Urteil des VG Köln, Az. 24 K 7440/01

VG Köln: arzneimittel, dosierung, droge, kommission, anpassung, vorbeugung, gutachter, verkehr, bestandteil, anzeige
Verwaltungsgericht Köln, 24 K 7440/01
Datum:
28.10.2004
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
24. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
24 K 7440/01
Tenor:
Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts
für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 17. September 2001
verpflichtet, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das
Arzneimittel ​G. L. Kap- seln" unter Beachtung der Rechtsauffassung des
Gerichts erneut zu entschei- den.
Die Beklagte trägt die Kosten des Verfahrens.
Tatbestand Die Klägerin zeigte dem Bundesgesundheitsamt am 15. Juni 1978 gemäß
Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG)
das im Verkehr befindliche Fertigarzneimittel „L. -Kapseln" in der Darreichungsform
„Kapseln" an. Die Anwendungsgebiete wurden mit „Vorbeugend gegen Altersbe-
schwerden, Arterienverkalkung, Magen-, Galle und Darmbeschwerden" beschrieben.
Als wirksame Bestandteile wurden für ein Stück abgeteilter Arzneiform angege- ben:
1
L. -Ölmazerat 1:1 150 mg Weißdorn-Ölmazerat 1:2 60 mg Mistel-Ölmazerat 1:1 60 mg.
2
Am 20. April 1990 und am 10. November 1993 beantragte die Klägerin die Ver-
längerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG, wobei die wirksamen Bestandteile je
abgeteilter Arzneiform und die Anwendungsgebiete unverändert blieben. In dem 1993
gestellten Antrag hieß es zu der Wirkstoffkombination, es sei bisher keine ent-
sprechende Aufbereitungsmonographie erstellt worden. Unter dem 06. Juni 1995 zeigte
die Klägerin an, dass als arzneilich wirksamer Bestandteil in einer Kapsel nur noch L. -
Ölmazerat 2,4:1 (285 mg) enthalten sei und dass die Dosierung von 1-2 Kapseln auf
3mal 2 Kapseln täglich angehoben werde. Das Arzneimittel werde nun- mehr „Zur
Unterstützung diätischer Maßnahmen bei Erhöhung der Blutfettwerte" und „Zur
Vorbeugung altersbedingter Gefäßveränderungen" angewendet. Weiter hieß es, das
Arzneimittel werde an die Monographie „Allii sativi bulbus" der
Aufbereitungskommission nach § 25 Abs. 7 AMG angepasst.
3
Unter Berücksichtigung der angezeigten Änderungen beantragte die Klägerin am 13.
Juni 1995 die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG, wobei sie un- ter
Bezugnahme auf erteilte Fristverlängerungen die Dokumentation beifügte. Am 21.
Dezember 2000 legte die Klägerin unter Bezugnahme auf die laufende Nummer 81 der
Aufstellung der Anwendungsgebiete für Stoffe oder Stoffkombinationen nach § 109a
4
Abs. 3 AMG die Unterlagen für das Verfahren nach den §§ 105, 109a AMG vor. Die
Anwendungsgebiete wurden entsprechend der Listeneintragung
Lfd.Nr. Wirkstoff(e) Darreichungsform Anwendungsgebiete traditionell angewendet ....
81 Knoblauchzwiebel, Kapseln; zur Vorbeugung der allgemeinen Arterienverkalkung
FE mit Rüböl Kapseln, (allgemeine Arteriosklerose). magensaftresist. Diese Angabe
beruht ausschließlich auf Überlieferung und langjähriger Erfahrung.
5
angepasst. Unter Bezugnahme auf das 10. Änderungsgesetz zum AMG gab die
Klägerin darüber hinaus am 23. Januar 2001 die Erklärung ab, das Zulassungsver-
fahren nach § 109a AMG betreiben zu wollen. Die interne Vorprüfung der Beklagten -
Nachzulassung 1. Phase - ergab, dass die unter dem 06. Juni 1995 angezeigte Än-
derung der Art und Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils unzulässig gewe- sen
sei. Auf eine entsprechende Anhörung der Beklagten führte die Klägerin aus, dass
Ölmazerate eine Zubereitung im Sinne der Monographie seien. Deren Wortlaut lasse
offen, welche Zubereitung des frischen Knoblauchs in dem Arzneimittel enthal- ten sei.
6
Mit Bescheid vom 17. September 2001 wies die Beklagte den Antrag der Kläge- rin auf
Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des Arzneimittels zurück. Die Klägerin
sei ihrer durch die 24. und die 27. Bekanntmachung über die Verlängerung der
Zulassungen nach §§ 109a, 105 AMG begründeten Verpflichtung zur Vorlage der
Unterlagen nach § 105 AMG bis zum Fristablauf am 01. Februar 2001 nicht nachge-
kommen. Allein aus diesem Grund sei der Antrag zurückzuweisen. Die unter dem 06.
Juni 1995 angezeigten Änderungen des Arzneimittels seien unzulässig gewesen.
