Urteil des VG Köln, Az. 7 K 2978/07

VG Köln (wirksamkeit, dosierung, begründung, zulassung, daten, entwurf, beitrag, unterlagen, gleichbehandlung im unrecht, beurteilung)
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 2978/07
Datum:
15.06.2010
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
7. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
7 K 2978/07
Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110
vom Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.
T a t b e s t a n d :
1
Mit Schreiben vom 31.03.2004 beantragte die Klägerin die Neuzulassung des
Fertigarzneimittels "F1. " in der Darreichungsform Dragee (überzogene Tablette), das
als Wirkstoffe eine Kombination aus Enzianwurzel (Gentianae radix), gepulvert, 12 mg,
Eisenkraut (Verbenae herba), gepulvert, 36 mg, Gartensauerampferkraut (Rumex
acetosa), gepulvert, 36 mg, Holunderblüten (Sambuci flos), gepulvert, 36 mg und
Schlüsselblumenblüten (Primulae flos) mit Kelch, gepulvert, 36 mg
2
in einem Mischungsverhältnis von 1:3:3:3:3 enthält. Als Anwendungsgebiete wurden
angegeben: "Bei akuten und chronischen Entzündungen der Nasennebenhöhlen." Der
Antrag wurde auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22
Abs. 3 AMG (bibliographischer Antrag) gestützt.
3
Mit Schreiben des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte - BfArM - vom
01.07.2004 wurde der Klägerin mitgeteilt, dass die vorgelegten Antragsunterlagen
unvollständig seien, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG. Es fehle eine Begründung, dass
jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des
Arzneimittels leiste. Zur Vorlage einer Kombinationsbegründung wurde der Klägerin
eine Frist von einem Monat gesetzt. Andernfalls wurde eine Versagung der Zulassung
gemäß § 25 Abs. 4 AMG in Aussicht gestellt.
4
Im Antwortschreiben vom 28.07.2004 wies die Klägerin darauf hin, dass eine
Kombinationsbegründung im pharmakologisch/toxikologischen
Sachverständigengutachten unter der Ziffer 2.4.5 "Integrates overview and conclusion"
im Abschnitt "Justification of the fixed combination" eingereicht worden sei. Dieser
Abschnitt wurde mit einer Literaturliste nochmals vorgelegt.
5
Mit Mängelschreiben vom 02.05.2005 übersandte das BfArM der Klägerin u. a. die
Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 6 Monaten. In
der medizinischen Stellungnahme wurde ausgeführt, dass die
Kombinationsbegründung nicht ausreichend sei. Die Klägerin beziehe sich auf den
Entwurf einer Kombinationsmonographie "Fixe Kombination aus Enzianwurzel,
Eisenkraut, Holunderblüten, Ampferkraut und Schlüsselblumenblüten mit Kelch" vom
02.03.1994. Dieser Monographieentwurf entspreche jedoch nicht mehr den
Anforderungen der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts an eine
Kombinationsbegründung in den Urteilen vom 03.10.2003 - 3 C 28.02 - und vom
16.10.2003 - 3 C 3.03 - . Es werde insbesondere weder im pharmakologischen
Gutachten noch in der Monographie für die verwendeten Wirkstoffe dargelegt, wieviel
Prozent der wirksamen Dosierung als Monopräparat in der beantragten Kombination
vorhanden sei. Ferner fehle eine Begründung für das Verhältnis der Drogen
untereinander und eine Erläuterung dazu, ob es sich um eine additive oder
synergistische Wirkung handele. Schließlich sei keine ausreichende Begründung für die
Wirksamkeit von Ampferkraut vorhanden. Für diesen Bestandteil lägen weder eine
Monographie der Kommission E noch andere Unterlagen zur klinischen Wirkung vor.
Das Mängelschreiben wurde am 04.05.2005 zugestellt.
6
Am 03.11.2005 reichte die Klägerin überarbeitete Zulassungsunterlagen und
Sachverständigengutachten ein. In ihrer Stellungnahme zum Mängelschreiben führte sie
aus, die positiven Wirkungen von Ampferkraut (Rumicis herba) seien durch die
beigefügte Literatur, insbesondere die Dissertation von Schwartner, 1996 belegt. Die
Sinnhaftigkeit der Kombination ergebe sich aus dem pharmakologischen Wirkprofil der
Einzelstoffe, welches im "Non-clinical overview" dargelegt werde. Bei der Sinusitis
handele es sich um ein multifaktorielles, polysymptomatisches Geschehen. Eine
kausale Therapie müsse daher idealerweise entzündungshemmende, sekretolytische,
immunstimulierende, antivirale, antibakterielle und antioxidative Eigenschaften
aufweisen. Diese Anforderungen würden durch die verwendeten Bestandteile erfüllt.
Verschiedene Effekte könnten gleichzeitig behandelt werden. Eine parallele - in der
Regel ungeprüfte - Anwendung mehrerer Arzneimittel werde reduziert. Durch die
Kombination könne die Dosierung der Einzelstoffe gegenüber der Anwendung als
Monotherapie verringert werden. Die Kombination habe sowohl synergistische als auch
additive Effekte. Durch die Mischung werde darüberhinaus die Sicherheit der
Anwendung gegenüber den Einzeldrogen erhöht.
7
Durch Bescheid des BfArM vom 26.04.2006 wurde der Antrag auf Zulassung
zurückgewiesen. In der Begründung des Bescheides wurde ausgeführt, dass der
Zulassung der Versagungsgrund der unzureichenden Kombinationsbegründung
entgegenstehe, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG.
