Urteil des VG Köln, Az. 24 L 592/06

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Verwaltungsgericht Köln, 24 L 592/06

Datum:

26.10.2006

Gericht:

Verwaltungsgericht Köln

Spruchkörper:

24. Kammer

Entscheidungsart:

Beschluss

Aktenzeichen:

24 L 592/06

Tenor:

1. Der Antrag wird abgelehnt. Die Kosten des Verfahrens trägt die

Antragstellerin.

2. Der Wert des Streitgegenstandes wird auf 25.000,-- Euro festgesetzt.

Gründe

Der sinngemäß gestellte Antrag,

die aufschiebende Wirkung des Widerspruchs der Antragstellerin gegen den

Widerrufsbescheid der Antragsgegnerin vom 28.10.2005 anzuord- nen,

hat keinen Erfolg.

Nach der im Verfahren des vorläufigen Rechtsschutzes nach § 80 Abs. 5 VwGO

vorzunehmenden Abwägung zwischen dem öffentlichen Interesse an der gesetzlich

angeordneten sofortigen Vollziehbarkeit des Widerrufsbescheids der Antragsgegne- rin

und dem Interesse der Antragstellerin an einer Anordnung der aufschiebenden Wirkung

ihres Widerspruchs überwiegt das öffentliche Vollziehungsinteresse. Dabei kann in

Fällen, in denen - wie hier für den Widerruf einer Zulassung nach § 30 Abs. 1 Satz 1

i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG in § 30 Abs. 3 Sätze 2 und 3 AMG - der Sofort- vollzug

gesetzlich angeordnet ist, dem privaten Interesse an einer Anordnung der

aufschiebenden Wirkung nur dann der Vorrang vor dem öffentlichen Vollziehungsin-

teresse eingeräumt werden, wenn bei der im vorläufigen Rechtschutz allein mögli- chen

aber auch gebotenen summarischen Überprüfung ernstliche Zweifel an der

Rechtmäßigkeit des angefochtenen Verwaltungsaktes bestehen (1.) oder bei nach

summarischer Beurteilung offenem Ausgang des Hauptsacheverfahrens das indivi-

duelle Suspensivinteresse das öffentliche Vollzugsinteresse übersteigt (2.).

1. Die Antragsgegnerin stützt den Widerruf der Zulassung für das Arzneimittel T. in

erster Linie auf § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Alt. AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG. Ernstliche

Zweifel an der Rechtmäßigkeit dieses Widerrufsbescheides beste- hen nicht. Der

Widerrufsbescheid ist in formeller Hinsicht nicht zu beanstanden. Zwar ist die

Antragstellerin vor Erlass des Widerrufsbescheides entgegen der Regelung in § 30 Abs.

3 Satz 1, 1. Halbsatz AMG nicht gehört worden. Dies ist jedoch unschädlich, da dieser

Mangel jedenfalls im Widerspruchsverfahren geheilt werden konnte (§ 45 Abs. 1 Nr. 3

VwVfG) und geheilt wurde. Dass im Übrigen die Antragsgegnerin gezwungen gewesen

wäre, vor einer Entscheidung über den Widerruf der Zulassung den Antrag der

Antragstellerin auf Verlängerung der zur Erfüllung der mit der Zulassung verbun- denen

Auflage Auflage Nr. 1 zur Medizin gesetzten Frist von 5 Jahren zu beschei- den, ergibt

sich für die Kammer nicht. Insoweit ist zu berücksichtigen, dass der Wi- derrufsbescheid

in erster Linie auf § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Alt. AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG gestützt

ist und ein solcher Widerruf losgelöst von etwa mit der Zulassung verbundenen

Auflagen und deren Erfüllung jederzeit möglich ist.

Ernstlichen Zweifeln in materiellrechtlicher Hinsicht begegnet der Widerrufsbescheid

ebenfalls nicht. Voraussetzung für den Widerruf nach § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Alt. AMG

i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG ist, dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG

nachträglich, also nach der Zulassung des Arzneimittels, eingetreten ist. Dabei ist zu

berücksichtigen, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis i. S. v. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG

ungünstig ist, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse, d.h. tragfähige Anhaltspunkte für

einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen dem Arzneimittel und einer den

Nutzen übersteigenden schädlichen Wirkung bei bestimmungsgemäßen Gebrauch

vorliegen. Dabei ist das Maß der erforderlichen Konkretisierung je nach den Umständen

des Einzelfalles unterschiedlich zu bestimmen. Die Anforderungen sind umso geringer,

je schwerer der mögliche Schaden wiegt. Bei seit langem auf dem Markt befindlichen

Arzneimitteln ist die etwaige theoretische Möglichkeit schädlicher Wirkungen an den

praktischen Erfahrungen zu messen, und muss gegebenenfalls näher belegt werden.