Änderungen des Droge-Extrakt-Verhältnisses (DEV) und der Menge des enthaltenen
Knoblauchextrakts seien nach § 105 Abs. 3a AMG nur zulässig, wenn das Arzneimit- tel
insgesamt einer Monographie oder einem Muster angepasst werde. Die vorgebli- che
Monographieanpassung sei jedoch mangels Nachweises einer wirksamen Do- sierung
nicht vollständig. Für ein Ölmazerat könne nicht die gleiche Wirksamkeit an- genommen
werden wie für die unversehrte oder die getrocknete Knoblauchzwiebel. Eine
Zubereitung in wirksamer Dosierung liege nur vor, wenn das Alliin-Allicin- Enzymsystem
des Knoblauchs noch bestehe, was bei einem Ölmazerat nicht der Fall sei. Der
Antragsteller habe daher gemessen am Stand der Wissenschaft nachzuwei- sen, dass
sich mit dem Arzneimittel Erfolge auf den in der Monographie genannten
Anwendungsgebieten erzielen lassen und welche Dosierung dazu erforderlich sei.
Daran fehle es.
7
Am 10. Oktober 2001 hat die Klägerin Klage erhoben. Zur Begründung trägt sie im
Wesentlichen vor: Die am 06. Juni 1995 angezeigten Änderungen seien zulässig
gewesen, weil das Arzneimittel an die Monographie „Allii sativi bulbus" vom 06. Juli
1988, BAnz Nr. 122 angepasst worden sei. Dort werde als monographiekonforme
Dosierung angegeben: „4 g frische Knoblauchzwiebel, Zube- reitungen entsprechend".
Es sei damals wie heute einhellige Ansicht, dass zu den damit gemeinten
Zubereitungen auch Ölmazerate gehörten. Fast die Hälfte der 1988 in Verkehr
befindlichen Knoblauchpräparate hätten Ölmazerate enthalten. Diese würden in der
wissenschaftlichen Literatur bezüglich ihrer Wirksamkeit mit den übri- gen
Zubereitungen (z.B. dem Knoblauchpulver) gleich behandelt. Es sei nicht nach-
vollziehbar, wenn die Beklagte nunmehr Nachweise im Sinne einer klinischen Studie
fordere, welche Dosierung mit Blick auf den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnis-
stand monographiekonform sei. Solche Nachweise seien nach § 105 Abs. 3a AMG bei
der Anpassung an eine Monographie nicht vorzulegen. Die gegenteilige Ansicht der
8
Beklagten sei unzutreffend, weil die Vorlage von Ergebnissen der klinischen oder
sonstigen ärztlichen Erprobung (klinische Prüfung) erst durch die 10. AMG-Novelle in
das Nachzulassungsverfahren eingeführt worden sei. Zuvor habe kein Antragsteller
klinische Prüfungen durchgeführt und entsprechende Unterlagen zu dem Nachweis
monographiekonformer Dosierung vorgelegt. Die Auffassung, die Monographie sei zur
Begründung der Wirksamkeit von Ölmazeraten nicht geeignet, entbehre jeder
Grundlage. Monographien befassten sich nicht mit konkreten Arzneimitteln, sondern mit
Arzneidrogen. In dem Bericht der Bundesregierung zur Auswirkung des Prozes- ses von
Aufbereitung und Nachzulassung für Arzneimittel von vorbeugender Wirkung und
Phytotherapeutika vom 23. März 1989 (abgedruckt bei Sander, Arzneimittelrecht, A VII)
werde unter 3.4 mitgeteilt: „Alle Monographien der Kommission E enthalten den Hinweis
„Zubereitungen in wirksamer Dosierung". Diese Angabe sei auch in der L. -
Monographie enthalten. Dadurch solle sichergestellt werden, dass alle L. -
Zubereitungen prinzipiell auf der Grundlage der Monographie beurteilt wer- den
könnten. In dem Erfahrungsbericht heiße es unter 2.3, dass seinerzeit die Kom- mission
E „1.136 Grundstoffe" monographiert hatte. Weiter heiße es unter 2.3.1: „Von den 40.432
angezeigten Monopräparaten sind durch die im Bundesanzeiger publizierten
Monographien 25.194 Präparate (26%) erfasst". In denjenigen Fällen, in denen
bestimmte Zubereitungen nicht von einer Drogenmonographie erfasst werden sollten,
habe die Kommission E dies ausdrücklich angegeben. Als Beispiele seien die
Monographie Petasitidis rhizoma (Pestwurzwurzelstock), Bundesanzeiger Nr. 138 vom
27. Juli 1990, Uzarae radix (Uzarawurzel), Bundesanzeiger Nr. 164 vom 01. September
1990 und Juniperi fructus (Wacholderbeeren), Bundesanzeiger Nr. 228 vom 05.