8
Zwar zeigten die vorgelegten präklinischen Daten insgesamt für die Kombination und
die einzelnen Kombinationspartner - trotz einiger Widersprüche - plausible
pharmakologische Eigenschaften. Belege für die klinische Wirksamkeit der
Einzelkomponenten im beantragten Anwendungsgebiet "akute und chronische
Entzündungen der Nasennebenhöhlen" fehlten jedoch weiterhin. Außerdem bleibe die
Frage der klinisch wirksamen Dosierung der Einzelbestandteile in der beantragten
Darreichungsform offen. Für die Bestandteile Verbenae herba und Rumicis herba gebe
es weder zugelassene Monopräparate noch Monographien oder sonstige
wissenschaftlichen Erkenntnisse zur wirksamen Dosierung. Dosierungen aus
9
Tierversuchen ließen sich nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragen. Die
Relevanz von präklinischen Untersuchungen für die klinische Wirksamkeit von
Einzelbestandteilen bleibe unbeantwortet. Die Begründung der Dosisverhältnisse der
Einzelstoffe untereinander sei nicht schlüssig. Die Annahme des Gutachters, dass die
wesentlich geringere Dosierung der Einzeldrogen in der Kombination bei
nachgewiesener Wirksamkeit der Kombination zweifelsfrei das Vorliegen einer
synergistischen Wirkung belege, sei nicht nachvollziehbar. Dies sei nur eine der
möglichen Begründungen. Es lägen keine Dosisfindungsstudien zu den einzelnen
Komponenten bzw. zur Kombination im Vergleich zu Minusvarianten vor.
Gegen den Versagungsbescheid legte die Klägerin am 24.05.06 Widerspruch ein. In der
Widerspruchsbegründung wurde ausgeführt, das BfArM sei zu Unrecht davon
ausgegangen, dass im Rahmen der Kombinationsbegründung die klinische
Wirksamkeit der Einzelkomponenten zu belegen sei. Vielmehr genüge auch die
Verringerung der Nebenwirkungen als positiver Beitrag. Ferner seien auch präklinische
Daten ausreichend. Den vom BfArM angeführten Urteilen des
Bundesverwaltungsgerichts habe ein wesentlich anderer Sachverhalt zugrundegelegen.
Bei den Entscheidungen vom 16.10.2003 habe letztlich der Nachweis gefehlt, dass die
Kombination als solche wirksam sei. Ferner seien Wirkstoffe als Kombinationspartner
eingesetzt worden, die das Risikopotential der Kombination erhöht hätten. Im
vorliegenden Fall liege hingegen eine bekannte Kombination vor, die den Status des
"well-established-use" habe. Daher seien auch keine Dosis-Findungsstudien
erforderlich. Nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts seien keine
klinischen Studien zur Dosierung und Darreichungsform für jeden einzelnen Bestandteil
der Kombination notwendig. Es genüge eine Begründung. Wegen der Einzelheiten
wurde auf eine gutachterliche Stellungnahme von Dr. Wobst vom 29.05.2006 Bezug
genommen.
10
Ferner berief sich die Klägerin darauf, dass das BfArM drei Arzneimittel mit identischer
Zusammensetzung bzw. Dosierung und identischem Anwendungsgebiet zugelassen
habe, nämlich Sinupret (Neuzulassung vom 25.09.1997), Sinupret (Nachzulassung vom
02.03.1998) und Sinupret forte (Neuzulassung vom 26.09.1997). Die Klägerin habe sich
auf die für Sinupret vorgelegten veröffentlichten klinischen Studien von Bionorica
berufen und diese vorgelegt. Aus Gründen des allgemeinen Gleichheitssatzes nach Art.
3 GG müsse das BfArM daher auch für die streitgegenständlichen Arzneimittel die
Zulassung erteilen.
11
Durch Widerspruchsbescheid vom 27.06.2007 wurde der Widerspruch zurückgewiesen.
Zur Begründung wurde auf die Ausführungen des Versagungsbescheides Bezug
genommen und ergänzend ausgeführt, die Dosierung der monographierten
Einzelbestandteile Enzianwurzel, Schlüsselblumenblüten mit Kelch und Holunderblüten
sei im Hinblick auf einen Beitrag dieser Komponenten zur Wirksamkeit nicht plausibel.
Nach der Leitlinie der EMEA HMPC/166326/2005 "Guideline on the clinical assessment
of fixed combinations of herbal substances/herbal preparations" von Januar 2006, Ziff.
6.1 könne nicht davon ausgegangen werden, dass Bestandteile, die zu weniger als 10
% der Tagesdosis des Monopräparats in der Kombination enthalten seien, einen Beitrag
zur Wirksamkeit leisten könnten. Die beantragte Menge des Wirkstoffs Enzianwurzel
betrage 0,9 - 1,8 % der Tagesdosis auf der Grundlage der E-Monographie, die Menge
des Wirkstoffs Schlüsselblumenblüten betrage 2,7 - 5,4 % der Tagesdosis und die
Menge des Bestandteils Holunderblüten betrage 0,72 - 1 % der Tagesdosis des
Monopräparats. Damit lägen die Anteile dieser Stoffe unter 10 % der Dosierung des
12
Einzelstoffes und seien damit nicht plausibel. Für die Bestandteile Eisenkraut und
Gartensauerampferkraut sei die wirksame Dosis mangels Monographie oder anderer
Unterlagen unbekannt. Die Kombination könne daher nicht den Status des "well-
established-use" beanspruchen. Die Klägerin könne sich auch nicht auf die Zulassung
von Sinupret berufen, da sich der wissenschaftliche Erkenntnisstand geändert habe.
Am 25.07.2007 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie die Neubescheidung ihrer
Anträge auf Neuzulassung erstrebt. In der Klagebegründung wiederholt sie die
Ausführungen aus dem Widerspruchsverfahren und führt ergänzend aus, es liege eine
ausreichende Kombinationsbegründung vor. Die Dosierung der Einzelstoffe sei durch
den Entwurf der Kombinationsmonographie und die mit dem identischen Präparat
Sinupret durchgeführten pharmakologischen und klinischen Studien ausreichend
belegt. Die "Guideline on the clinical assessment of fixed combinations of herbal
substances/herbal preparations" von Januar 2006 komme daher nicht zur Anwendung.
