerin sei ihrer durch die 24. und die 27. Bekanntmachung über die Verlängerung der Zulassungen nach §§ 109a, 105 AMG begründeten Verpflichtung zur Vorlage der Unterlagen nach § 105 AMG bis zum Fristablauf am 01. Februar 2001 nicht nachgekommen. Allein aus diesem Grund sei der Antrag zurückzuweisen. Die unter dem 06. Juni 1995 angezeigten Änderungen des Arzneimittels seien unzulässig gewesen. Änderungen des Droge-Extrakt-Verhältnisses (DEV) und der Menge des enthaltenen Knoblauchextrakts seien nach § 105 Abs. 3a AMG nur zulässig, wenn das Arzneimit- tel insgesamt einer Monographie oder einem Muster angepasst werde. Die vorgebli- che Monographieanpassung sei jedoch mangels Nachweises einer wirksamen Do- sierung nicht vollständig. Für ein Ölmazerat könne nicht die gleiche Wirksamkeit an- genommen werden wie für die unversehrte oder die getrocknete Knoblauchzwiebel. Eine Zubereitung in wirksamer Dosierung liege nur vor, wenn das Alliin-Allicin- Enzymsystem des Knoblauchs noch bestehe, was bei einem Ölmazerat nicht der Fall sei. Der Antragsteller habe daher gemessen am Stand der Wissenschaft nachzuwei- sen, dass sich mit dem Arzneimittel Erfolge auf den in der Monographie genannten Anwendungsgebieten erzielen lassen und welche Dosierung dazu erforderlich sei. Daran fehle es.

8Am 10. Oktober 2001 hat die Klägerin Klage erhoben. Zur Begründung trägt sie im Wesentlichen vor: Die am 06. Juni 1995 angezeigten Änderungen seien zulässig gewesen, weil das Arzneimittel an die Monographie „Allii sativi bulbus" vom 06. Juli 1988, BAnz Nr. 122 angepasst worden sei. Dort werde als monographiekonforme Dosierung angegeben: „4 g frische Knoblauchzwiebel, Zube- reitungen entsprechend". Es sei damals wie heute einhellige Ansicht, dass zu den damit gemeinten Zubereitungen auch Ölmazerate gehörten. Fast die Hälfte der 1988 in Verkehr befindlichen Knoblauchpräparate hätten Ölmazerate enthalten. Diese würden in der wissenschaftlichen Literatur bezüglich ihrer Wirksamkeit mit den übri- gen Zubereitungen (z.B. dem Knoblauchpulver) gleich behandelt. Es sei nicht nachvollziehbar, wenn die Beklagte nunmehr Nachweise im Sinne einer klinischen Studie fordere, welche Dosierung mit Blick auf den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand monographiekonform sei. Solche Nachweise seien nach § 105 Abs. 3a AMG bei der Anpassung an eine Monographie nicht vorzulegen. Die gegenteilige Ansicht der

