Urteil des VG Köln, Az. 24 L 592/06

VG Köln: therapie, arzneimittel, öffentliches interesse, aufschiebende wirkung, daten, widerruf, auflage, leukämie, behandlung, verkehr
Verwaltungsgericht Köln, 24 L 592/06
Datum:
26.10.2006
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
24. Kammer
Entscheidungsart:
Beschluss
Aktenzeichen:
24 L 592/06
Tenor:
1. Der Antrag wird abgelehnt. Die Kosten des Verfahrens trägt die
Antragstellerin.
2. Der Wert des Streitgegenstandes wird auf 25.000,-- Euro festgesetzt.
Gründe
1
Der sinngemäß gestellte Antrag,
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die aufschiebende Wirkung des Widerspruchs der Antragstellerin gegen den
Widerrufsbescheid der Antragsgegnerin vom 28.10.2005 anzuord- nen,
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hat keinen Erfolg.
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Nach der im Verfahren des vorläufigen Rechtsschutzes nach § 80 Abs. 5 VwGO
vorzunehmenden Abwägung zwischen dem öffentlichen Interesse an der gesetzlich
angeordneten sofortigen Vollziehbarkeit des Widerrufsbescheids der Antragsgegne- rin
und dem Interesse der Antragstellerin an einer Anordnung der aufschiebenden Wirkung
ihres Widerspruchs überwiegt das öffentliche Vollziehungsinteresse. Dabei kann in
Fällen, in denen - wie hier für den Widerruf einer Zulassung nach § 30 Abs. 1 Satz 1
i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG in § 30 Abs. 3 Sätze 2 und 3 AMG - der Sofort- vollzug
gesetzlich angeordnet ist, dem privaten Interesse an einer Anordnung der
aufschiebenden Wirkung nur dann der Vorrang vor dem öffentlichen Vollziehungsin-
teresse eingeräumt werden, wenn bei der im vorläufigen Rechtschutz allein mögli- chen
aber auch gebotenen summarischen Überprüfung ernstliche Zweifel an der
Rechtmäßigkeit des angefochtenen Verwaltungsaktes bestehen (1.) oder bei nach
summarischer Beurteilung offenem Ausgang des Hauptsacheverfahrens das indivi-
duelle Suspensivinteresse das öffentliche Vollzugsinteresse übersteigt (2.).
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1. Die Antragsgegnerin stützt den Widerruf der Zulassung für das Arzneimittel T. in
erster Linie auf § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Alt. AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG. Ernstliche
Zweifel an der Rechtmäßigkeit dieses Widerrufsbescheides beste- hen nicht. Der
Widerrufsbescheid ist in formeller Hinsicht nicht zu beanstanden. Zwar ist die
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Antragstellerin vor Erlass des Widerrufsbescheides entgegen der Regelung in § 30 Abs.
3 Satz 1, 1. Halbsatz AMG nicht gehört worden. Dies ist jedoch unschädlich, da dieser
Mangel jedenfalls im Widerspruchsverfahren geheilt werden konnte (§ 45 Abs. 1 Nr. 3
VwVfG) und geheilt wurde. Dass im Übrigen die Antragsgegnerin gezwungen gewesen
wäre, vor einer Entscheidung über den Widerruf der Zulassung den Antrag der
Antragstellerin auf Verlängerung der zur Erfüllung der mit der Zulassung verbun- denen
Auflage Auflage Nr. 1 zur Medizin gesetzten Frist von 5 Jahren zu beschei- den, ergibt
sich für die Kammer nicht. Insoweit ist zu berücksichtigen, dass der Wi- derrufsbescheid
in erster Linie auf § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Alt. AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG gestützt
ist und ein solcher Widerruf losgelöst von etwa mit der Zulassung verbundenen
Auflagen und deren Erfüllung jederzeit möglich ist.
Ernstlichen Zweifeln in materiellrechtlicher Hinsicht begegnet der Widerrufsbescheid
ebenfalls nicht. Voraussetzung für den Widerruf nach § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Alt. AMG
i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG ist, dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG
nachträglich, also nach der Zulassung des Arzneimittels, eingetreten ist. Dabei ist zu
berücksichtigen, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis i. S. v. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG
ungünstig ist, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse, d.h. tragfähige Anhaltspunkte für
einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen dem Arzneimittel und einer den
Nutzen übersteigenden schädlichen Wirkung bei bestimmungsgemäßen Gebrauch
vorliegen. Dabei ist das Maß der erforderlichen Konkretisierung je nach den Umständen
des Einzelfalles unterschiedlich zu bestimmen. Die Anforderungen sind umso geringer,
je schwerer der mögliche Schaden wiegt. Bei seit langem auf dem Markt befindlichen
Arzneimitteln ist die etwaige theoretische Möglichkeit schädlicher Wirkungen an den
praktischen Erfahrungen zu messen, und muss gegebenenfalls näher belegt werden.