Die Leitlinie könne auch deshalb nicht als Versagungsgrund herangezogen werden,
weil die Entscheidungsfrist von 7 Monaten des § 27 Abs. 1 AMG zum Zeitpunkt des
Mängelschreibens vom 02.05.2005 längst abgelaufen gewesen sei, jedenfalls aber
lange Zeit vor dem Versagungsbescheid am 26.04.2006 verstrichen gewesen sei. Der
wissenschaftliche Erkenntnisstand habe sich seit der Veröffentlichung des
Monographieentwurfs und der Zulassung bzw. Nachzulassung der Sinupretpräparate in
den Jahren 1997 und 1998 auch nicht geändert.
13
Vielmehr ergebe sich aus dem neuen Entwurf der "Guideline on Fixed Combination
Medicinal Products", CPMP/EWP/240/95 Rev. 1, vom 21.02.2008, Abschnitt 4.4
"Efficacy and Safety", dass zwar die Wirksamkeit und Sicherheit einer bekannten
Kombination vollständig durch Unterlagen belegt sein müsse, Daten zu den
Einzelstoffen jedoch im Prinzip nicht notwendig seien. Diese Leitlinie gelte für alle
Kombinationsprodukte und sei gegenüber der älteren Leitlinie zu pflanzlichen
Kombinationen von 2005 nicht nachrangig. Nach dem Entwurf von 2008 seien
Dosisfindungsstudien bei Kombinationen, die mit solchen identisch seien, die in weit
verbreitetem Gebrauch seien, daher nicht erforderlich.
14
Es sei anerkannt, dass die Dosierung der Einzelstoffe in einer Kombination geringer
sein könne als in Monopräparaten. Dies gelte insbesondere bei einer synergistischen
Wirkung. Eine wirksame Dosierung sei auch bei einer Menge möglich, die unter 10 %
der in der E-Monographie empfohlenen Dosierung liege, zumal die Indikationen der
Monographien teilweise nicht einschlägig seien. Die wirksame Dosierung der
Einzelsubstanzen sei durch die vorgelegten klinischen und präklinischen Studien
hinreichend belegt. Aus dem Monographieentwurf der EMEA für eine Kombination von
Baldrianwurzel und Hopfen vom 14.05.2009 sei zu entnehmen, dass für die Wirksamkeit
des Hopfenextraktes bei Schlafstörungen klinische Unterlagen nicht vorgelegen hätten,
jedoch aufgrund der pharmakologischen Untersuchungen sowie der nachgewiesenen
klinischen Wirksamkeit der Kombination und des Baldrianwurzelextrakts die
Kombination anerkannt werden könne. Dieser Fall sei mit dem vorliegenden
vergleichbar. Die allergischen Nebenwirkungen von zwei der Einzelstoffe seien im
vorliegenden Fall zu vernachlässigen, da in den klinischen Studien zur Kombination
keinerlei allergisches Risiko beobachtet worden sei.
15
Die Klägerin habe die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination durch die Vorlage
des Monographieentwurfs und die Vorlage bibliographischer Daten, insbesondere der
Dissertation von März, 1998 vollständig belegt. Der Review von Melzer aus dem Jahr
16
2006 über die Dokumentation für Sinupret bestätige letztlich, dass die
Kombinationsmonographie von 1994 noch dem Stand der aktuellen wissenschaftlichen
Erkenntnisse entspreche. Die Beklagte habe selbst im Mängelschreiben und im
Versagungsbescheid die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination anerkannt.
Im EU-Mitgliedsstaat Österreich sei ein identisches Präparat auf der Grundlage eines
Zulassungsdossiers, das dem hier vorgelegten inhaltlich entspreche, durch Bescheid
vom 17.12.2009 zugelassen worden. In diesem Zulassungsverfahren seien die Module
2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 4. und 5. aus der Dokumentation von "C. " mit Stand vom 28.10.2005
unverändert eingereicht worden, ferner einer aktueller Literaturbericht vom 24.06.2008
zur Arzneimittelsicherheit. Da die Vorschriften über die Arzneimittelzulassung in der EU
vollständig harmonisiert seien, müsse die Bewertung der österreichischen
Zulassungsbehörde auch für das vorliegende Verfahren gelten.
17
Die Klägerin beantragt,
18
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des BfArM vom 26.04.2006
in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 27.06.2007 zu verpflichten, über den
Antrag der Klägerin auf Zulassung für das Fertigarzneimittel F1. Dragees, Bearbeitungs-
Nr. 0000000, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu
entscheiden.
19
Die Beklagte beantragt,
20
die Klage abzuweisen.
21
Sie hält an ihrer Auffassung fest, die Klägerin habe im Rahmen der vorzulegenden
Kombinationsbegründung die klinische Wirksamkeit der Dosierung der
Einzelbestandteile nicht dargelegt. Diese Verpflichtung ergebe sich aus der "Guideline
on fixed combinations of medical products" von 2005, die im vorliegenden Fall
gegenüber dem Guidelineentwurf von 2008 vorrangig anzuwenden sei, da es sich um
ein pflanzliches Präparat handele. Darüberhinaus habe der Entwurf der
Kombinationsleitlinie von 2008 noch keine Verbindlichkeit erlangt. Die wirksame
Dosierung der pflanzlichen Substanzen sei nach den eigenen Ausführungen der
Gutachterin der Klägerin, Dr. X. , nicht ausreichend belegt (S. 11 ff. Anlage K 11). Der
Einsatz der Einzelstoffe sei aber wegen der jedenfalls bei den Stoffen Enzianwurzel und
Schlüsselblumenblüten möglichen allergischen Reaktionen hinreichend zu begründen.
22
In den klinischen und präklinischen Gutachten sei eine Begründung der Dosierung der
Einzeldrogen nicht enthalten. Ebenso fehle die Begründung der Erforderlichkeit der
Bestandteile der Einzeldrogen an der Kombination.