Beklagten sei unzutreffend, weil die Vorlage von Ergebnissen der klinischen oder sonstigen ärztlichen Erprobung (klinische Prüfung) erst durch die 10. AMG-Novelle in das Nachzulassungsverfahren eingeführt worden sei. Zuvor habe kein Antragsteller klinische Prüfungen durchgeführt und entsprechende Unterlagen zu dem Nachweis monographiekonformer Dosierung vorgelegt. Die Auffassung, die Monographie sei zur Begründung der Wirksamkeit von Ölmazeraten nicht geeignet, entbehre jeder Grundlage. Monographien befassten sich nicht mit konkreten Arzneimitteln, sondern mit Arzneidrogen. In dem Bericht der Bundesregierung zur Auswirkung des Prozes- ses von Aufbereitung und Nachzulassung für Arzneimittel von vorbeugender Wirkung und Phytotherapeutika vom 23. März 1989 (abgedruckt bei Sander, Arzneimittelrecht, A VII) werde unter 3.4 mitgeteilt: „Alle Monographien der Kommission E enthalten den Hinweis „Zubereitungen in wirksamer Dosierung". Diese Angabe sei auch in der L. - Monographie enthalten. Dadurch solle sichergestellt werden, dass alle L. - Zubereitungen prinzipiell auf der Grundlage der Monographie beurteilt wer- den könnten. In dem Erfahrungsbericht heiße es unter 2.3, dass seinerzeit die Kom- mission E „1.136 Grundstoffe" monographiert hatte. Weiter heiße es unter 2.3.1: „Von den 40.432 angezeigten Monopräparaten sind durch die im Bundesanzeiger publizierten Monographien 25.194 Präparate (26%) erfasst". In denjenigen Fällen, in denen bestimmte Zubereitungen nicht von einer Drogenmonographie erfasst werden sollten, habe die Kommission E dies ausdrücklich angegeben. Als Beispiele seien die Monographie Petasitidis rhizoma (Pestwurzwurzelstock), Bundesanzeiger Nr. 138 vom 27. Juli 1990, Uzarae radix (Uzarawurzel), Bundesanzeiger Nr. 164 vom 01. September 1990 und Juniperi fructus (Wacholderbeeren), Bundesanzeiger Nr. 228 vom 05. Dezember 1984 zu nennen. Nachdem L. -Arzneimittel mit Ölmazerat zum Zeitpunkt der Monographieerstellung das am weitesten verbreitete L. - Arzneimittel gewesen seien, sei es fernliegend anzunehmen, dass die Monographie für die am häufigsten vorkommenden L. -Arzneimittel nicht gelten sollte. Wäre dies der Fall, hätte ein positiver Ausschluss erfolgen müssen. Monographien sollten nämlich grundsätzlich alle Zubereitungen erfassen. Erst gegen Ende der Monogra- phieerstellungsphase seien Drogenmonographien durch Extraktmonographien er- setzt worden, wie z.B. die zum Ginkgo-Extrakt, zur Rosskastanie und zum Cratae- gus. Dadurch seien vorher eingeschlossene Zubereitungen, wie beispielsweise Weißdornbeerenfluidextrakt, durch eine Folgemonographie ausdrücklich dem traditi- onellen Bereich zugeordnet worden. Für die knoblauchhaltigen Zubereitungen seien jedoch keine separaten Monographien erstellt worden. Mit der Angabe „4 g frische Knoblauchzwiebel, Zubereitungen entsprechend" unter dem Gliederungspunkt „Do- sierung" werde eindeutig ausgesagt, dass die Zubereitung in einer adäquaten Menge im Präparat enthalten sein müsse, ihr Gehalt also vier Gramm Knoblauchzwiebel entspreche. Im vorliegenden Fall enthalte eine Kapsel 285 mg L. -Ölmazerat (2,4:1). Mit 3 mal 2 Kapseln täglich werde 0,285 g x 2,4 x 6, mithin täglich 4,104 g L. zugeführt. Diese Dosierung sei im Sinne der Monographie wirksam.

9Es sei auch aus fachlicher Sicht unzutreffend, dass Ölmazerate von der Mono- graphie nicht erfasst seien. Ausweislich der Monographie seien die wirksamen Bestandteile der Droge Alliin und/oder dessen Abbauprodukte. Dass die Monographie lediglich für Knoblauchzwiebelpulver gelten sollte, wie es die Beklagte meine, gehe aus der Monographie nicht hervor. Die dem L. zugeschriebenen Wirkungen resultierten allein aus den Abbauprodukten des Alliin. In einem Ölmazerat zerfalle das Alliin in Vinyldithiine und Sulfide. Dass in einem L. -Ölmazerat Abbauprodukte des Alliins enthalten seien, sei daher monographiekonform. Der im Jahre 1988 veröffentlichten Monographie liege eine Aufarbeitung des damaligen wissenschaftlichen

Erkenntnisstandes zugrunde. Aus der damals angefertigten Dokumentation ergebe sich, dass die Monographie keineswegs nur auf das von der Beklagten gemeinte Alliin- Alliinase-Allicin-System abstelle, das für Knoblauchtrockenpulver-Zubereitungen charakteristisch sei. Vielmehr sei dem wissenschaftlichen Material eindeutig zu entnehmen, dass lipophile Zubereitungs- arten - wie etwa Ölmazerate - ausdrücklich in die Monographie einbezogen sein sollten. Die letztlich veröffentlichte Monographie spezifiziere die Abbauprodukte nicht und schließe die im Mazerat typischerweise enthaltenen Abbauprodukte nicht aus.