Dezember 1984 zu nennen. Nachdem L. -Arzneimittel mit Ölmazerat zum Zeitpunkt der
Monographieerstellung das am weitesten verbreitete L. - Arzneimittel gewesen seien,
sei es fernliegend anzunehmen, dass die Monographie für die am häufigsten
vorkommenden L. -Arzneimittel nicht gelten sollte. Wäre dies der Fall, hätte ein positiver
Ausschluss erfolgen müssen. Monographien sollten nämlich grundsätzlich alle
Zubereitungen erfassen. Erst gegen Ende der Monogra- phieerstellungsphase seien
Drogenmonographien durch Extraktmonographien er- setzt worden, wie z.B. die zum
Ginkgo-Extrakt, zur Rosskastanie und zum Cratae- gus. Dadurch seien vorher
eingeschlossene Zubereitungen, wie beispielsweise Weißdornbeerenfluidextrakt, durch
eine Folgemonographie ausdrücklich dem traditi- onellen Bereich zugeordnet worden.
Für die knoblauchhaltigen Zubereitungen seien jedoch keine separaten Monographien
erstellt worden. Mit der Angabe „4 g frische Knoblauchzwiebel, Zubereitungen
entsprechend" unter dem Gliederungspunkt „Do- sierung" werde eindeutig ausgesagt,
dass die Zubereitung in einer adäquaten Menge im Präparat enthalten sein müsse, ihr
Gehalt also vier Gramm Knoblauchzwiebel entspreche. Im vorliegenden Fall enthalte
eine Kapsel 285 mg L. -Ölmazerat (2,4:1). Mit 3 mal 2 Kapseln täglich werde 0,285 g x
2,4 x 6, mithin täglich 4,104 g L. zugeführt. Diese Dosierung sei im Sinne der
Monographie wirksam.
Es sei auch aus fachlicher Sicht unzutreffend, dass Ölmazerate von der Mono- graphie
nicht erfasst seien. Ausweislich der Monographie seien die wirksamen Bestandteile der
Droge Alliin und/oder dessen Abbauprodukte. Dass die Monographie lediglich für
Knoblauchzwiebelpulver gelten sollte, wie es die Beklagte meine, gehe aus der
Monographie nicht hervor. Die dem L. zugeschriebenen Wirkungen resultierten allein
aus den Abbauprodukten des Alliin. In einem Ölmazerat zerfalle das Alliin in
Vinyldithiine und Sulfide. Dass in einem L. -Ölmazerat Abbauprodukte des Alliins
enthalten seien, sei daher monographiekonform. Der im Jahre 1988 veröffentlichten
Monographie liege eine Aufarbeitung des damaligen wissenschaftlichen
9
Erkenntnisstandes zugrunde. Aus der damals angefertigten Dokumentation ergebe sich,
dass die Monographie keineswegs nur auf das von der Beklagten gemeinte Alliin-
Alliinase-Allicin-System abstelle, das für Knoblauchtrockenpulver-Zubereitungen
charakteristisch sei. Vielmehr sei dem wissenschaftlichen Material eindeutig zu
entnehmen, dass lipophile Zubereitungs- arten - wie etwa Ölmazerate - ausdrücklich in
die Monographie einbezogen sein sollten. Die letztlich veröffentlichte Monographie
spezifiziere die Abbauprodukte nicht und schließe die im Mazerat typischerweise
enthaltenen Abbauprodukte nicht aus.
Die Auffassung der Beklagten, für eine Zulassungsverlängerung im Verfahren nach §
109a AMG sei kein Raum mehr, wenn das Arzneimittel früher einer Monographie
entsprochen habe, sei unzutreffend. Diese Ansicht habe im Gesetz keine Grundlage
gefunden. Nunmehr sei § 109a Abs. 4a AMG in der Fassung des Zwölften Gesetzes zur
Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031) anzuwenden,
da die Beklagte die ansonsten unverändert geltende Monographie „Allii sativi bulbus"
zumindest teilweise als überholt betrachte.
10
Die Klägerin beantragt,
11
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und
Medizinprodukte vom 17. September 2001 zu verpflichten, über den Antrag auf
Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „G. L. Kapseln" unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
12
Die Beklagte beantragt,
13
die Klage abzuweisen.
14
Sie hält die Versagung der Nachzulassung für rechtmäßig und führt im Wesentlichen
aus: Die Anpassung an eine Aufbereitungsmonographie erfordere de- ren vollständige
Übernahme. Dies beinhalte auch die Übernahme der Dosie- rungsangaben. Hinsichtlich
der Aufbereitungsmonographie „Allii sativi bulbus" bestehe die Besonderheit, dass
entsprechend deren Abschnitt „Bestandteile des Arzneimittels" nur solche
Zubereitungen von der Monographie erfasst sein sollten, die in „... wirksamer Dosierung"
vorlägen. Diese auch in anderen älteren Monographien verwendete Formulierung sei
nicht so zu verstehen, dass jede denkbare Zubereitung der Droge erfasst sein sollte. Sie
habe sich vielmehr nur auf solche Zubereitungen bezogen, deren Wirksamkeit durch
klinische Studien belegt gewesen sei. Klinische Studien zur therapeutischen
Wirksamkeit von L. - Ölmazeraten lägen aber nicht vor. Der Verweis auf ältere
Literaturangaben, in denen physikalisch, nicht jedoch medizinisch ermittelte
Umrechnungsfaktoren für ver- schieden Knoblauchzubereitungen aufgeführt werden, sei
daher unzureichend. Das von der Beklagten vertretene Verständnis werde durch die
medizinischen Erfahrungen der Phytotherapie gestützt. Demnach seien verschiedene
Zu- bereitungen oder Extrakte aus einer Droge nicht miteinander vergleichbar.