Insbesondere bei fiktiv zugelassenen Arzneimitteln hat sich die Prüfung des Ver- dachts

schädlicher Wirkung zunächst und vor allem an dem konkreten Präparat auszurichten.

Mit dieser Einschränkung wird dem Umstand Rechnung getragen, dass das Gesetz

Einflussmaßnahmen in bereits erteilte bzw. als erteilt geltende Zulassungen, also

Eingriffe in verfassungsrechtlich geschützte Rechtspositionen (Art. 12 Abs. 1, 14 Abs. 1

GG) zuläßt.

Vgl. OVG Berlin, u. a. Urteil vom 16.09.1999 - OVG 5 B 34.97 - m.w.N. zur

Rechtsprechung und Literatur, zu § 25 Abs. 2 AMG a.F..

Ferner ist das Erfordernis zu beachten, dass bei schon lange im Verkehr befindlichen

Arzneimitteln auf diese selbst und nicht nur auf die Erkenntnisse für analoge

(vergleichbare) Präparate abzustellen ist. Das ungünstige Nutzen-Risiko- Verhältnis

muss in diesen Fällen grundsätzlich für das zugelassene Arzneimittel bestehen und darf

regelmäßig nicht nur aus den Erkenntnissen über sonstige Arzneimittel abgeleitet

werden. Die Erkenntnisse zu einem negativen Nutze-Risiko- Verhältnis einer Gruppe

von Arzneimitteln können allerdings dann ausreichen, wenn das betroffene Präparat

keine Sonderstellung einnimmt, es sich also vielmehr um ein in seinen wesentlichen

arzneilichen wirksamen Bestandteilen vergleichbares Mittel handelt.

Vgl. OVG NRW Beschluss vom 09.04.2001 - 13 B 1625.00, 13 B 1626.00 - unter

Hinweis auf die Rechtsprechung des OVG Berlin, Beschlüsse vom 10.04.1989 - 5 S

107.88 - und vom 03.03.1998 - 5 SN 2.98 -, jeweils zu § 25 Abs. 2 AMG a.F..

Schließlich ist im Widerrufsverfahren sämtliches verfügbares Erkenntnismaterial

heranzuziehen und zu bewerten.

Vgl. VG Köln, Beschluss vom 29.09.2000 - 24 L 1791/00; VG Berlin, Be- schluss vom

15.01.1979 - VG 14 A 4/79 -.

Ausgehend von diesen Maßstäben sprechen bei der gebotenen summarischen Prüfung

überwiegende Gründe dafür, dass ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für T.

vorliegt. Die Antragsgegnerin führt im Widerrufsbescheid aus, dass die Therapie mit

[224Ra]Radiumchlorid potentiell maligne Knochentumore induzieren könne, da

[224Ra]Radium als Calciumanalogon überwiegend in den Knochen eingebaut werde.

Aufgrund der Schädigung der Knochenmarkszellen durch ionisierende Bestrahlung

seien an Blutbildveränderungen beobachtet worden: Absinken der Leokozytenzahl,

Granulozytopenie, Leukämie bis zur Panmyelopathie und schwere aplastische Anämie

teilweise mit Todesfolge. Erläuternd führt sie im vorliegenden Eilverfahren aus, dass die

Strahlenbelastung unter einer Therapie mit T. ausgesprochen hoch sei. Im

Tierexperiment gelte der Wirkstoff [224Ra]Radium unbestritten als Modellsubstanz zur

Erzeugung von Osteosarkomen, wobei die Tumorinduktion bei entsprechender

Versuchsanordnung bei nahezu 100% liege. Der tierexperimentelle Nachweis einer

kanzerogenen Wirkung von [224Ra]Radium gelte als erbracht. Für die Anwendung beim

Menschen belegten vorhandene Daten, dass unter einer Therapie mit

[224Ra]Radiumchlorid neben frühen vor allem späte Nebenwirkungen von erheblicher

Relevanz auftreten könnten. Als Langzeitnebenwirkungen seien bei einer

Strahlenexposition, wie sie bei der Anwendung von T. auftrete, unter anderem die

Entstehung von Knochenmarkstumoren (wie myeloische Leukämien) bekannt. Auf

Grund der Schädigung von Knochenmarkszellen durch die ionisierende Strahlung des

[224Ra]Radiumchlorids seien laut publizierter Literatur an Patienten die bereits im

Widerrufsbescheid genannten Blutbildveränderungen beobachtet worden. Auch sei

davon auszugehen, dass das Risiko des Auftretens von Leukämien höher sei als früher

angenommen. Seien nach der Stellungnahme der Kommission Pharmakothe- rapie aus

dem Jahre 2001 über die Langzeitverträglichkeit bei 13 von 1577 Patienten Leukämien

aufgetreten, so seien im Rahmen einer neueren Untersuchung (Wick RR, Nekolla EA.