10Die Auffassung der Beklagten, für eine Zulassungsverlängerung im Verfahren nach § 109a AMG sei kein Raum mehr, wenn das Arzneimittel früher einer Monographie entsprochen habe, sei unzutreffend. Diese Ansicht habe im Gesetz keine Grundlage gefunden. Nunmehr sei § 109a Abs. 4a AMG in der Fassung des Zwölften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031) anzuwenden, da die Beklagte die ansonsten unverändert geltende Monographie „Allii sativi bulbus" zumindest teilweise als überholt betrachte.

Die Klägerin beantragt, 11

12die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 17. September 2001 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „G. L. Kapseln" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt, 13

die Klage abzuweisen. 14

15Sie hält die Versagung der Nachzulassung für rechtmäßig und führt im Wesentlichen aus: Die Anpassung an eine Aufbereitungsmonographie erfordere de- ren vollständige Übernahme. Dies beinhalte auch die Übernahme der Dosie- rungsangaben. Hinsichtlich der Aufbereitungsmonographie „Allii sativi bulbus" bestehe die Besonderheit, dass entsprechend deren Abschnitt „Bestandteile des Arzneimittels" nur solche Zubereitungen von der Monographie erfasst sein sollten, die in „... wirksamer Dosierung" vorlägen. Diese auch in anderen älteren Monographien verwendete Formulierung sei nicht so zu verstehen, dass jede denkbare Zubereitung der Droge erfasst sein sollte. Sie habe sich vielmehr nur auf solche Zubereitungen bezogen, deren Wirksamkeit durch klinische Studien belegt gewesen sei. Klinische Studien zur therapeutischen Wirksamkeit von L. - Ölmazeraten lägen aber nicht vor. Der Verweis auf ältere Literaturangaben, in denen physikalisch, nicht jedoch medizinisch ermittelte Umrechnungsfaktoren für ver- schieden Knoblauchzubereitungen aufgeführt werden, sei daher unzureichend. Das von der Beklagten vertretene Verständnis werde durch die medizinischen Erfahrungen der Phytotherapie gestützt. Demnach seien verschiedene Zu- bereitungen oder Extrakte aus einer Droge nicht miteinander vergleichbar. Verschiedene Aufbereitungs- und Extraktionsarten und Extraktionsmittel könnten unterschiedliche Inhaltsstoffe aus der Droge extrahieren. Wenn - wie beim L. - der arzneilich wirksame Inhaltsstoff der Droge darüber hinaus nicht bekannt sei und nur der aus der Droge gewonnene Extrakt in seiner Gesamtheit als arzneilich wirksam angesehen werde, bedürfe es eines medizinischen Belegs, dass die für das Arzneimittel angegebene Dosierung der Monographieangabe entspreche. Ölmazerate seien schon aus medizinischer Sicht nicht von der Monographie erfasst. Nach dem klinischen

Gutachten zu Knoblauchzubereitungen von Herrn Prof. Dr. Dr. M. vom 05. Juli 1996 handele es sich bei Ölmazeraten nicht um echte Knoblauchpräparate. Dort heiße es:

16„Aufgrund der verschiedenen Herstellungsverfahren mit unterschiedlicher Zusammensetzung sind die jeweiligen Fertigarzneimittel nicht vergleichbar (...). Nach Koch et al. (159) sind „Knoblauchpräparate im eigentlichen Sinne solche, die aus der schonend getrockneten Droge mit voll erhaltenem Allicin-bildendem Potential" (Alliin plus Alliinase) gefertigt werden. In Ölmazeraten ist kein Allicin vorhanden, sondern die Abbauprodukte Vinyldithiine, Sulfide und Ajoene. Da ihnen außerdem sämtliche nicht in Öl lösliche Bestandteile des Knoblauchs abgehen, auch Aliin, kann man diese Produkte nicht als echte Knoblauchpräparate gelten lassen. (....) "

17Zu den fehlenden Dosierungsempfehlungen in der Monographie werde auf Seite 28 im Abschnitt ,;Dosierung und Art der Anwendung" ausgeführt:

18„...Im Knoblauchöl sollen Allicin und Ajoen in Spuren vorkommen, ... Verlässliche Dosierungsempfehlungen liegen nicht vor. Dies gilt auch für Knoblauchölmazerate...."