Verschiedene Aufbereitungs- und Extraktionsarten und Extraktionsmittel könnten
unterschiedliche Inhaltsstoffe aus der Droge extrahieren. Wenn - wie beim L. - der
arzneilich wirksame Inhaltsstoff der Droge darüber hinaus nicht bekannt sei und nur der
aus der Droge gewonnene Extrakt in seiner Gesamtheit als arzneilich wirksam
angesehen werde, bedürfe es eines medizinischen Belegs, dass die für das Arzneimittel
angegebene Dosierung der Monographieangabe entspreche. Ölmazerate seien schon
aus medizinischer Sicht nicht von der Monographie erfasst. Nach dem klinischen
15
Gutachten zu Knoblauchzubereitungen von Herrn Prof. Dr. Dr. M. vom 05. Juli 1996
handele es sich bei Ölmazeraten nicht um echte Knoblauchpräparate. Dort heiße es:
„Aufgrund der verschiedenen Herstellungsverfahren mit unterschiedlicher
Zusammensetzung sind die jeweiligen Fertigarzneimittel nicht vergleichbar (...). Nach
Koch et al. (159) sind „Knoblauchpräparate im eigentlichen Sinne solche, die aus der
schonend getrockneten Droge mit voll erhaltenem „ Allicin-bildendem Potential" (Alliin
plus Alliinase) gefertigt werden. In Ölmazeraten ist kein Allicin vorhanden, sondern die
Abbauprodukte Vinyldithiine, Sulfide und Ajoene. Da ihnen außerdem sämtliche nicht in
Öl lösliche Bestandteile des Knoblauchs abgehen, auch Aliin, kann man diese Produkte
nicht als echte Knoblauchpräparate gelten lassen. (....) "
16
Zu den fehlenden Dosierungsempfehlungen in der Monographie werde auf Seite 28 im
Abschnitt ,;Dosierung und Art der Anwendung" ausgeführt:
17
„...Im Knoblauchöl sollen Allicin und Ajoen in Spuren vorkommen, ... Verlässliche
Dosierungsempfehlungen liegen nicht vor. Dies gilt auch für Knoblauchölmazerate...."
18
Die Monographie zu „Allium sativi bulbus" basiere überwiegend auf wissenschaftlichem
Erkenntnismaterial zu Knoblauchzwiebelpulver. Auch die in dem Gutachten von M.
erwähnten klinischen Studien seien mehrheitlich mit Knoblauchzwiebelpulver
durchgeführt worden. Lediglich eine Untersuchung zur klinischen Anwendung von L. -
Ölmazerat werde aufgeführt. Die Wirksamkeit von Ölmazeraten sei damit nicht belegt.
19
Ergänzend verweist die Beklagte auf ein Urteil des Verwaltungsgerichts Berlin vom 28.
Oktober 1999 - VG 14 A 77.95 -, das sich ebenfalls mit L. -Kapseln und L. -Ölmazerat als
arzneilich wirksamen Bestandteil befasse. Das Gericht sei der zutreffenden Auffassung,
dass die Monographie zur Begründung der Wirksamkeit von Ölmazeraten nicht geeignet
sei.
20
Die weitere Frage, ob sich die Klägerin zu Recht auf die sogenannte Traditionsliste
nach § 109a Abs. 3 AMG beziehen könne, sei ohne Bedeutung. Die Klägerin könne sich
zum Nachweis der Wirksamkeit ihres Arzneimittels nämlich nur dann auf eine
entsprechende Listenposition beziehen, wenn das Arzneimittel bis dahin in zulässiger
Weise geändert worden wäre. Daran fehle es, nachdem die 1995 angezeigte Änderung
unzulässig und das Arzneimittel nicht mehr verkehrsfähig gewesen sei. Eine
Verlängerung der Zulassung nach § 109a AMG wäre selbst dann nicht möglich, wenn
die Änderung des Arzneimittels zulässig gewesen wäre. Nach der Anpassung an eine
Monographie sei die Wirksamkeit des Arzneimittels belegt und damit das Verfahren
nach § 109a AMG ausgeschlossen.
21
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der
Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge ergänzend Bezug genom-
men.
22
Entscheidungsgründe Die zulässige Klage ist begründet. Die Klägerin wird durch die
ablehnende Entschei- dung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte
(BfArM) vom 17. Sep- tember 2001 in ihren Rechten verletzt und hat einen Anspruch
darauf, dass ihr Antrag auf Verlängerung einer (fiktiven) Zulassung unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts neu beschieden wird, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
23
Die Beklagte hat den Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog.