Insbesondere bei fiktiv zugelassenen Arzneimitteln hat sich die Prüfung des Ver- dachts
schädlicher Wirkung zunächst und vor allem an dem konkreten Präparat auszurichten.
Mit dieser Einschränkung wird dem Umstand Rechnung getragen, dass das Gesetz
Einflussmaßnahmen in bereits erteilte bzw. als erteilt geltende Zulassungen, also
Eingriffe in verfassungsrechtlich geschützte Rechtspositionen (Art. 12 Abs. 1, 14 Abs. 1
GG) zuläßt.
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Vgl. OVG Berlin, u. a. Urteil vom 16.09.1999 - OVG 5 B 34.97 - m.w.N. zur
Rechtsprechung und Literatur, zu § 25 Abs. 2 AMG a.F..
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Ferner ist das Erfordernis zu beachten, dass bei schon lange im Verkehr befindlichen
Arzneimitteln auf diese selbst und nicht nur auf die Erkenntnisse für analoge
(vergleichbare) Präparate abzustellen ist. Das ungünstige Nutzen-Risiko- Verhältnis
muss in diesen Fällen grundsätzlich für das zugelassene Arzneimittel bestehen und darf
regelmäßig nicht nur aus den Erkenntnissen über sonstige Arzneimittel abgeleitet
werden. Die Erkenntnisse zu einem negativen Nutze-Risiko- Verhältnis einer Gruppe
von Arzneimitteln können allerdings dann ausreichen, wenn das betroffene Präparat
keine Sonderstellung einnimmt, es sich also vielmehr um ein in seinen wesentlichen
arzneilichen wirksamen Bestandteilen vergleichbares Mittel handelt.
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Vgl. OVG NRW Beschluss vom 09.04.2001 - 13 B 1625.00, 13 B 1626.00 - unter
Hinweis auf die Rechtsprechung des OVG Berlin, Beschlüsse vom 10.04.1989 - 5 S
107.88 - und vom 03.03.1998 - 5 SN 2.98 -, jeweils zu § 25 Abs. 2 AMG a.F..
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Schließlich ist im Widerrufsverfahren sämtliches verfügbares Erkenntnismaterial
heranzuziehen und zu bewerten.
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Vgl. VG Köln, Beschluss vom 29.09.2000 - 24 L 1791/00; VG Berlin, Be- schluss vom
15.01.1979 - VG 14 A 4/79 -.
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Ausgehend von diesen Maßstäben sprechen bei der gebotenen summarischen Prüfung
überwiegende Gründe dafür, dass ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für T.
vorliegt. Die Antragsgegnerin führt im Widerrufsbescheid aus, dass die Therapie mit
[224Ra]Radiumchlorid potentiell maligne Knochentumore induzieren könne, da
[224Ra]Radium als Calciumanalogon überwiegend in den Knochen eingebaut werde.
Aufgrund der Schädigung der Knochenmarkszellen durch ionisierende Bestrahlung
seien an Blutbildveränderungen beobachtet worden: Absinken der Leokozytenzahl,
Granulozytopenie, Leukämie bis zur Panmyelopathie und schwere aplastische Anämie
teilweise mit Todesfolge. Erläuternd führt sie im vorliegenden Eilverfahren aus, dass die
Strahlenbelastung unter einer Therapie mit T. ausgesprochen hoch sei. Im
Tierexperiment gelte der Wirkstoff [224Ra]Radium unbestritten als Modellsubstanz zur
Erzeugung von Osteosarkomen, wobei die Tumorinduktion bei entsprechender
Versuchsanordnung bei nahezu 100% liege. Der tierexperimentelle Nachweis einer
kanzerogenen Wirkung von [224Ra]Radium gelte als erbracht. Für die Anwendung beim
Menschen belegten vorhandene Daten, dass unter einer Therapie mit
[224Ra]Radiumchlorid neben frühen vor allem späte Nebenwirkungen von erheblicher
Relevanz auftreten könnten. Als Langzeitnebenwirkungen seien bei einer
Strahlenexposition, wie sie bei der Anwendung von T. auftrete, unter anderem die
Entstehung von Knochenmarkstumoren (wie myeloische Leukämien) bekannt. Auf
Grund der Schädigung von Knochenmarkszellen durch die ionisierende Strahlung des
[224Ra]Radiumchlorids seien laut publizierter Literatur an Patienten die bereits im
Widerrufsbescheid genannten Blutbildveränderungen beobachtet worden. Auch sei
davon auszugehen, dass das Risiko des Auftretens von Leukämien höher sei als früher
angenommen. Seien nach der Stellungnahme der Kommission Pharmakothe- rapie aus
dem Jahre 2001 über die Langzeitverträglichkeit bei 13 von 1577 Patienten Leukämien
aufgetreten, so seien im Rahmen einer neueren Untersuchung (Wick RR, Nekolla EA.