19Die Monographie zu „Allium sativi bulbus" basiere überwiegend auf wissenschaftlichem Erkenntnismaterial zu Knoblauchzwiebelpulver. Auch die in dem Gutachten von M. erwähnten klinischen Studien seien mehrheitlich mit Knoblauchzwiebelpulver durchgeführt worden. Lediglich eine Untersuchung zur klinischen Anwendung von L. - Ölmazerat werde aufgeführt. Die Wirksamkeit von Ölmazeraten sei damit nicht belegt.

20Ergänzend verweist die Beklagte auf ein Urteil des Verwaltungsgerichts Berlin vom 28. Oktober 1999 - VG 14 A 77.95 -, das sich ebenfalls mit L. -Kapseln und L. -Ölmazerat als arzneilich wirksamen Bestandteil befasse. Das Gericht sei der zutreffenden Auffassung, dass die Monographie zur Begründung der Wirksamkeit von Ölmazeraten nicht geeignet sei.

21Die weitere Frage, ob sich die Klägerin zu Recht auf die sogenannte Traditionsliste nach § 109a Abs. 3 AMG beziehen könne, sei ohne Bedeutung. Die Klägerin könne sich zum Nachweis der Wirksamkeit ihres Arzneimittels nämlich nur dann auf eine entsprechende Listenposition beziehen, wenn das Arzneimittel bis dahin in zulässiger Weise geändert worden wäre. Daran fehle es, nachdem die 1995 angezeigte Änderung unzulässig und das Arzneimittel nicht mehr verkehrsfähig gewesen sei. Eine Verlängerung der Zulassung nach § 109a AMG wäre selbst dann nicht möglich, wenn die Änderung des Arzneimittels zulässig gewesen wäre. Nach der Anpassung an eine Monographie sei die Wirksamkeit des Arzneimittels belegt und damit das Verfahren nach § 109a AMG ausgeschlossen.

22Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge ergänzend Bezug genommen.

23Entscheidungsgründe Die zulässige Klage ist begründet. Die Klägerin wird durch die ablehnende Entschei- dung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 17. Sep- tember 2001 in ihren Rechten verletzt und hat einen Anspruch darauf, dass ihr Antrag auf Verlängerung einer (fiktiven) Zulassung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu beschieden wird, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.

24Die Beklagte hat den Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulassung) für das streitbefangene Arzneimittel „G. L. Kapseln" zu Unrecht abgelehnt. Maßgeblich für die rechtliche Beurteilung des Verpflichtungsbegehrens der Klägerin ist die Rechtslage zum Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung und damit das Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 11. Dezember 1998 (BGBl. I S. 3586), zuletzt geändert durch das 12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetztes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031) - AMG - . Die Klägerin hat einen Anspruch auf die nach §§ 109a Abs. 1, 105 Abs. 3 Satz 1 AMG i.V.m. § 109a Abs. 2 und 3 AMG begehrte Nachzulassung, weil die fiktive Zulassung des Arzneimittels wirksam entstanden ist und die nachfolgenden Änderungen des Arzneimittels zulässig gewesen sind.

25Voraussetzung der Nachzulassung ist eine sogenannte fiktive Zulassung, die im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht. Gegenstand der fiktiven Zulassung ist das Arzneimittel in der im Jahre 1978 angezeigten und später gegebenenfalls zulässig geänderten Gestalt. Nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 - BGBl. I S. 2445 [2477] - AMNG - mussten Fertigarzneimittel innerhalb einer Frist von sechs Monaten seit Inkrafttreten des Gesetzes am 01. Januar 1978 der zuständigen Bundesoberbehörde unter Mitteilung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge und der Anwendungsgebiete angezeigt werden, falls ihre weitere (fiktive) Zulassung begehrt wurde. Eine solche Anzeige ist bei dem Bundesgesundheitsamt am 15. Juni 1978 von der Klägerin für das Fertigarzneimittel „L. -Kapseln" formal ordnungsgemäß und mit den gebotenen (Mindest-)Angaben eingereicht worden. Für dieses Arzneimittel wurde am 20. April 1990 und damit vor dem Erlöschen der fiktiven Zulassung ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung (sog. Kurzantrag) nach Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG in der damals geltenden Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 - BGBl. I S. 717 - gestellt, wobei die Angaben zu den arzneilich wirksamen Bestandteilen und deren Zusammensetzung der Anzeige aus dem Jahre 1978 entsprachen. Gleiches gilt für den sogenannten Langantrag, den die Klägerin am 10. November 1993 gestellt hat.