23
Die von der Klägerin vorgelegten präklinischen Versuche in vitro und in vivo erlaubten
keine Übertragung der Dosierung auf den Menschen. Dies sei bei
Reagenzglasversuchen grundsätzlich nicht möglich. Bei Tierversuchen sei die
Übertragbarkeit jedenfalls problematisch. Denn die beanspruchte Indikation komme
nicht ohne weiteres bei Tieren vor. Die Auswahl eines geeigneten Tiermodells sei
schwierig. Die Klägerin habe kein spezifisches Tiermodell für das Anwendungsgebiet
"Sinusitis" vorgelegt. Die Daten aus den Tiermodellen bezögen sich auf allgemeine
Eigenschaften von Wirkstoffen, z. B. sekretolytische (schleimlösende) oder
antiinflammatorische (entzündungshemmende) Wirkungen. Ein Rückschluss von
24
Dosierungen aus dem Tierversuch setze zumindest voraus, dass ein geeignetes
Tiermodell vorliege, die Tierversuche mit vergleichbaren Darreichungsformen
durchgeführt worden seien und die Wirksamkeit der Humandosierung im Versuch belegt
worden sei.
Die tabellarische Übersicht über die präklinischen Versuche aus der Dokumentation,
Ziff. 2.4.2.1.1 zeige, dass diese Voraussetzungen nicht gegeben seien. Es sei nur ein
Tierversuch mit der Pulverdroge durchgeführt worden und dieser habe die
Unwirksamkeit bei anti-viraler und anti-bakterieller Aktivität gezeigt. Die Einzeldrogen
seien nicht getestet worden. Alle anderen Versuche seien mit alkoholischen Auszügen
gemacht worden, die mit der Pulverdroge nicht vergleichbar seien. Die getesteten
Dosierungen seien hinsichtlich der Relevanz für die humane Dosierung des
Drogenpulvers und der Einzeldrogen nicht bewertet worden.
25
Aus dem Entwurf einer Kombinationsmonographie für Baldrian und Hopfen könne die
Klägerin nichts herleiten. Der Fall sei nicht vergleichbar, weil es für die beiden Drogen
als Einzelstoffe eine klinische Anwendung in der monographierten Indikation gebe.
Außerdem würden im Verfahren der Monographieerstellung alle verfügbaren Daten
einbezogen im Gegensatz zum hier vorliegenden antragsspezifischen
Zulassungsverfahren. Hier gebe es keinerlei Anhaltspunkte für die Dosierung als
Monopräparat.
26
Die Klägerin berufe sich zwar auf ein günstigeres Sicherheitsprofil der Kombination im
Vergleich zu Einzeldrogen, z. B. im Hinblick auf die Abnahme der roten Blutkörperchen.
Das Gutachten enthalte jedoch keine Angaben oder Vergleiche der Häufigkeiten der
Nebenwirkungen von Einzeldrogen im Vergleich zur Kombination. Die Bewertung der
Nebenwirkungen weiche auch von den Hinweisen in der Fachinformation zu Sinupret
forte positiv ab.
27
Die Zulassung eines identischen Präparats (Sinupret) entbinde die Klägerin nicht von
ihrer Verpflichtung, die erforderlichen Unterlagen vorzulegen. Im Übrigen gebe es
keinen Anspruch auf Gleichbehandlung im Unrecht.
28
Die Wirksamkeit der Kombination selbst, die Voraussetzung für einen Verzicht auf
Belege für die einzelnen Wirkstoffe gemäß dem Guidelineentwurf von 2008 sei, sei mit
den vorgelegten Unterlagen ebenfalls nicht hinreichend begründet worden. Dies wird im
Einzelnen ausgeführt.
29
Die Zulassung in Österreich sei im vorliegenden Verfahren nicht relevant. Insbesondere
sei aus dem vorgelegten Entwurf des Beurteilungsberichts nicht ersichtlich, welche
Dokumente der positiven Entscheidung zugrunde gelegen hätten. Ohne die Vorlage des
vollständigen Assessmentreports könne die Beklagte die Entscheidung nicht
nachvollziehen.
30
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakten sowie
auf die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Teile der
Dokumentation im vorliegenden Verfahren sowie im Verfahren 7 K 2978/07 Bezug
genommen.
31
32
E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :
33
Die Kammer konnte im Einverständnis mit den Beteiligten ohne mündliche Verhandlung
entscheiden, § 101 Abs. 2 VwGO.
34
Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine
erneute Bescheidung ihres Antrags auf Zulassung des Arzneimittels "C. ". Die
Ablehnung des Antrags durch Bescheid des BfArM vom 26.04.2006 in der Fassung des
Widerspruchsbescheides vom 27.06.2007 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht
in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
35
Gemäß § 25 Abs. 1 Satz 1 AMG hat der pharmazeutische Unternehmer einen Anspruch
auf die Zulassung eines Arzneimittels, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2
AMG vorliegt. Liegt nach Auffassung der zuständigen Bundesoberbehörde ein
Versagungsgrund vor, so ist dies dem Antragsteller unter Angabe von Gründen
mitzuteilen und ihm eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung, die höchstens 6
Monate betragen darf, zu setzen. Erst wenn innerhalb der Frist den Mängeln nicht
abgeholfen wird, darf die Zulassung versagt werden, § 25 Abs. 4 Satz 3 AMG.
36
Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 02.05.2005 zu Recht beanstandet, dass die
Klägerin eine ausreichende Kombinationsbegründung im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 5a AMG nicht vorgelegt hat und die gesetzliche Höchstfrist von 6 Monaten zur
Mängelbeseitigung gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln
innerhalb der Frist in ausreichender Weise abgeholfen hat.
37
Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ist die Zulassung zu versagen, wenn bei einem
Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt,
dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet,
wobei die Besonderheiten des jeweiligen Arzneimittels in einer risikogestuften
Bewertung zu berücksichtigen sind. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung
rechtfertigt sich daraus, dass jeder zusätzliche Wirkstoff die Gefahr zusätzlicher
Nebenwirkungen tendenziell erhöht,
38
vgl. Amtliche Begründung zum 4. Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, § 25
A 1.0.