Nachzulassung) für das streitbefangene Arzneimittel „G. L. Kapseln" zu Unrecht
abgelehnt. Maßgeblich für die rechtliche Beurteilung des Verpflichtungsbegehrens der
Klägerin ist die Rechtslage zum Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung und damit das
Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 11. Dezember 1998
(BGBl. I S. 3586), zuletzt geändert durch das 12. Gesetz zur Änderung des
Arzneimittelgesetztes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031) - AMG - . Die Klägerin hat
einen Anspruch auf die nach §§ 109a Abs. 1, 105 Abs. 3 Satz 1 AMG i.V.m. § 109a Abs.
2 und 3 AMG begehrte Nachzulassung, weil die fiktive Zulassung des Arzneimittels
wirksam entstanden ist und die nachfolgenden Änderungen des Arzneimittels zulässig
gewesen sind.
24
Voraussetzung der Nachzulassung ist eine sogenannte fiktive Zulassung, die im
Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht. Gegenstand der fiktiven
Zulassung ist das Arzneimittel in der im Jahre 1978 angezeigten und später
gegebenenfalls zulässig geänderten Gestalt. Nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes
zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 - BGBl. I S. 2445 [2477] -
AMNG - mussten Fertigarzneimittel innerhalb einer Frist von sechs Monaten seit
Inkrafttreten des Gesetzes am 01. Januar 1978 der zuständigen Bundesoberbehörde
unter Mitteilung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge und der
Anwendungsgebiete angezeigt werden, falls ihre weitere (fiktive) Zulassung begehrt
wurde. Eine solche Anzeige ist bei dem Bundesgesundheitsamt am 15. Juni 1978 von
der Klägerin für das Fertigarzneimittel „L. -Kapseln" formal ordnungsgemäß und mit den
gebotenen (Mindest-)Angaben eingereicht worden. Für dieses Arzneimittel wurde am
20. April 1990 und damit vor dem Erlöschen der fiktiven Zulassung ein Antrag auf
Verlängerung der Zulassung (sog. Kurzantrag) nach Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG in
der damals geltenden Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des
Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 - BGBl. I S. 717 - gestellt, wobei die Angaben
zu den arzneilich wirksamen Bestandteilen und deren Zusammensetzung der Anzeige
aus dem Jahre 1978 entsprachen. Gleiches gilt für den sogenannten Langantrag, den
die Klägerin am 10. November 1993 gestellt hat.
25
Die unter dem 06. Juni 1995 angezeigte Änderung des Arzneimittels war entgegen der
Auffassung der Beklagten zulässig. Nach § 105 Abs. 3a Satz 2 AMG in der damals
anzuwendenden Fassung der Bekanntmachung der Neufassung des
Arzneimittelgesetzes vom 19. Oktober 1994 - BGBl. I S. 3018 - durfte ein fiktiv
zugelassenes Fertigarzneimittel bis zur erstmaligen Verlängerung seiner Zulassung
abweichend von § 29 Abs. 3 AMG nur in den gesetzlich zugelassenen Grenzen
geändert werden. Die hier in Rede stehende Änderung durch die Eliminierung von
Weißdorn-Ölmazerat und Mistel-Ölmazerat unter gleichzeitiger Erhöhung der Menge
des L. -Ölmazerats pro abgeteilter Arzneiform und die Änderung des Droge- Extrakt-
Verhältnisses von 1:1 zu 2,4:1 ist von § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 bis Nr. 4 AMG
ersichtlich nicht erfasst. Die Änderung kann daher allein nach § 105 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5
AMG zulässig sein, wenn sie die Art der arzneilich wirksamen Bestandteile betrifft,
innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung erfolgt
und das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG bekannt
gemachten Ergebnis oder einem vom Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und durch die
Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird.
26
Diese Voraussetzungen liegen vor. Die Klägerin hat das Arzneimittel an die im
27
Bundesanzeiger Nr. 122 vom 06. Juli 1988 veröffentlichte Monographie „Allii sativi
bulbus" angepasst. Sie hat mit der Änderungsanzeige vom 06. Juni 1995 das in dieser
Monographie beschriebene Anwendungsgebiet „Zur Unterstützung diätischer
Maßnahmen bei Erhöhung der Blutfettwerte" und „Zur Vorbeugung altersbedingter
Gefäßveränderungen" wörtlich übernommen und sich entsprechend § 105 Abs. 3a Satz
2 Nr. 5 AMG innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs
vgl. dazu: Urteile der Kammer vom 20. März 2002 - 24 K 3677/00 - und vom 28. April
2004 - 24 K 597/01 -.
28
und der gleichen Therapierichtung gehalten.