26Die unter dem 06. Juni 1995 angezeigte Änderung des Arzneimittels war entgegen der Auffassung der Beklagten zulässig. Nach § 105 Abs. 3a Satz 2 AMG in der damals anzuwendenden Fassung der Bekanntmachung der Neufassung des Arzneimittelgesetzes vom 19. Oktober 1994 - BGBl. I S. 3018 - durfte ein fiktiv zugelassenes Fertigarzneimittel bis zur erstmaligen Verlängerung seiner Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3 AMG nur in den gesetzlich zugelassenen Grenzen geändert werden. Die hier in Rede stehende Änderung durch die Eliminierung von Weißdorn-Ölmazerat und Mistel-Ölmazerat unter gleichzeitiger Erhöhung der Menge des L. -Ölmazerats pro abgeteilter Arzneiform und die Änderung des Droge- Extrakt- Verhältnisses von 1:1 zu 2,4:1 ist von § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 bis Nr. 4 AMG ersichtlich nicht erfasst. Die Änderung kann daher allein nach § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMG zulässig sein, wenn sie die Art der arzneilich wirksamen Bestandteile betrifft, innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung erfolgt und das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekannt gemachten Ergebnis oder einem vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird.

Diese Voraussetzungen liegen vor. Die Klägerin hat das Arzneimittel an die im 27

Bundesanzeiger Nr. 122 vom 06. Juli 1988 veröffentlichte Monographie „Allii sativi bulbus" angepasst. Sie hat mit der Änderungsanzeige vom 06. Juni 1995 das in dieser Monographie beschriebene Anwendungsgebiet „Zur Unterstützung diätischer Maßnahmen bei Erhöhung der Blutfettwerte" und „Zur Vorbeugung altersbedingter Gefäßveränderungen" wörtlich übernommen und sich entsprechend § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMG innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs

vgl. dazu: Urteile der Kammer vom 20. März 2002 - 24 K 3677/00 - und vom 28. April 2004 - 24 K 597/01 -. 28

und der gleichen Therapierichtung gehalten. 29

30Eine Monographieanpassung war möglich, weil der in Rede stehende arzneilich wirksame Bestandteil - L. -Ölmazerat - eine Zubereitung des Knoblauchs im Sinne der Monographie gewesen ist. Die Monographie „Allii sativi bulbus" umfasst ihrem Wortlaut nach als arzneiliche Bestandteile neben der eigentlichen Knoblauchzwiebel, die aus den frischen oder schonend getrockneten Sprosszwiebeln besteht und sich ihrerseits aus einer Hauptzwiebel und mehreren Nebenzwiebeln zusammensetzt, auch deren „Zubereitungen in wirksamer Dosierung". Als (wirksame) Dosierung sieht die Monographie vier Gramm „frische Knoblauchzwiebel, Zubereitungen entsprechend" vor. Was Zubereitungen sind, wird in der Monographie nicht näher definiert. Zur Herstellung von Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen werden diese Drogen Verfahren wie der Extraktion, der Destillation, Pressung, Fraktionierung, Reinigung oder der Fermentation unterzogen. Zu den Zubereitungen zählen unter anderem Extrakte, ätherische Öle, Presssäfte und verarbeitete Ausscheidungen von Pflanzen.

Vgl. PH.Eur., 4. Ausgabe, Grundwerk 2002, Band 1, 4.00/1434 . 31

32Ölmazerate werden aus der zerkleinerten Knoblauchzwiebel durch Extraktion mit (Pflanzen-)Öl gewonnen und sind damit eine Zubereitung aus der frischen pflanzlichen Droge. Die Frage, ob die Monographie eine „Öffnungsklausel" enthält und ob auch im Zeitpunkt der Monographieerstellung unbekannte Arten der Zubereitung von der Monographie erfasst sein können,

33vgl. dazu etwa OVG Berlin, Urteil vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und VG Berlin, Urteil vom 05. Dezember 2002 - VG 14 A 263.95 -,