Long Term Investigation of Late effects in Anklyosing Spondylitis Pati- ents Treated with
Radium-224 In: U.Oeh, P. Roth, H.G. Paretzke (eds) Proceedings of the 9zh
International Conference on Health Effcts of Incorporated Radionuclides HEIR 2004
GFS-Forschungszentrum, Neuherberg, Germany 2005) an 1462 Bechte- rew-Patienten,
die zwischen 1958 und 1975 mit geringen [224Ra]Radium-Dosen be- handelt worden
seien, gegenüber einer Kontrollgruppe von 1324 nicht mit radioaktiven Arzneimitteln
oder Röntgenstrahlen behandelten Bechterew-Patienten bei 16 von 1462 Patienten
Leukämien gefunden worden. Im Rahmen derselben Untersuchung seien in der mit
[224RA] Radiumchlorid behandelten Patientengruppe 251 und in der Kontrollgruppe
233 maligne Erkrankungen beobachtet worden. So seien in der mit
[224Ra]Radiumchlorid behandelten Gruppe vermehrt Nierentumore (N=16 gegenüber
N= 8,7 gemäß Krebsregister zu erwartenden Fällen), Lebertumore (N=6, erwartet N=3,3)
und Schilddrüsentumore (N=4, erwartet N=1,1) sowie maligne Knochen bzw.
Knochenmarkstumore (N=5) beobachtet worden. Nach Behandlung mit [224Ra]
Radiumchlorid sei es signifikant häufiger zu einer Leukämie (N=16, erwartet N= 6,5)
gegenüber der Kontrollgruppe von Bechterew-Patienten (N=10, erwartet N=7,1) und
hochsignikfikant häufiger gegenüber der Normalbevölkerung gekommen. Bei genauerer
Betrachtung habe sich in der [224Ra]Radiumchlorid- Gruppe ein signifikanter Anstieg
von myeloischen Leukämien (N= 10, erwartet N=2,8) ergeben. Hierbei sei ein hoher
Anteil an akuten myeloischen Leukämien (N=7, erwartet N=1,7) beobachtet worden,
während in der Kontrollgruppe kein we- sentlicher Anstieg von myeloischen Leukämien
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(N=3, erwartet N=2,9) beobachtet worden sei. Der Anstieg von myeloischen Leukämien
lasse sich ursächlich mit dem Einbau von [224Ra]Radiumchlorid als Calciumanalogon
in den Knochen erklären. Un- ter den 7 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie
hätten vier Patienten eine [224Ra] Radiumchlorid-Dosis erhalten, die der Dosis bei
Anwendung von T. entspreche. Es sei deshalb davon auszugehen, dass auch bei
Therapie mit T. ein Risiko für die Induktion von Leukämien bestehe. Aufgrund des
Leukämierisikos werte auch die Kommission für Qualitätssicherung der Deutschen
Gesellschaft für Rheumatologie die [224Ra]Radiumchlorid-Behandlung als obsolete
Therapie. Bei allem könne auch nicht davon ausgegangen werden, dass die
dargelegten Arzneimittelrisiken auf Verunreinigungen zurückzuführen seien, die in T.