39
Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des
Arzneimittels kann darin bestehen, dass der Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparats
in der beanspruchten Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt.
Ein Beitrag zur Wirksamkeit setzt nicht unbedingt voraus, dass der Wirkstoff für sich
allein genommen hinsichtlich der Indikation Wirksamkeit entfaltet. Es genügt vielmehr,
wenn der Wirkungseintritt früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte
Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird,
40
vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 - ; Kloesel/Cyran,
Arzneimittelrecht, § 22 Anm. 97.
41
Nach dem Wortlaut des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG und der korrespondierenden
Vorschrift des § 22 Abs. 3a AMG verlangt das Gesetz zwar keinen Nachweis des
positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine
entsprechende Begründung. Diese Begründung muss sich jedoch notwendigerweise
42
auf die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen stützen, § 25 Abs. 5 Satz 1
AMG. Eine ausreichende Begründung fehlt, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder
wenn sie inhaltlich unrichtig sind,
vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 - , NVwZ-RR 2004, 180 und - 3 C 3.03
- juris; ferner vom 16.10.2008 - 3 C 23.07 und 3 C 24.07 - , jeweils juris.
43
Dabei sind bezüglich des positiven Beitrags eines Bestandsteils keine geringeren
Begründungsanforderungen zu stellen als hinsichtlich der Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit des Präparats. Der pharmazeutische Unternehmer muss demnach
den Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des
Kombinationspräparats ebenso begründen wie es § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG im
Hinblick auf die Wirksamkeit des Arzneimittels verlangt,
44
vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 , a.a.O., und Beschluss vom 08.01.2007 - 3 B
16.06 - ,Pharma Recht 2007, 159; Urteil vom 16.10.2008 - 3 C 23.07 - ; Kloesel/Cyran,
Arzneimittelrecht, Stand 2009, § 25 Anm. 85 .
45
Daraus folgt, dass auch das zur Begründung des therapeutischen Beitrags der
Einzelbestandteile vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne des § 22
Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG eine Aussagekraft haben muss, die in etwa den Ergebnissen
nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht,
46
vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 29.07.2009 - 13 A 1639/07 - , 06.07. 2009 - 13 A
2988/07 - und vom 01.07.2009 - 13 A 2603/07 - .
47
Bei der Prüfung der Frage, ob die Klägerin eine ausreichende Kombinationsbegründung
vorgelegt hat, ist gemäß § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG auf die bis zum Ablauf der
Mängelbeseitigungsfrist eingereichten Unterlagen abzustellen. Es kann daher im
verwaltungsgerichtlichen Verfahren lediglich weiter erläutert werden, warum die bis zum
Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist eingereichte Kombinationsbegründung nach
Auffassung der Klägerin ausreicht,
48
VG Köln, Urteil vom 17.03.2009 - 7 K 4317/05 - ; Sander, Arzneimittelrecht, § 25 Anm.
12 a; Kloesel/Cyran, Arzneimittelgesetz, A 1.0 § 25 Anm. 69, OVG NRW, Urteil vom
07.10.2009 - 13 A 306/08 - für Unterlagen zur Begründung der Wirksamkeit; Beschlüsse
vom 29.07.2009 - 13 A 1639/07 - und vom 06.07.2009 - 13 A 2988/07 - für die
Kombinationsbegründung.
49
Im vorliegenden Fall hat die Klägerin mit den bis zum Ende des
Mängelbeseitigungsverfahrens vorgelegten Unterlagen nicht hinreichend begründet,
dass alle Bestandteile zur positiven Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses
beitragen.
50
Bei den vorgelegten Unterlagen befinden sich keine Belege dafür, dass die Bestandteile
Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer zur therapeutischen Wirksamkeit des
Präparats im Anwendungsgebiet Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung) einen
Beitrag leisten oder Nebenwirkungen anderer Bestandteile vermindern. Für
Gartensauerampfer (Rumex) gibt es keine Monographie der Kommission E oder andere
51
bibliographische Erkenntnisse über die therapeutische Anwendung. Die vorgelegte
Dissertation von Schwartner, 1996 "Entzündungshemmende und antioxidative
Wirkstoffe aus Rumex acetosa L. und anderen Arzneipflanzen" befasst sich nicht mit der
therapeutischen Wirksamkeit der gepulverten Droge bei Sinusitis, sondern mit
präklinischen Untersuchungen von pharmakologischen Wirkungen von Rumexextrakten
und isolierten Pflanzenstoffen.
Für Eisenkraut (Verbena) liegt lediglich eine Negativ-Monographie der Kommission E
vom 01.02.1990, BAnz. Nr. 22 a, vor, die zu dem Ergebnis gelangt, dass die
Wirksamkeit bei Erkrankungen der Atemwege nicht belegt sei. Die eingereichte
Monographie der Kommission E zu Enzianwurzel (Gentianae radix) vom 30.11.1985 ,
BAnz. Nr. 223, bestätigt in Übereinstimmung mit der ESCOP-Monographie andere als
die beantragten Anwendungsgebiete, nämlich "Verdauungsbeschwerden wie
Appetitlosigkeit, Völlegefühl, Blähungen". Weiteres wissenschaftliches
Erkenntnismaterial zur klinischen Wirksamkeit von Eisenkraut und Enzianwurzel bei
Sinusitis wurde nicht eingereicht.
52
Auf die Frage, ob die Klägerin den Beitrag der weiteren arzneilich wirksamen
Bestandteile Holunderblüten (Sambuci flos) und Schlüsselblumenblüten (Primulae flos),
insbesondere im Hinblick auf die eingesetzte geringe Dosierung dieser Bestandteile,
auf der Grundlage der Monographien der Kommission E hinreichend begründet hat,
kommt es daher nicht mehr an.
53
Die erforderliche Kombinationsbegründung ergibt sich entgegen der Auffassung der
Klägerin auch nicht aus dem von ihr vorgelegten Entwurf einer
Kombinationsmonographie der Kommission E vom 14.12.1994 (Bl. 37 d. A.), der
Grundlage für die Zulassung des wirkstoff-identischen Arzneimittels Sinupret forte
Dragees im Jahr 1997 war (vgl. medizinische Stellungnahme vom 19.04.2005, Bl. 115
BA 1).