34kann in diesem Zusammenhang offen bleiben. Denn Ölmazerate der Knoblauchzwiebel wurden von der Monographie „Allii sativi bulbus" umfasst. Monographien sind nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung das Ergebnis einer Aufbereitung des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials für Arzneimittel, die nicht der Verschreibungspflicht nach § 49 AMG unterliegen und die einen bekannten Wirkstoff enthalten. Das wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG soll eine Beurteilung der thera- peutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angege- benen Dosierung unter Berücksichtigung der vorgesehenen Anwendungsbedingungen ermöglichen. Als solches kommen, soweit keine Studien vorliegen, Anwendungsbeobachtungen, Sammlungen von Einzelfallberichten und sonstiges nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitetes medizinisches Erfahrungsmaterial in Betracht. Die Existenz solcher Unterlagen setzt in aller Regel voraus, dass sich Arzneimittel oder entsprechende Zubereitungen bereits im Verkehr befunden haben.

Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 -. 35

Davon ist hier auszugehen. Nach den von der Klägerin vorgelegten Kopien aus dem im Jahre 1988 veröffentlichten Werk „Heinrich Koch - L. : Grundlagen der therapeutischen Anwendungen von Allium sativum L." befand sich damals eine Vielzahl von Präparaten auf dem Markt, die Ölmazerate des Knoblauchs enthielten. Entsprechend ist anzunehmen, dass die Existenz dieser Präparate der Kommission E bei der Erstellung der Monographie bekannt war und die Kommission E die über diese Arzneimittel gewonnenen Erkenntnisse verwertet hat. Die letztlich veröffentlichte Monographie geht nach den von der Beklagten darüber vorgelegten Unterlagen im wesentlichen auf ein grundlegendes Gutachten von Prof. Dr. I. D. S. und D. W. aus dem Jahre 1986 zurück. Dieses Gutachten wurde von der Kommission als wissenschaftliche Erkenntnisgrundlage behandelt. Es bezieht sich unter anderem auf den Seiten 60, 62, 68 und 77-1 auch auf Erfahrungen mit L. - Ölmazeraten und gelangt auf Seite 85 zu dem abschließenden Ergebnis, dass auch die Allicin-Abbau- bzw. Umbauprodukte an der antiarteriosklerotischen Wirksamkeit beteiligt seien. Zu diesen Abbau- und Umbauprodukten gehören Ölmazerate, in denen das für den frischen und den speziell getrockneten L. typische Alliin- Allicin Enzymsystem nicht mehr besteht. Anhaltspunkte dafür, dass die Zubereitung des Knoblauchs als Ölmazerat von der Monographie nicht erfasst oder sogar ausgeklammert sein sollten, sind dem Gutachten nicht zu entnehmen.

37Dass die Kommission E insoweit von einer anderen fachlichen Bewertung als die Gutachter ausgegangen sein könnte, ist nicht erkennbar. Wie den vorgelegten Stellungnahmen der pharmazeutischen Unternehmer, der weiteren Gutachter und der Verbände zu dem Monographieentwurf zu entnehmen ist, wurden im wesentlichen die Beschreibung der Anwendungsgebiete und die zum Teil für übermäßig gehaltene Höhe der täglichen Dosierung - vier Gramm frische Knoblauchzwiebel - und die daraus folgenden Nebenwirkungen diskutiert. Ferner wurde die Wirksamkeit der Zubereitungen in etherischer bzw. ätherischer Form erörtert. Mit Ausnahme des Apothekers G. aus C. - H. findet sich keine Stellungnahme, die die Wirksamkeit eines Ölmazerats auch nur im Ansatz anzweifelt. Vielmehr hatte der Gutachter Prof. Dr. S. im Verlauf des Verfahrens unter dem 14. August 1987 nochmals bekräftigt, dass Ölmazerate wirksam seien und dass der von der Kommission E vorgeschlagene Text „8 mg ätherisches Öl" für die Beschreibung einer wirksamen Zubereitung missverständlich sei. Da die ölgebundenen Abbauprodukte des frischen Knoblauchs - also gerade die Mazerate - schwefelhaltig seien, solle es heißen „4 g frische Knoblauchzwiebel oder 8 mg lipophile schwefelhaltige Substanzen". Dieser Vorschlag wurde ausweislich der Begründung zum Monographieentwurf vom 09. März 1988 nach Auswertung der gesammelten Erkenntnisse nicht übernommen, ohne dass neue (negative) Erkenntnisse über Ölmazerate angesprochen oder erkennbar geworden wären.