Long Term Investigation of Late effects in Anklyosing Spondylitis Pati- ents Treated with

Radium-224 In: U.Oeh, P. Roth, H.G. Paretzke (eds) Proceedings of the 9zh

International Conference on Health Effcts of Incorporated Radionuclides HEIR 2004

GFS-Forschungszentrum, Neuherberg, Germany 2005) an 1462 Bechte- rew-Patienten,

die zwischen 1958 und 1975 mit geringen [224Ra]Radium-Dosen be- handelt worden

seien, gegenüber einer Kontrollgruppe von 1324 nicht mit radioaktiven Arzneimitteln

oder Röntgenstrahlen behandelten Bechterew-Patienten bei 16 von 1462 Patienten

Leukämien gefunden worden. Im Rahmen derselben Untersuchung seien in der mit

[224RA] Radiumchlorid behandelten Patientengruppe 251 und in der Kontrollgruppe

233 maligne Erkrankungen beobachtet worden. So seien in der mit

[224Ra]Radiumchlorid behandelten Gruppe vermehrt Nierentumore (N=16 gegenüber

N= 8,7 gemäß Krebsregister zu erwartenden Fällen), Lebertumore (N=6, erwartet N=3,3)

und Schilddrüsentumore (N=4, erwartet N=1,1) sowie maligne Knochen bzw.

Knochenmarkstumore (N=5) beobachtet worden. Nach Behandlung mit [224Ra]

Radiumchlorid sei es signifikant häufiger zu einer Leukämie (N=16, erwartet N= 6,5)

gegenüber der Kontrollgruppe von Bechterew-Patienten (N=10, erwartet N=7,1) und

hochsignikfikant häufiger gegenüber der Normalbevölkerung gekommen. Bei genauerer

Betrachtung habe sich in der [224Ra]Radiumchlorid- Gruppe ein signifikanter Anstieg

von myeloischen Leukämien (N= 10, erwartet N=2,8) ergeben. Hierbei sei ein hoher

Anteil an akuten myeloischen Leukämien (N=7, erwartet N=1,7) beobachtet worden,

während in der Kontrollgruppe kein we- sentlicher Anstieg von myeloischen Leukämien

(N=3, erwartet N=2,9) beobachtet worden sei. Der Anstieg von myeloischen Leukämien

lasse sich ursächlich mit dem Einbau von [224Ra]Radiumchlorid als Calciumanalogon

in den Knochen erklären. Un- ter den 7 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

hätten vier Patienten eine [224Ra] Radiumchlorid-Dosis erhalten, die der Dosis bei

Anwendung von T. entspreche. Es sei deshalb davon auszugehen, dass auch bei

Therapie mit T. ein Risiko für die Induktion von Leukämien bestehe. Aufgrund des

Leukämierisikos werte auch die Kommission für Qualitätssicherung der Deutschen

Gesellschaft für Rheumatologie die [224Ra]Radiumchlorid-Behandlung als obsolete

Therapie. Bei allem könne auch nicht davon ausgegangen werden, dass die

dargelegten Arzneimittelrisiken auf Verunreinigungen zurückzuführen seien, die in T.

nicht enthalten seien. Zwar werde T. nach einem Verfahren hergestellt, das den Gehalt

an langlebigen Radionukliden weitgehend ausschließe. Insoweit sei aber schon früher

(seit 1973 von der Fa. B. GmbH & Co. KG, die vor der Antragstellerin einzige

Herstellerin von [224Ra]Radiumchlorid in Deutschland gewesen sei) das von der

Antragstellerin eingesetzte Verfahren zur Erzeugung von Thorium-228 über eine

Neutronenaktivierung von Protactinium-231 eingesetzt worden. Auch ergebe sich, dass

schon davor (seit 1967) nur noch Chargen produziert worden seien, bei denen

Verunreinigungen von maximal 0,2% der jeweils nach ICPR zulässigen Körperbelas-

tung enthalten gewesen seien. Für die noch davor liegende Zeit der vierziger und

fünfziger Jahre seien zwar Verunreinigungen [224Ra]Radiumchlorid-haltiger Arznei-

mittel mit langlebigen Nukliden beschrieben worden. Dies allerdings in einem so ge-

ringen Maße (Belastung des Patienten in der Größenordnung natürlicher

Strahlenbelastung), dass sie nicht für die mit dem Wirkstoff [224Ra]Radiumchlorid

verbundenen schwerwiegenden Langzeitnebenwirkungen verantwortlich gemacht

werden könnten. Angaben der Antragstellerin zu Verunreinigungen im Zeitraum von

1967 bis 1974 ließen sich weder hinsichtlich der Verunreinigungen noch hinsichtlich der