54
Bei den Monographien der Aufbereitungskommissionen handelt es sich nach der
ständigen Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts um
Sachverständigengutachten, die eine Bewertung des wissenschaftlichen
Erkenntnisstandes zum Zeitpunkt ihrer Erstellung enthalten,
55
vgl. BVerwG, Beschluss vom 08.01.2007 - 3 B 16.06 - , PharmaR 2007, 159, Urteil vom
16.10.2008 - 3 C 23.07 - .
56
Die Klägerin kann sich im vorliegenden Fall auf den Monographieentwurf nicht berufen,
da dieser von der Kommission nicht verabschiedet worden ist, somit ein abschließendes
Sachverständigengutachten zu der streitgegenständlichen Kombination nicht vorliegt.
57
Darüberhinaus enthält der Entwurf selbst keine Kombinationsbegründung. Er lässt
weder erkennen, auf welchem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial er beruht, noch
gibt er Auskunft zu den Kriterien, an denen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial
gemessen wurde. Es ist daher für die Kammer nicht nachvollziehbar, ob die dem
Entwurf zugrundeliegende Annahme, dass die Kombination gerechtfertigt sei, auch den
erst später entwickelten Kriterien der Rechtssprechung des Bundesverwaltungsgerichts
aus dem Jahr 2003 standhalten würde. Die unter "Pharmakologische Eigenschaften"
aufgeführte sekretolytische Wirkung der Einzelstoffe im Tiermodell reicht hierfür
erkennbar nicht aus. Da das BfArM bereits im Mängelschreiben vom 02.05.2005
58
beanstandet hatte, dass der Entwurf nicht mehr den aktuellen Anforderungen einer
Kombinationsbegründung genügt, musste die Klägerin das verwendete
Erkenntnismaterial selbst vorlegen und den Beitrag der einzelnen Wirkstoffe zur
positiven Beurteilung darlegen, § 22 Abs. 3 a AMG,
vgl. OVG NRW, Urteil vom 07.10.2009 - 13 A 2408/08 - .
59
Auch aus der Zulassung des hinsichtlich der Wirkstoffe identischen Arzneimittels
"Sinupret forte" im Jahr 1997 kann die Klägerin keinen Anspruch auf Gleichbehandlung
ableiten. Dies ergibt sich zum einen daraus, dass die Klägerin unstreitig keine
identischen Zulassungsunterlagen vorgelegt hat,
60
vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 03.05.2007 - 13 A 4555/06 - und vom 07.08.2007 - 13
A 1452/07 - ,
61
zum anderen aus dem Umstand, dass die Kombinationsbegründung sich an der Sach-
und Rechtslage im Zeitpunkt des Abschlusses des Mängelbeseitigungsverfahrens im
Jahr 2005 messen lassen muss. Die Berücksichtigung der Rechtsprechung des
Bundesverwaltungsgerichts aus dem Jahr 2003 kann daher durchaus zu abweichenden
Ergebnissen führen.
62
Ferner kann auch der Begründung, der Vorteil der Kombination ergebe sich aus der
belegten Wirksamkeit der Kombination bei wesentlich geringerer Dosierung der
Einzeldrogen im Sinne einer synergistischen oder additiven Wirkung, nicht gefolgt
werden. Die Voraussetzungen einer derartigen Schlussfolgerung sind nicht gegeben, da
nur bei zwei Bestandteilen, Holunderblüten (Sambuci flos) und Schlüsselblumenblüten
(Primulae flos), eine erheblich geringere Dosierung im Vergleich zur Dosierungsangabe
der E-Monographie eingesetzt wird. Bei drei Bestandteilen (Enzianwurzel, Eisenkraut
und Gartensauerampfer) ist der Beitrag zur Wirksamkeit im Anwendungsgebiet sowie
die erforderliche Dosierung überhaupt nicht bekannt und damit auch eine
Unterdosierung nicht feststellbar. Deshalb ist nicht erkennbar, welcher Bestandteil in
welchem Ausmaß zum Therapieerfolg beiträgt. Möglich ist - neben zahlreichen weiteren
Varianten - beispielsweise auch, dass lediglich die nicht hinreichend untersuchten
Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer wirksam sind und die
unterdosierten Bestandteile Holunder und Schlüsselblumen nicht wirksam sind.
63
Die Klägerin kann die Kombinationsbegründung für die Wirkstoffe Enzianwurzel,
Eisenkraut und Gartensauerampfer auch nicht auf die vorgelegten pharmakologischen
Daten aus Tierversuchen stützen. Wie das BfArM zutreffend ausgeführt hat, lassen sich
aus bestimmten pharmakologischen Eigenschaften der Wirkstoffe im Tierversuch (z. B.
sekretolytisch, antioxidativ, entzündungshemmend, immunmodulierend, antiviral,
antibakteriell) allein noch keine Schlussfolgerungen für die klinische Wirksamkeit
hinsichtlich bestimmter Symptome oder Ursachen der Sinusitis oder hinsichtlich der
Verbesserung des Sicherheitsprofils ableiten.
64
Nach der oben genannten Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts und des
Oberverwaltungsgerichts Münster muss die Begründung für den Beitrag jedes Wirkstoffs
zur positiven Nutzen-Risiko-Beurteilung denselben Anforderungen genügen wie die
Begründung der Wirksamkeit eines Monopräparats nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG.
Zur Begründung der Wirksamkeit eines Wirkstoffs genügen präklinische Daten
grundsätzlich nicht. Vielmehr müssen gemäß § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG neben den in § 22
65
Abs. 2 Nr. 2 AMG erwähnten pharmakologischen und toxikologischen
Untersuchungsergebnissen zusätzlich die Ergebnisse der klinischen Prüfung oder
sonstigen ärztlichen Erprobung am Menschen vorgelegt werden, ersatzweise nach § 22
Abs. 3 AMG bibliographische Daten mit gleichem Gewicht und Aussagekraft.