38

Das von der Beklagten dagegen angeführte Gutachten des Prof. Dr. Dr. M. vom 05. Juli 1996 steht dem gefundenen Ergebnis ebenfalls nicht entgegen. Dieser Gutachter führt zwar aus, dass Ölmazerate keine „Knoblauchpräparate im eigentlichen Sinne" seien (Seite 1), es keine verlässlichen Dosierungsempfehlungen für Knoblauchölmazerate gebe (Seite 28) und dass für Knoblauchöl, Ölmazerate und Fluidextrakte kein klinischpharmakologisches Material vorliege, dass dem derzeitigen Erkenntnisstand genüge (Seite 34). Diese Bewertungen beruhen auf einer Auswertung des vorhandenen Erkenntnismaterials anhand der im Jahre 1996 aktuellen pharmakologischen Kenntnisse und Prüfmaßstäbe. Damit wird jedoch nur die Verwertbarkeit der im Jahre 36

1988 geschaffenen Monographie als Wirksamkeitsnachweis im Zulassungsverfahren in Zweifel gezogen, soweit Knoblauchöl, Ölmazerate und Fluidextrakte in Rede stehen. Für die Frage, ob die im Jahre 1988 erstellte Monographie „Allii sativi bulbus" auch L. - Ölmazerate umfasst, ist dies jedoch ohne Belang, sodass das Arzneimittel der Klägerin an die Monographie angepasst werden konnte.

39Anlässlich der Monographieanpassung genügte es auch, dass die Klägerin im Anschluss an die Änderung der Art und Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils hinsichtlich der Dosierung lediglich eine Umrechnung der Wirkstoffmenge vorgenommen und die Dosierung erhöht hat. Eines Wirksamkeitsnachweises unter Beachtung des aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes, wie ihn die Beklagte gefordert hat, bedurfte es bei der Änderung nicht.

40Für das nach diesen Maßgaben im Jahre 1995 zulässig geänderte Arzneimittel werden die Anforderungen an die Wirksamkeit erfüllt, weil das Arzneimittel Anwendungsgebiete beansprucht, die in einer von der zuständigen Bundesoberbehörde nach Anhörung der vom Bundesministerium berufenen Kommission erstellten Aufstellung der Anwendungsgebiete für Stoffe oder Stoffkombinationen anerkannt sind, § 109a Abs. 3 Satz 1 AMG. Die Klägerin hat das Arzneimittel nach zwei weiteren rechtzeitigen Verlängerungsanträgen mit Anzeige vom 21. Dezember 2000 an die Anwendungsgebiete gemäß der laufenden Nummer 81 der Aufstellung der Anwendungsgebiete für Stoffe oder Stoffkombinationen nach § 109a Abs. 3 AMG (Traditionell angewendet zur Vorbeugung der allgemeinen Arterienverkalkung (allgemeine Arteriosklerose). Diese Angabe beruht ausschließlich auf Überlieferung und langjähriger Erfahrung) angepasst und unter Bezugnahme auf das 10. Änderungsgesetz zum AMG erklärt, das Zulassungsverfahren nach den §§ 105, 109a AMG durchführen zu wollen. Die Beklagte war nicht befugt, den so geänderten Nachzulassungsantrag der Klägerin mit der Begründung zu versagen, das Arzneimittel sei im regulären Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG zu beur- teilen, weil es durch eine Änderungsanzeige in Anpassung an eine Monographie oder ein Muster entstanden sei.

41Die Kammer hat zu der Anwendbarkeit des § 109a Abs. 1 AMG nach voran gegangener Monographieanpassung in ihrem Urteil vom 13. Oktober 2004 - 24 K 8814/01 - ausgeführt:

42„Zwar geht die Beklagte mit dieser Rechtsauffassung im Ansatz zutreffend davon aus, dass die Anwendung der Zulassungsvorschriften für traditionelle Arzneimittel bei solchen Präparaten ausgeschlossen ist, die in Anpassung an ein nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG in der bis zum 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachtes Ergebnis (Aufbereitungsmonographie alten Rechts) entstanden sind und diesem entsprechen. Denn nach § 109a Abs. 1 AMG kann die Verlängerung der Zulassung nach Maßgabe der Absätze 2 und 3 der Vorschrift - mithin das sog. Traditionsverfahren - nur „für die in § 109 Abs. 3 genannten Arzneimittel" und weitere nicht verschreibungspflichtige Präparate in Anspruch genommen werden, die im zweiten Halbsatz der Bestimmung näher angesprochen sind.