Frage, ob diese Chargen in Verkehr gebracht worden seien, verifizieren. Die

Antragstellerin könne deshalb mit ihrem Vortrag, dass die im Bescheid aufgeführten

gravierenden Arzneimittelrisiken hauptsächlich auf radioaktive Verunreinigungen

zurückzuführen seien, nicht durchdringen. Am Gesamtergebnis ändere auch der von der

Antragstellerin vorgelegte Zwischenbericht zu einer Anwendungsbeobachtung mit T.

nichts. Aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraums habe er keine Erkenntnisse über

Langzeitnebenwirkungen (wie Malignome) liefern können. Die relevanten Erkenntnisse

aus Langzeitstudien seien nicht berücksichtigt worden. Auch sei der Bericht nur bedingt

aussagekräftig, da weniger als die Hälfte aller behandelten Patienten in der

Anwendungsbeobachtung dokumentiert worden seien.

Der zum Nachweis für die aufgeführten Risiken von der Antragsgegnerin u.a. vorgelegte

Bewertungsbericht der Bundesärztekammer „Radiumchloridtherapie bei Morbus

Bechterew (Spondylitis Ankylosans), Ein Health Technology Assessment der

Bundesärztekammer und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung", verabschiedet am

30.01.2004, stützt den von der Antragsgegnerin behaupteten Verdacht der schädlichen

Wirkung von T. bei bestimmungsgemäßem Gebrauch. Die von der Antragsgegnerin im

Einzelnen aufgeführten Risiken einer [224Ra]Radiumchloridtherapie sind hier

zusammengefasst. Der Bewertungsbericht der Bundesärztekammer ist seinerseits auf

eine Vielzahl von Publikationen gestützt, die die Bewertung der Bundesärztekammer

tragen.

Auch die Antragstellerin bestreitet nicht, dass die aufgeführten erheblichen Risiken

beobachtet worden sind. Sie macht vielmehr zum Einen geltend, dass die beobachteten

schädlichen Wirkungen einer [224Ra]Radiumchloridtherapie nicht auf T. übertragbar

seien, weil sich die dort aufgeführten Risiken auf andere Präparate - nämlich Peteosthor

und Thorium-X - bezögen und diese Präparate sich von T. dadurch unterschieden

hätten, dass sie mit langlebigen Nukliden verunreinigt gewesen seien. Die

Nebenwirkungen seien gerade nicht durch 224[Ra]Radium indiziert gewesen, sondern

vor allem durch Verunreinigungen mit den langlebigen Isotopen 226Ra und 227Ac, für

die in der Literatur belegt sei, dass sie ge- nau diese Nebenwirkungen auslösten. Zum

Anderen könne die Antragsgegnerin auf die im Bewertungsbericht der

Bundesärztekammer zusammengefassten schädlichen Wirkungen einen Widerruf der

Zulassung nicht stützen, weil die dem Bericht zugrun- de liegenden Publikationen im

Wesentlichen schon im Zeitpunkt der Entscheidung über die Zulassung vorgelegen

hätten: Es handele sich deshalb nicht um „nachträg- lich" aufgetretene Risiken.

Mit beiden Argumenten kann die Antragstellerin bei der im vorliegenden Eilverfahren

allein möglichen und gebotenen summarischen Überprüfung nicht durchdringen. Die

Antragsgegnerin hat unter Hinweis auf wissenschaftliche Veröffentlichungen

vorgetragen, dass die in der Vergangenheit durchaus stattgefunden habenden

Verunreinigungen mit langlebigen radiotoxischen Nukliden (gerade aus der Zeit vor

1968) i.d.R. nur eine Belastung des Patienten in den Größenordnungen der natürlichen

Strahlenbelastung zur Folge hatten und eine Schädigung durch die Verunreinigungen

als unwahrscheinlich erscheint; sie jedenfalls im Verhältnis zu den durch den Wirkstoff

[224Ra]Radiumchlorid hervorgerufenen Strahlendosen zu vernachlässigen sei. Eine

weitere Aufklärung sowohl der Frage nach der möglichen schädlichen Wirkung der

Verunreinigungen als der weiteren zwischen den Beteiligten streitigen Frage, in

welchem Umfang auch stark verunreinigte Chargen der früheren Präparate in Verkehr

gebracht wurden, bleibt dem Hauptsacheklageverfahren vorbehalten. Für das

vorliegende Eilverfahren jedenfalls hat die Antragsgegnerin erhebliche Risiken bei

bestimmungsgemäßem Gebrauch von T. hinreichend glaubhaft gemacht. Es ist nämlich

zu berücksichtigen, dass es sich bei T. nicht um ein seit langem auf dem Markt

befindliches Arzneimittel handelt und es deshalb nicht erforderlich ist, die Prüfung des

Verdachts der Risiken zunächst und vor allem an dem konkreten Präparat auszurichten.