Die Beklagte hat mit Schriftsatz vom 13.11.2009 nachvollziehbar dargelegt, warum sich
die vorgelegten in-vivo und in-vitro-Daten auch im vorliegenden Fall ohne eine klinische
Erprobung nicht auf die klinische Anwendung am Menschen übertragen lassen bzw. die
Übertragbarkeit der Daten in den eingereichten präklinischen und klinischen Gutachten
nicht hinreichend begründet worden ist. Diese Darlegungen konnte die Klägerin nicht
entkräften. Zunächst wurde ausgeführt, dass sich aus Versuchen an isolierten Zellen im
Reagenzglas (in-vitro) eine wirksame Dosierung beim Menschen nicht ableiten lässt.
Dementsprechend finden sich in den eingereichten Gutachten hierzu auch keine
Ausführungen.
66
Ferner hat die Beklagte ausgeführt, dass Rückschlüsse aus wirksamen Dosierungen im
Tierversuch (in-vivo) auf eine wirksame Dosierung beim Menschen ebenfalls schwierig
sind, aber zumindest dreierlei voraussetzen: ein geeignetes Tiermodell (zur Darstellung
der Krankheitssymptome der Sinusitis), die Verwendung der gleichen Darreichungsform
bzw. vergleichbarer Auszüge, die Wirksamkeit der für den Menschen vorgesehenen
Dosierungen im Tierversuch. Diese Voraussetzungen sind nach den überzeugenden
Ausführungen der Beklagten hier nicht gegeben.
67
Ein spezifisches Tiermodell für das Anwendungsgebiet "Sinusitis" wurde nicht
entwickelt. Vielmehr wurden an gängigen Tiermodellen allgemeine pharmakologische
Wirkungen getestet. Die Auswertung der vorgelegten pharmakologischen Daten aus
Tierversuchen ergab, dass Versuche mit den pulverisierten Einzeldrogen, die die
wirksamen Bestandteile der streitgegenständlichen Kombination bilden, nicht vorgelegt
worden sind. Ein Versuch mit der pulverisierten Kombination hinsichtlich des antiviralen
und antibakteriellen Effektes verlief erfolglos. Alle anderen Versuche wurden mit
alkoholischen Extrakten oder anderen Auszügen durchgeführt, deren Inhaltsstoffe vom
Körper nicht in gleicher Weise aufgenommen werden wie die der pulverisierten Drogen.
Eine Begründung, inwiefern die Ergebnisse, insbesondere hinsichtlich der wirksamen
Dosierung, auf die hier verwendete Zubereitung und die Anwendung am Menschen im
Anwendungsgebiet übertragen werden kann, ist in den präklinischen und klinischen
Gutachten nicht enthalten.
68
Ebenso vermag der Versuch der Klägerin, die Kombination mit einem verbesserten
Sicherheitsprofil der Kombination gegenüber den Einzeldrogen zu begründen, nicht zu
überzeugen. Das verbesserte Sicherheitsprofil wird allein aus den Ergebnissen eines
pharmakologischen Versuchs (Abnahme der roten Blutkörperchen) abgeleitet, dessen
Relevanz und Übertragbarkeit auf die klinische Anwendung nicht begründet wird. Für
eine Reduzierung der Nebenwirkungen der Einzeldrogen im Vergleich zur Kombination
(Überempfindlichkeitsreaktionen) sind jedenfalls keinerlei Belege vorgelegt worden.
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Auch aus den europäischen Leitlinien zu den Anforderungen an die
Kombinationsbegründung, die den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand zur
Beurteilung von Kombinationspräparaten darstellen, kann ein Verzicht auf die
Begründung des Beitrags der Einzelbestandteile oder eine ersatzweise Verwendung
von pharmakologischen Daten nicht entnommen werden.
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Zunächst kann sich die Klägerin nicht auf den Entwurf der "Guideline on Fixed
Combination Medicinal Products" vom 21.02.2008 - EMEA/CPMP/EWP/240/95, Rev. 1 -
berufen. Der dort vorgesehene 1. Abschnitt des Teils 4.4 "Efficacy and Safety", in dem
dargelegt wird, dass bei bekannten Kombinationen Daten zu den Einzelstoffen im
Prinzip nicht erforderlich seien, ist in den endgültigen Wortlaut der überarbeiteten
Leitlinie vom 19.02.2009 nicht aufgenommen worden. Außerdem bezog er sich auf
einen anderen Fall, nämlich den Art. 10 b der Richtlinie 2001/83/EG. Dieser Fall ist in §
22 Abs. 3 Nr. 3 AMG geregelt und betrifft einen Antrag auf Zulassung einer neuen
Kombination von Wirkstoffen, die in der EU bereits zugelassen sind, setzt also voraus,
dass die Wirksamkeit dieser Bestandteile bereits in einem Zulassungsverfahren belegt
worden ist. Im vorliegenden Fall besteht jedoch das Problem gerade darin, dass die drei
o. g. Bestandteile hinsichtlich ihrer Wirksamkeit nicht hinreichend untersucht oder als
Monopräparate zugelassen sind.
71
Maßgeblich für die Beurteilung des vorliegenden Kombinationspräparats sind die im
Zeitpunkt des Mängelbeseitigungsverfahrens im Jahr 2005 gültigen Leitlinien, hier also
die "Note for Guidance on Fixed Combination Medicinal Products" vom 17.04.1996 -
CPMP/EWP/240/95 - . Ferner kann die bereits im Entwurf von Juli 2005 vorliegende
"Guideline on the Clinical Assessment of Fixed Combinations of Herbal
Substances/Herbal Preparations" vom 11.01.2006 - EMEA/HMPC/166326/2005 - als
spezielle Leitlinie für pflanzliche Präparate herangezogen werden, da sie vom Gutachter
der Klägerin im Clinical Overview vom 25.10.2005, S. 12 (BA 9) bereits zugrundegelegt
worden ist. Weder in diesen Leitlinien noch in der später veröffentlichten Überarbeitung
durch die "Guideline on Clinical Development of Fixed Combination Medicinal
Products" vom 19.02.2009 - CHMP/EWP/240/95 Rev. 1 gibt es einen Hinweis darauf,
dass auf die Begründung für die Bestandteile verzichtet werden kann oder durch
pharmakologische Daten ersetzt werden kann, wenn die Wirksamkeit der Kombination
als solche bereits belegt worden ist.