Vgl. hierzu: Kloesel/Cyran, Arzneimittelgesetz, § 109a Erl. 3. 43

Zum Kreis der in § 109 Abs. 3 AMG angesprochenen freiverkäuflichen und mit einem Hinweis auf ihre traditionelle Anwendung zu kennzeichnenden Arzneimittel gehören nach Satz 2 der Vorschrift solche Präparate nicht, deren Anwendungsgebiete sich im 44

Rahmen einer regulären Zulassung nach § 25 Abs. 1 AMG oder aber einer Aufbereitungsmonographie alten Rechts halten. Die Inbe- zugnahme des § 109a Abs. 1 AMG hebt § 109 Abs. 3 AMG über den Status einer bloßen Kennzeichnungsvorschrift heraus und bewirkt eine Beschreibung des Kreises derjenigen Arzneimittel, für die das Traditionsverfahren in Betracht kommt.

Anders: Sander, Arzneimittelrecht, § 109a AMG Erl. 4. 45

Zu diesem Kreis zählen die monograhiekonformen Präparate gerade nicht. 46

47Dass auch der Gesetzgeber selbst diesem Verständnis folgt, wird durch die mit dem 12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031) eingeführte Vorschrift des § 109a Abs. 4a AMG bestätigt. Hiernach finden die Bestimmungen über das Traditionsverfahren abweichend von Absatz 4 Anwendung, wenn die Verlängerung der Zulassung zu versagen wäre, weil das Ergebnis der Aufbereitungsmonographie alten Rechts zum Nachweis der Wirksamkeit nicht mehr anerkannt werden kann. Mit der Neuregelung sollte auf den Umstand Rücksicht genommen werden, dass eine Reihe traditioneller Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen zu dem Zeitpunkt, zu dem sich der Zulassungsinhaber gemäß Absatz 4 der Vorschrift über die Inanspruchnahme des Verfahrens nach § 109a AMG entscheiden musste, einer Aufbereitungsmonographie entsprachen, die aus wissenschaftlicher Sicht nicht mehr als Wirksamkeitsnachweis anerkannt werden kann. Diesen (und nur diesen) Arzneimitteln sollte in Kenntnis der Verwaltungspraxis des BfArM der (nachträgliche) Zugang zum Traditionsverfahren aus Gründen des Vertrauensschutzes und der Gleichbehandlung eröffnet werden.

48Vgl. Ausschussbericht der Abgeordneten Dr. Volkmer vom 31. März 2004, BT-Drs. 15/2849, S. 51 (64).

49Dies bedeutet umgekehrt, dass der Gesetzgeber eine solche Erleichterung nicht für notwendig erachtet hat, wenn eine Aufbereitungsmonographie weiterhin für den Beleg der Wirksamkeit eines Arzneimittels herangezogen werden kann."

50Vorliegend ist es jedoch nach Auffassung der Beklagten im Zeitpunkt der Zulassungsentscheidung nicht mehr möglich, für den Beleg der Wirksamkeit auf die Monographie „Allium sativi bulbus" Bezug zu nehmen. Denn die Monographie wird von der Beklagten hinsichtlich der Ölmazerate nicht (mehr) anerkannt. Die Beklagte fordert zum Beleg der Wirksamkeit des Ölmazerats und der wirksamen Dosierung eigene wissenschaftlich gesicherte Nachweise. In Anlehnung an den Rechtsgedanken des mit dem 12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031) eingeführten § 109a Abs. 4a AMG ist es in derartigen Fällen auch nach einer früheren Monographieanpassung zulässig, das Verfahren nach § 109a Abs. 1, Abs. 3 Satz 1 AMG in Anspruch zu nehmen.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. 51

Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gemäß §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder 4 VwGO liegen nicht vor. 52

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