29
Eine Monographieanpassung war möglich, weil der in Rede stehende arzneilich
wirksame Bestandteil - L. -Ölmazerat - eine Zubereitung des Knoblauchs im Sinne der
Monographie gewesen ist. Die Monographie „Allii sativi bulbus" umfasst ihrem Wortlaut
nach als arzneiliche Bestandteile neben der eigentlichen Knoblauchzwiebel, die aus
den frischen oder schonend getrockneten Sprosszwiebeln besteht und sich ihrerseits
aus einer Hauptzwiebel und mehreren Nebenzwiebeln zusammensetzt, auch deren
„Zubereitungen in wirksamer Dosierung". Als (wirksame) Dosierung sieht die
Monographie vier Gramm „frische Knoblauchzwiebel, Zubereitungen entsprechend" vor.
Was Zubereitungen sind, wird in der Monographie nicht näher definiert. Zur Herstellung
von Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen werden diese Drogen Verfahren wie der
Extraktion, der Destillation, Pressung, Fraktionierung, Reinigung oder der Fermentation
unterzogen. Zu den Zubereitungen zählen unter anderem Extrakte, ätherische Öle,
Presssäfte und verarbeitete Ausscheidungen von Pflanzen.
30
Vgl. PH.Eur., 4. Ausgabe, Grundwerk 2002, Band 1, 4.00/1434 .
31
Ölmazerate werden aus der zerkleinerten Knoblauchzwiebel durch Extraktion mit
(Pflanzen-)Öl gewonnen und sind damit eine Zubereitung aus der frischen pflanzlichen
Droge. Die Frage, ob die Monographie eine „Öffnungsklausel" enthält und ob auch im
Zeitpunkt der Monographieerstellung unbekannte Arten der Zubereitung von der
Monographie erfasst sein können,
32
vgl. dazu etwa OVG Berlin, Urteil vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und VG Berlin,
Urteil vom 05. Dezember 2002 - VG 14 A 263.95 -,
33
kann in diesem Zusammenhang offen bleiben. Denn Ölmazerate der Knoblauchzwiebel
wurden von der Monographie „Allii sativi bulbus" umfasst. Monographien sind nach § 25
Abs. 7 Satz 1 AMG in der vor dem 17. August 1994 geltenden Fassung das Ergebnis
einer Aufbereitung des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials für Arzneimittel, die nicht
der Verschreibungspflicht nach § 49 AMG unterliegen und die einen bekannten Wirkstoff
enthalten. Das wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG soll
eine Beurteilung der thera- peutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines
Arzneimittels in der angege- benen Dosierung unter Berücksichtigung der
vorgesehenen Anwendungsbedingungen ermöglichen. Als solches kommen, soweit
keine Studien vorliegen, Anwendungsbeobachtungen, Sammlungen von
Einzelfallberichten und sonstiges nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitetes
medizinisches Erfahrungsmaterial in Betracht. Die Existenz solcher Unterlagen setzt in
aller Regel voraus, dass sich Arzneimittel oder entsprechende Zubereitungen bereits im
Verkehr befunden haben.
34
Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 -.
35
Davon ist hier auszugehen. Nach den von der Klägerin vorgelegten Kopien aus dem im
Jahre 1988 veröffentlichten Werk „Heinrich Koch - L. : Grundlagen der therapeutischen
Anwendungen von Allium sativum L." befand sich damals eine Vielzahl von Präparaten
auf dem Markt, die Ölmazerate des Knoblauchs enthielten. Entsprechend ist
anzunehmen, dass die Existenz dieser Präparate der Kommission E bei der Erstellung
der Monographie bekannt war und die Kommission E die über diese Arzneimittel
gewonnenen Erkenntnisse verwertet hat. Die letztlich veröffentlichte Monographie geht
nach den von der Beklagten darüber vorgelegten Unterlagen im wesentlichen auf ein
grundlegendes Gutachten von Prof. Dr. I. D. S. und D. W. aus dem Jahre 1986 zurück.
Dieses Gutachten wurde von der Kommission als wissenschaftliche
Erkenntnisgrundlage behandelt. Es bezieht sich unter anderem auf den Seiten 60, 62,
68 und 77-1 auch auf Erfahrungen mit L. - Ölmazeraten und gelangt auf Seite 85 zu dem
abschließenden Ergebnis, dass auch die Allicin-Abbau- bzw. Umbauprodukte an der
antiarteriosklerotischen Wirksamkeit beteiligt seien. Zu diesen Abbau- und
Umbauprodukten gehören Ölmazerate, in denen das für den frischen und den speziell
getrockneten L. typische Alliin- Allicin Enzymsystem nicht mehr besteht. Anhaltspunkte
dafür, dass die Zubereitung des Knoblauchs als Ölmazerat von der Monographie nicht
erfasst oder sogar ausgeklammert sein sollten, sind dem Gutachten nicht zu entnehmen.