72
Alle erwähnten Leitlinien unterscheiden hinsichtlich der Anforderungen zwischen
Kombinationen, die einer bereits weit verbreiteten Kombination sehr ähnlich sind, und
neuen Kombinationen. Im ersten Fall erlauben die Leitlinien die Vorlage einer gut
fundierten Analyse bibliographischer Daten als Ergänzung für klinische Studien und zur
Erleichterung der Bestimmung von Dosis und Verhältnis der Einzelbestandteile
(beispielsweise: Note for Guidance vom 17.04.1996, Ziff. 2.). Daraus lässt sich entgegen
der Auffassung der Klägerin nicht entnehmen, dass bei Identität der beantragten
Kombination mit der schon zugelassenen Kombination keine weiteren Daten,
insbesondere hinsichtlich der Dosierung der Einzelbestandteile erforderlich sind. Dies
wäre nur dann zutreffend, wenn die vorhandenen bibliographischen Daten bereits eine,
den aktuellen Anforderungen entsprechende, Kombinationsbegründung enthalten. Dies
ist jedoch, wie oben ausgeführt, bei den von der Klägerin vorgelegten Unterlagen nicht
der Fall, weil es insofern an ausreichenden klinischen Daten oder gleichwertigen
Erkenntnissen über die Wirksamkeit der o. g. Einzelstoffe und ihre Dosierung im
Anwendungsgebiet "Sinusitis" fehlt.
73
Eine abweichende Bedeutung von pharmakologischen Untersuchungen für die
Kombinationsbegründung lässt sich auch nicht aus dem von der Klägerin vorgelegten
Entwurf einer Pflanzenmonographie der EMEA für die fixe Kombination aus
Baldrianwurzel und Hopfenblüten vom 14.05.2009 - EMEA/HMPC/ 585558/2007
herleiten. Zwar wird dort die Anerkennung der fixen Kombination im Sinne einer
allgemeinen medizinischen Verwendung gemäß § 22 Abs. 3 AMG befürwortet, obwohl
74
für den Bestandteil Hopfen mangels klinischer Studien mit dem Monopräparat der
Beitrag zum Anwendungsgebiet nicht feststeht, sondern lediglich auf bestimmte
pharmakodynamische Eigenschaften gestützt wird.
Auf diesen Entwurf kann sich die Klägerin nicht stützen, weil es sich zunächst nur um
einen Vorschlag des Berichterstatters handelt, der bisher noch nicht die Zustimmung
des zuständigen Ausschusses gefunden hat und damit auch nicht als anerkannter Stand
der wissenschaftlichen Erkenntnisse gelten kann. Darüberhinaus ist die dort behandelte
Kombination mit der hier vorliegenden nicht vergleichbar, weil es sich nur um zwei
Bestandteile handelt und die Datenlage nicht übereinstimmt. Für Hopfenblüten existiert
zumindest eine Gemeinschaftsmonographie für die traditionelle Anwendung vom
11.07.2008 - EMEA/HMPC/ 513617/2006, die auch eine Dosierungsangabe für das
Anwendungsgebiet enthält. Dies ist für die Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und
Gartensauerampferkraut nicht der Fall. Ferner wird im Gutachten des Berichterstatters
eine placebo-kontrollierte Doppelblindstudie erwähnt (S. 33, Koetter, et al., 2007), in der
die fixe Kombination gegenüber Placebo signifikant überlegen war, der ebenfalls
getestete Baldrianextrakt zwar eine Verbesserung erzielte, aber keine signifikante
Überlegenheit gegenüber Placebo. Daraus lässt sich der Schluss ziehen, dass die
bessere Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zum Monopräparat Baldrian nur auf
den Kombinationspartner Hopfen zurückgeführt werden kann. Im vorliegenden Fall
liegen jedoch keine klinischen Vergleichsstudien der Kombination mit den
Einzelbestandteilen vor.
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Schließlich ist die Beklagte nicht verpflichtet, die Bewertung der österreichischen
Zulassungsbehörde, die ausweislich der am 17.12.2009 erfolgten Zulassung eines
identischen Präparats die Kombinationsbegründung bejaht hat, zu übernehmen. Die
Beurteilung der österreichischen Zulassungsbehörde ist auf der Grundlage des
Wortlauts der Zulassungsentscheidung und des vorgelegten Öffentlichen
Beurteilungsberichts nicht nachvollziehbar. Die Anerkennung einer
Kombinationsbegründung durch einen anderen EU-Staat in einem nationalen Verfahren
ist für das vorliegende nationale Verfahren auch nicht verbindlich. Jede
Zulassungsbehörde entscheidet über die bei ihr gestellten nationalen Anträge in
eigenverantwortlicher Auslegung des aufgrund der Richtlinie 2001/83/EG erlassenen
nationalen Rechts. Dies schließt nicht aus, dass es im Einzelfall bei der Bewertung des
vorgelegten Erkenntnismaterials zu voneinander abweichenden Entscheidungen
kommt. Die Zulassung eines anderen Mitgliedsstaats der EU kann einen Anspruch auf
Zulassung in Deutschland nur dann begründen, wenn die ausländische Zulassung im
Verfahren auf gegenseitige Anerkennung nach § 25 b Abs. 2 AMG geltend gemacht
wird. Einen derartigen Antrag hat die Klägerin bisher nicht gestellt.
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Die Klage war daher mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen. Die
Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 Abs. 2 VwGO iVm §
709 ZPO.
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