Vielmehr durfte die Antragsgegnerin auf die Erkenntnisse über andere vergleichbare

Arzneimittel zurückgreifen. Eine hinreichende Vergleichbarkeit von T. und den früheren

Präparaten Peteosthor und Thorium-X ist aufgrund des identischen Wirkstoffs

[224Ra]Radiumchlorid gegeben. Auch fällt es nicht in die Verantwortungssphäre der

Antragsgegnerin, dass hinrei- chende Erkenntnisse zum konkreten Arzneimittel nicht

vorliegen. Die Antragstellerin ist den mit der Zulassung nach § 28 Abs. 3 AMG

verbundenen Auflagen zur Medizin nicht nachgekommen. So hat sie weder die in der

Auflage 1 geforderte klinische Stu- die Phase III zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

von T. noch die in der Auflage 2 geforderten Anwendungsbeobachtungen vorgelegt und

ist auch nicht ihrer Verpflichtung aus dem zum Zeitpunkt der Zulassung geltenden § 29

Abs. 1 AMG (Vorlage von Erfahrungsberichten über Verdachtsfälle anderer als

schwerwiegender Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

mindestens alle 6 Monate während der ersten 2 Jahre nach der Zulassung und einmal

jährlich in den folgenden 3 Jahren) nachgekommen. Die Aussagekraft des allein von ihr

vorgelegten Zwischenberichts vom 01.09.2005 begegnet erheblichen Zweifeln, da von

den in drei Jahren mit T. behandelten ca. 600 Patienten nur 308 Patienten für einen

Zeitraum von September 2000 bis Februar 2004 dokumentiert sind. Soweit die

Antragstellerin außerdem maßgeblich geltend macht, dass es sich bei den beobach-

teten Risiken von [224Ra]Radiumchlorid nicht um „nachträgliche" schädliche Wirkun-

gen handele, da diese sämtlich bereits vor der Zulassung von T. bekannt gewesen

seien - die zugrunde liegende Literatur sei im Wesentlichen Bestandteil der vorgelegten

Zulassungsunterlagen gewesen -, vermag sie auch damit im vorliegen- den Eilverfahren

nicht durchzudringen. Insoweit ist zum Einen zu beachten, dass auch nach dem

Vorbringen der Antragstellerin die von der Antragsgegnerin ange- führte Studie von

Wick und Nekolla 2005 ein statistisch signifikant höheres Risiko für Leukämien,

insbesondere für akute myeloische Leukämien aufweist. Wenn aber - wie von der

Antragsgegnerin unter Hinweis auf die Studie von Wick und Nekolla 2005 behauptet -

nach der Zulassung von T. ein (prozentual) höheres Risiko bereits bekannter

schädlicher Wirkungen als bislang angenommen bekannt geworden ist, handelt es sich

um ein nachträglich eingetretenes Risiko. Bei der Bewertung einer Wirkung als

schädlich i.S.d. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG ist nicht nur die Schädlichkeit der Wirkung als

solche, sondern auch die Häufigkeit ihres Eintretens zu berücksichtigen. Steigt diese

nach der Zulassung an bzw. wird erst nach der Zulassung eine höhere Häufigkeit

bekannt, ist ein „nachträgliches" Risiko i.S.d. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG zu bejahen. Dass

die der Studie Wick und Nekolla 2005 zugrundeliegenden Daten aufgrund von

Vorabpublikationen in 1993 und 1999 bereits vor Zulassung von T. im Oktober 2000 in

einem Umfang bekannt gewesen waren, dass auf ein signifikant höheres Risiko akuter

myeloischer Leukämien hätte geschlossen werden müssen, hat die Antragstellerin nicht

dargelegt. Aus den von ihr im Schriftsatz ihrer Prozessbevollmächtigten vom 05.07.2006

auf S.9 wieder- gegebenen Daten (Tabelle) aus der Studie Wick und Nekolla 2005

ergibt sich, dass gerade die Daten für 2003 und 2005 einen signifikanten Anstieg

zeigen. War 1993 die akute myeloische Leukämie in der Gruppe der mit 224Ra

behandelten Gruppe wie in der Kontrollgruppe in zwei Fällen aufgetreten, so war zwar

bereits 1999 eine Verdopplung der Fälle in der Behandlungsgruppe gegenüber gleich

bleibender Anzahl in der Kontrollgruppe zu verzeichnen. Erst 2003 hatte sich aber die

Zahl der myeloischen Leukämien in der Behandlungsgruppe gegenüber der

Kontrollgruppe verdreifacht (6:2). Die Zahlen aus 2005 zeigen einen weiteren Anstieg

(7:2), so dass von einem gesicherten signifikant höheren Risiko ausgegangen werden

musste. Den sonstigen von der Antragstellerin gegen die Studie Wick und Nekolla 2005

vorgebrachten Einwendungen (Höhe der Dosierung; weiterer Wirkstoff; hohe Zahl

ungesicherter Todesfälle in der Kontrollgruppe; Wahl der Vergleichsgruppe) braucht im

vorliegenden Eilverfahren nicht nachgegangen werden. Die Aufklärung hierzu bleibt

dem Hauptsacheverfahren vorbehalten.