36
Dass die Kommission E insoweit von einer anderen fachlichen Bewertung als die
Gutachter ausgegangen sein könnte, ist nicht erkennbar. Wie den vorgelegten
Stellungnahmen der pharmazeutischen Unternehmer, der weiteren Gutachter und der
Verbände zu dem Monographieentwurf zu entnehmen ist, wurden im wesentlichen die
Beschreibung der Anwendungsgebiete und die zum Teil für übermäßig gehaltene Höhe
der täglichen Dosierung - vier Gramm frische Knoblauchzwiebel - und die daraus
folgenden Nebenwirkungen diskutiert. Ferner wurde die Wirksamkeit der Zubereitungen
in etherischer bzw. ätherischer Form erörtert. Mit Ausnahme des Apothekers G. aus C. -
H. findet sich keine Stellungnahme, die die Wirksamkeit eines Ölmazerats auch nur im
Ansatz anzweifelt. Vielmehr hatte der Gutachter Prof. Dr. S. im Verlauf des Verfahrens
unter dem 14. August 1987 nochmals bekräftigt, dass Ölmazerate wirksam seien und
dass der von der Kommission E vorgeschlagene Text „8 mg ätherisches Öl" für die
Beschreibung einer wirksamen Zubereitung missverständlich sei. Da die ölgebundenen
Abbauprodukte des frischen Knoblauchs - also gerade die Mazerate - schwefelhaltig
seien, solle es heißen „4 g frische Knoblauchzwiebel oder 8 mg lipophile schwe-
felhaltige Substanzen". Dieser Vorschlag wurde ausweislich der Begründung zum
Monographieentwurf vom 09. März 1988 nach Auswertung der gesammelten Er-
kenntnisse nicht übernommen, ohne dass neue (negative) Erkenntnisse über
Ölmazerate angesprochen oder erkennbar geworden wären.
37
Das von der Beklagten dagegen angeführte Gutachten des Prof. Dr. Dr. M. vom 05. Juli
1996 steht dem gefundenen Ergebnis ebenfalls nicht entgegen. Dieser Gutachter führt
zwar aus, dass Ölmazerate keine „Knoblauchpräparate im eigentlichen Sinne" seien
(Seite 1), es keine verlässlichen Dosierungsempfehlungen für Knoblauchölmazerate
gebe (Seite 28) und dass für Knoblauchöl, Ölmazerate und Fluidextrakte kein klinisch-
pharmakologisches Material vorliege, dass dem derzeitigen Erkenntnisstand genüge
(Seite 34). Diese Bewertungen beruhen auf einer Auswertung des vorhandenen
Erkenntnismaterials anhand der im Jahre 1996 aktuellen pharmakologischen
Kenntnisse und Prüfmaßstäbe. Damit wird jedoch nur die Verwertbarkeit der im Jahre
38
1988 geschaffenen Monographie als Wirksamkeitsnachweis im Zulassungsverfahren in
Zweifel gezogen, soweit Knoblauchöl, Ölmazerate und Fluidextrakte in Rede stehen.
Für die Frage, ob die im Jahre 1988 erstellte Monographie „Allii sativi bulbus" auch L. -
Ölmazerate umfasst, ist dies jedoch ohne Belang, sodass das Arzneimittel der Klägerin
an die Monographie angepasst werden konnte.
Anlässlich der Monographieanpassung genügte es auch, dass die Klägerin im
Anschluss an die Änderung der Art und Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils
hinsichtlich der Dosierung lediglich eine Umrechnung der Wirkstoffmenge
vorgenommen und die Dosierung erhöht hat. Eines Wirksamkeitsnachweises unter
Beachtung des aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes, wie ihn die Beklagte
gefordert hat, bedurfte es bei der Änderung nicht.
39
Für das nach diesen Maßgaben im Jahre 1995 zulässig geänderte Arzneimittel werden
die Anforderungen an die Wirksamkeit erfüllt, weil das Arzneimittel Anwen-
dungsgebiete beansprucht, die in einer von der zuständigen Bundesoberbehörde nach
Anhörung der vom Bundesministerium berufenen Kommission erstellten Aufstellung der
Anwendungsgebiete für Stoffe oder Stoffkombinationen anerkannt sind, § 109a Abs. 3
Satz 1 AMG. Die Klägerin hat das Arzneimittel nach zwei weiteren rechtzeitigen
Verlängerungsanträgen mit Anzeige vom 21. Dezember 2000 an die
Anwendungsgebiete gemäß der laufenden Nummer 81 der Aufstellung der
Anwendungsgebiete für Stoffe oder Stoffkombinationen nach § 109a Abs. 3 AMG
(Traditionell angewendet zur Vorbeugung der allgemeinen Arterienverkalkung
(allgemeine Arteriosklerose). Diese Angabe beruht ausschließlich auf Überlieferung und
langjähriger Erfahrung) angepasst und unter Bezugnahme auf das 10. Änderungsgesetz
zum AMG erklärt, das Zulassungsverfahren nach den §§ 105, 109a AMG durchführen zu
wollen. Die Beklagte war nicht befugt, den so geänderten Nachzulassungsantrag der
Klägerin mit der Begründung zu versagen, das Arzneimittel sei im regulären
Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG zu beur- teilen, weil es durch eine
Änderungsanzeige in Anpassung an eine Monographie oder ein Muster entstanden sei.