Ist nach Allem eher davon auszugehen, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch

erhebliche Risiken bestehen, ist es für die Kammer bei summarischer Prüfung auch

wahrscheinlich, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Es spricht alles dafür,

dass die Risiken über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft

vertretbares Maß hinausgehen. Dabei ist bei der Auslegung des Begriffs „vertretbares

Maß",

vgl. dazu OVG Berlin, Beschluss vom 16. Mai 1990 - OVG 5 S 124.89 - ,

nicht nur auf das in Rede stehende Arzneimittel abzustellen. Vielmehr sind auch andere

Arzneimittel vergleichend zu berücksichtigen,

vgl. OVG NW, Beschluss vom 09. April 2001 - 13 B 1625/00, 13 B 1626/00 -.

Insoweit hat die Antragsgegnerin im vorliegenden Eilverfahren vorgetragen, dass sich

der potentielle Nutzen von T. seit der Erteilung der Zulassung relati- viert habe, weil

inzwischen zugelassene therapeutische Alternativen für die Behand- lung von Morbus-

Bechterew-Patienten, die auf eine konservative Therapie nicht an- sprechen, zur

Verfügung stünden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für T. müsse deshalb als inzwischen

ungünstig bewertet werden. Dieser Betrachtung der Antragsgegnerin folgt die Kammer.

Die Antragsgegnerin hat dargelegt, dass mit dem am 21.05.2003 für ankylosierende

Spondylitis zugelassenen Arzneimittel Remicade (Infliximab) und dem bereits am

16.09.2002 für die Behandlung des schweren akti- ven Morbus Bechterew bei

Erwachsenen, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen

haben, zugelassenen Arzneimittel Enbrel (Etanercept) Arz- neimittel zur Verfügung

stehen, die in der Nutzen-Risiko-Bewertung günstiger sind als das hier in Rede

stehende Arzneimittel T. . Dabei hat die Antragstellerin darauf abgestellt, dass die

Wirksamkeit der in diesen Arzneimitteln enthaltenen TNFa-Inhibitoren aufgrund

mehrerer placebokontrollierter, randomisierter Evaluati- onsstudien mit adäquater

Kontrollgruppe unter Verwendung definierter Diagnosekri- terien und validierter

Beurteilungsinstrumente belegt sei. Die Wirksamkeit von Enbrel sei in klinischen

Studien nachgewiesen worden. In diesen Studien seien Patienten- populationen mit

besonders schwerem Verlauf geprüft worden, die auf eine konven- tionelle Therapie

nicht ausreichend angesprochen hätten. Vergleichbare Daten lägen für Infliximab

(Remicade) vor. Diese von der Antragsgegnerin behauptete Wirksam- keit der TNFa-

Inhibitoren räumt die Antragstellerin ausdrücklich ein und bestätigt auch die

Sinnhaftigkeit einer solchen Therapie. Gleichwohl sei aber bei der Nutzen- Risiko-

Abwägung zu berücksichtigen, dass die neu zugelassenen Arzneimittel spezi- fische in

der Fachinformation beschriebene Nebenwirkungen hätten, wie: „… schwerwiegende

Infektionen (letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behand- lung bzw.

intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen)…", „Berichte über verschiedene

maligne Erkrankungen (Einschließlich Brust- und Lungenkarzinomen sowie Lymphon)

wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt…", „Bei Patien- ten, die mit Enbrel

behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und

in sehr seltenen Fällen über aplastische Anämien berichtet, von denen einige einen

tödlichen Ausgang hatten", „In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende

Erkrankungen der ZNS bei mit Enbrel behandelten Patienten be- richtet"; bei einer

klinischen Prüfung an Patienten mit einer Wegener'schen Granu- lomatose habe sich

ergeben, dass „die Inzidenz nicht Haut-bezogener maligner Er- krankungen signifikant

höher gewesen sei als in der Kontrollgruppe"; ein Fall von myeloischer Leukämie sei

nach Anwendung von Etanercept zur Therapie des Mor- bus Bechterew bei einer 31

Jahre alten Frau beobachtet worden. Aufgrund des Wirkmechanismus der TNFa-

Inhibitoren, der eine Immunsupression mit einschließe, sei außerdem mit massiven

Nebenwirkungen und Risiken auch mittel- und langfristi- ger Art zu rechnen.

Immunsupressive Substanzen wie die TNFa-Inhibitoren führten modellhaft zu

lymphoproliferativen Tumoren; in einer Metaanalyse kontrollierter Stu- dien seien die

Daten von 3.500 Patienten unter TNFa-Inhibitoren-Therapie mit Daten von ca. 1.500

RA-Patienten ohne diese Therapie vergleichen worden. Bereits inner- halb von maximal

2 Jahren nach Therapiebeginn habe sich für die TNFa-Inhibitoren- Therapie ein

statistisch signifikant höheres Risiko für Tumorerkrankungen und schwere Infektionen

ergeben: Insgesamt 35 Patienten mit Tumorerkrankungen in der TNFa-Inhibitoren-

Gruppe hätten nur 3 Tumorpatienten in der Kontrollgruppe gege- nübergestanden; bei

schweren Infektionen habe das Verhältnis 126 zu 26 Patienten betragen.

Entsprechendes lasse sich auf eine Therapie des Morbus Bechterew mit TNFa-

Inhibitoren übertragen. Möglicherweise sei das Risiko wegen des HLA-B27- positiven

Status dieser Patienten sogar noch höher, so dass zu befürchten sei, dass bei der

notwendigen langfristigen Therapie höhere Tumorraten aufträten als sie für 224 Radium

jetzt nach 30 Jahren beschrieben würden. Hinzu komme, dass für Patien- ten mit

extremen Schmerzzuständen, in denen die TNFa-Inhibitoren-Therapie auf- grund von

Kontraindikationen, Nebenwirkungen oder nachlassender Wirksamkeit (nach drei

Jahren wirksam nur noch bei 63%) nicht mehr eingesetzt werden könne bei einem

Widerruf der Zulassung von T. keine Alternative mehr zur Ver- fügung stehe, weswegen

das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Anwendung von [224Ra]Radiumchlorid in der

Therapie des Morbus Bechterew seit der Zulassung im Jahr 2000 unverändert sei.

Dabei verkennt die Antragstellerin aber, dass den mit der Anwendung ihres

Arzneimittels T. verbundenen Risiken anders als bei den jetzt zugelassenen

Arzneimitteln kein durch klinische Studien belegter Nutzen gegenübersteht. Der

Antragstellerin ist die Zulassung für T. trotz fehlen- den Wirksamkeitsnachweises nur

ausnahmsweise erteilt worden, weil es sich bei der zu behandelnden Erkrankung um

ein gravierendes Krankheitsbild handelt, für das zum Zeitpunkt der Erteilung der

Zulassung keine flächendeckende Therapie für Pati- enten, die auf eine konservative

Therapie nicht ansprechen, existiert hat. Entspre- chend hat die Antragsgegnerin die

Zulassung nach § 28 Abs. 3 AMG mit der Auflage verbunden, Ergebnisse klinischer

Prüfungen nach § 22 Abs. 3 AMG (klinische Studie Phase III zur Wirksamkeit und

Unbedenklichkeit) innerhalb von 5 Jahren nach Ertei- lung der Zulassung vorzulegen.

Dieser Auflage ist die Antragstellerin nicht nachge- kommen. Ein therapeutischer Wert

der Therapie mit T. kann deshalb weiterhin bestenfalls vermutet werden. Die Nutzen-

Risiko-Abwägung fällt damit auch unter Berücksichtigung möglicher schwerwiegender

Risiken der neu zugelassenen Arzneimittel zunächst zu Ungunsten von T. aus, da der

allenfalls zu ver- mutenden Wirksamkeit dieses Arzneimittels der begründete Verdacht

von in hohem Ausmaß schädigenden Wirkungen gegenübersteht. Ob von der negativen

Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses allein deshalb abzuweichen ist, weil die

von der An- tragstellerin aufgestellte Behauptung, dass die TNFa-Inhibitoren-Therapie

auf Dauer in ihrer Wirksamkeit eingeschränkt sei, zutrifft, kann nur in einem

Hauptsacheverfah- ren beantwortet werden. Im vorliegenden Eilverfahren jedenfalls hat

die Antragsgeg- nerin vorgetragen, dass aufgrund von Unterschieden im

Wirkmechanismus zwischen den beiden TNFa-Inhibitoren davon ausgegangen werden

könne, dass bei Unver- träglichkeit gegen den einen Arzneistoff der Einsatz des

anderen TNFa-Inhibitors als zugelassene therapeutische Alternative in Frage komme.

Die Annahme der Antrag- stellerin, dass T. für die Behandlung fortgeschrittener Stadien

des Morbus Bechterew immer noch eine unverzichtbare letzte Therapiemöglichkeit

darstelle, tref- fe nicht zu.