40
Die Kammer hat zu der Anwendbarkeit des § 109a Abs. 1 AMG nach voran gegangener
Monographieanpassung in ihrem Urteil vom 13. Oktober 2004 - 24 K 8814/01 -
ausgeführt:
41
„Zwar geht die Beklagte mit dieser Rechtsauffassung im Ansatz zutreffend davon aus,
dass die Anwendung der Zulassungsvorschriften für traditionelle Arzneimittel bei
solchen Präparaten ausgeschlossen ist, die in Anpassung an ein nach § 25 Abs. 7 Satz
1 AMG in der bis zum 17. August 1994 geltenden Fassung bekannt gemachtes Ergebnis
(Aufbereitungsmonographie alten Rechts) entstanden sind und diesem entsprechen.
Denn nach § 109a Abs. 1 AMG kann die Verlängerung der Zulassung nach Maßgabe
der Absätze 2 und 3 der Vorschrift - mithin das sog. Traditionsverfahren - nur „für die in §
109 Abs. 3 genannten Arzneimittel" und weitere nicht verschreibungspflichtige
Präparate in Anspruch genommen werden, die im zweiten Halbsatz der Bestimmung
näher angesprochen sind.
42
Vgl. hierzu: Kloesel/Cyran, Arzneimittelgesetz, § 109a Erl. 3.
43
Zum Kreis der in § 109 Abs. 3 AMG angesprochenen freiverkäuflichen und mit einem
Hinweis auf ihre traditionelle Anwendung zu kennzeichnenden Arzneimittel gehören
nach Satz 2 der Vorschrift solche Präparate nicht, deren Anwendungsgebiete sich im
44
Rahmen einer regulären Zulassung nach § 25 Abs. 1 AMG oder aber einer
Aufbereitungsmonographie alten Rechts halten. Die Inbe- zugnahme des § 109a Abs. 1
AMG hebt § 109 Abs. 3 AMG über den Status einer bloßen Kennzeichnungsvorschrift
heraus und bewirkt eine Beschreibung des Kreises derjenigen Arzneimittel, für die das
Traditionsverfahren in Betracht kommt.
Anders: Sander, Arzneimittelrecht, § 109a AMG Erl. 4.
45
Zu diesem Kreis zählen die monograhiekonformen Präparate gerade nicht.
46
Dass auch der Gesetzgeber selbst diesem Verständnis folgt, wird durch die mit dem 12.
Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031)
eingeführte Vorschrift des § 109a Abs. 4a AMG bestätigt. Hiernach finden die
Bestimmungen über das Traditionsverfahren abweichend von Absatz 4 Anwendung,
wenn die Verlängerung der Zulassung zu versagen wäre, weil das Ergebnis der
Aufbereitungsmonographie alten Rechts zum Nachweis der Wirksamkeit nicht mehr
anerkannt werden kann. Mit der Neuregelung sollte auf den Umstand Rücksicht
genommen werden, dass eine Reihe traditioneller Arzneimittel der besonderen
Therapierichtungen zu dem Zeitpunkt, zu dem sich der Zulassungsinhaber gemäß
Absatz 4 der Vorschrift über die Inanspruchnahme des Verfahrens nach § 109a AMG
entscheiden musste, einer Aufbereitungsmonographie entsprachen, die aus
wissenschaftlicher Sicht nicht mehr als Wirksamkeitsnachweis anerkannt werden kann.
Diesen (und nur diesen) Arzneimitteln sollte in Kenntnis der Verwaltungspraxis des
BfArM der (nachträgliche) Zugang zum Traditionsverfahren aus Gründen des Ver-
trauensschutzes und der Gleichbehandlung eröffnet werden.
47
Vgl. Ausschussbericht der Abgeordneten Dr. Volkmer vom 31. März 2004, BT-Drs.
15/2849, S. 51 (64).
48
Dies bedeutet umgekehrt, dass der Gesetzgeber eine solche Erleichterung nicht für
notwendig erachtet hat, wenn eine Aufbereitungsmonographie weiterhin für den Beleg
der Wirksamkeit eines Arzneimittels herangezogen werden kann."
49
Vorliegend ist es jedoch nach Auffassung der Beklagten im Zeitpunkt der
Zulassungsentscheidung nicht mehr möglich, für den Beleg der Wirksamkeit auf die
Monographie „Allium sativi bulbus" Bezug zu nehmen. Denn die Monographie wird von
der Beklagten hinsichtlich der Ölmazerate nicht (mehr) anerkannt. Die Beklagte fordert
zum Beleg der Wirksamkeit des Ölmazerats und der wirksamen Dosierung eigene
wissenschaftlich gesicherte Nachweise. In Anlehnung an den Rechtsgedanken des mit
dem 12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S.
2031) eingeführten § 109a Abs. 4a AMG ist es in derartigen Fällen auch nach einer
früheren Monographieanpassung zulässig, das Verfahren nach § 109a Abs. 1, Abs. 3
Satz 1 AMG in Anspruch zu nehmen.
50
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.
51
Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gemäß §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3
oder 4 VwGO liegen nicht vor.
52