Im Rahmen der gebotenen summarischen Überprüfung bestehen auch keine

durchgreifenden Bedenken dagegen, dass die Antragsgegnerin nicht von der

Möglichkeit (lediglich) einer Ruhensanordnung gemäß § 30 Abs. 1 Satz 3 AMG als

mildere Maßnahme Gebrauch gemacht hat. Soweit die Antragsgegnerin insoweit zur

Begründung des ihr zustehenden Auswahlermessens auf die im Bescheid

vorangestellten Ausführungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Bezug genommen

hat, ist dies nicht zu beanstanden. Teil dieser Ausführungen war auch der Umstand,

dass die Antragstellerin die nach § 28 Abs. 3 AMG mit der Zulassung verbundenen

Auflagen zum Nachweis vor allem auch der Wirksamkeit des Arzneimittels nicht erfüllt

hat und die beauflagte Studie nicht einmal begonnen wurde. Damit wird hinreichend

deutlich, dass ein Zeitraum innerhalb dessen Erkenntnisse zur Wirksamkeit erwartet

werden durften und der der Anordnung eines befristeten Ruhens hätte zugrundegelegt

werden können, von der Antragsgegnerin nicht gesehen wurde und sie deshalb

folgerichtig von der Möglichkeit einer Ruhensanordnung keinen Gebrauch gemacht hat.

2. Die danach nur mögliche allgemeine Interessenabwägung fällt zu Lasten der

Antragstellerin aus. Es besteht angesichts der dem Gericht zur Verfügung stehenden

Erkenntnismittel ein gewichtiges öffentliches Interesse daran, dass die Widerrufs-

entscheidung gemäß § 30 Abs. 3 Satz 2 AMG sofort vollziehbar bleibt.

Für das öffentliche Interesse an dem Fortbestehen der gesetzlichen sofortigen

Vollziehbarkeit des Widerrufs sprechen die im Zusammenhang mit der Anwendung von

[224Ra]Radiumchlorid aufgetretenen von der Antragsgegnerin im einzelnen

dargelegten schwerwiegenden Gesundheitsstörungen bei nicht belegter Wirksamkeit

des Arzneimittels und inzwischen bestehenden unzweifelhaft wirksamen alternativen

Therapien mit TNFa-Inhibitoren. Gegenüber diesem öffentlichen Interesse an der

sofortigen Vollziehung der Widerrufsverfügung hat das private Interesse der Antrag-

stellerin an der Anordnung der aufschiebenden Wirkung ihres Widerspruchs ange-

sichts der aufgezeichneten Gefahren auch unter Berücksichtigung dessen zurückzu-

treten, dass hier aufgrund der Widerrufsmaßnahme und die besondere wirtschaftli- che

Situation der Antragstellerin die durch Art. 12 Abs. 1 und Art. 14 des GG gewähr- leistete

Freiheit der Berufsausübung und des Eigentums betroffen ist. Denn der Schutz der

überragend wichtigen Gemeinschaftsgüter der Gesundheit und der kör- perlichen

Unversehrtheit der Patienten fällt deutlich stärker ins Gewicht. In diesen Fällen muss es

bis zur abschließenden Klärung der Verdachtsmomente im Hauptsa- cheverfahren bei

der in den §§ 30 Abs. 3 Satz 2 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG be- stimmten sofortigen

Vollziehbarkeit der Widerrufsentscheidung verbleiben. Besonde- re Umstände, die es

rechtfertigen könnten, von der in dieser Bestimmung getroffenen generellen

gesetzgeberischen Interessenbewertung im konkreten Fall abzuweichen, sind

angesichts der offenen Erfolgsaussichten in der Hauptsache und der aufgezeig- ten

Gesundheitsrisiken bei einer weiteren Anwendung der in Rede stehenden Arz- neimittel

nicht gegeben. Der Vortrag der Antragstellerin, dass es ihr erst im ersten Halbjahr 2005

gelungen sei, einen Investor zu finden, der zur Erfüllung der mit dem

Zulassungsbescheid verbundenen Auflagen, insbesondere der Durchführung einer

klinischen Prüfung der Phase III bereit sei, rechtfertigt kein anderes Ergebnis. Der

Umstand, dass die beauflagte Studie die personellen, fachlichen und finanziellen

Ressourcen der Antragstellerin weit überstieg, fällt allein in ihre Risikosphäre.

Die Kostentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Streitwertfestsetzung beruht

auf § 52 Abs. 1 VwGO, wobei die Kammer wegen der Vorläufigkeit des vorliegenden

Verfahren den fünffachen statt des im Hauptsa- cheverfahren über die Zulassung

regelmäßig festgesetzten zehnfachen Regelstreit- wert des § 52 Abs. 2 VwGO ansetzt.