nicht enthalten seien. Zwar werde T. nach einem Verfahren hergestellt, das den Gehalt
an langlebigen Radionukliden weitgehend ausschließe. Insoweit sei aber schon früher
(seit 1973 von der Fa. B. GmbH & Co. KG, die vor der Antragstellerin einzige
Herstellerin von [224Ra]Radiumchlorid in Deutschland gewesen sei) das von der
Antragstellerin eingesetzte Verfahren zur Erzeugung von Thorium-228 über eine
Neutronenaktivierung von Protactinium-231 eingesetzt worden. Auch ergebe sich, dass
schon davor (seit 1967) nur noch Chargen produziert worden seien, bei denen
Verunreinigungen von maximal 0,2% der jeweils nach ICPR zulässigen Körperbelas-
tung enthalten gewesen seien. Für die noch davor liegende Zeit der vierziger und
fünfziger Jahre seien zwar Verunreinigungen [224Ra]Radiumchlorid-haltiger Arznei-
mittel mit langlebigen Nukliden beschrieben worden. Dies allerdings in einem so ge-
ringen Maße (Belastung des Patienten in der Größenordnung natürlicher
Strahlenbelastung), dass sie nicht für die mit dem Wirkstoff [224Ra]Radiumchlorid
verbundenen schwerwiegenden Langzeitnebenwirkungen verantwortlich gemacht
werden könnten. Angaben der Antragstellerin zu Verunreinigungen im Zeitraum von
1967 bis 1974 ließen sich weder hinsichtlich der Verunreinigungen noch hinsichtlich der
Frage, ob diese Chargen in Verkehr gebracht worden seien, verifizieren. Die
Antragstellerin könne deshalb mit ihrem Vortrag, dass die im Bescheid aufgeführten
gravierenden Arzneimittelrisiken hauptsächlich auf radioaktive Verunreinigungen
zurückzuführen seien, nicht durchdringen. Am Gesamtergebnis ändere auch der von der
Antragstellerin vorgelegte Zwischenbericht zu einer Anwendungsbeobachtung mit T.
nichts. Aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraums habe er keine Erkenntnisse über
Langzeitnebenwirkungen (wie Malignome) liefern können. Die relevanten Erkenntnisse
aus Langzeitstudien seien nicht berücksichtigt worden. Auch sei der Bericht nur bedingt
aussagekräftig, da weniger als die Hälfte aller behandelten Patienten in der
Anwendungsbeobachtung dokumentiert worden seien.
Der zum Nachweis für die aufgeführten Risiken von der Antragsgegnerin u.a. vorgelegte
Bewertungsbericht der Bundesärztekammer „Radiumchloridtherapie bei Morbus
Bechterew (Spondylitis Ankylosans), Ein Health Technology Assessment der
Bundesärztekammer und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung", verabschiedet am
30.01.2004, stützt den von der Antragsgegnerin behaupteten Verdacht der schädlichen
Wirkung von T. bei bestimmungsgemäßem Gebrauch. Die von der Antragsgegnerin im
Einzelnen aufgeführten Risiken einer [224Ra]Radiumchloridtherapie sind hier
zusammengefasst. Der Bewertungsbericht der Bundesärztekammer ist seinerseits auf
eine Vielzahl von Publikationen gestützt, die die Bewertung der Bundesärztekammer
tragen.
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Auch die Antragstellerin bestreitet nicht, dass die aufgeführten erheblichen Risiken
beobachtet worden sind. Sie macht vielmehr zum Einen geltend, dass die beobachteten
schädlichen Wirkungen einer [224Ra]Radiumchloridtherapie nicht auf T. übertragbar
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seien, weil sich die dort aufgeführten Risiken auf andere Präparate - nämlich Peteosthor
und Thorium-X - bezögen und diese Präparate sich von T. dadurch unterschieden
hätten, dass sie mit langlebigen Nukliden verunreinigt gewesen seien. Die
Nebenwirkungen seien gerade nicht durch 224[Ra]Radium indiziert gewesen, sondern
vor allem durch Verunreinigungen mit den langlebigen Isotopen 226Ra und 227Ac, für
die in der Literatur belegt sei, dass sie ge- nau diese Nebenwirkungen auslösten. Zum
Anderen könne die Antragsgegnerin auf die im Bewertungsbericht der
Bundesärztekammer zusammengefassten schädlichen Wirkungen einen Widerruf der
Zulassung nicht stützen, weil die dem Bericht zugrun- de liegenden Publikationen im
Wesentlichen schon im Zeitpunkt der Entscheidung über die Zulassung vorgelegen
hätten: Es handele sich deshalb nicht um „nachträg- lich" aufgetretene Risiken.
Mit beiden Argumenten kann die Antragstellerin bei der im vorliegenden Eilverfahren
allein möglichen und gebotenen summarischen Überprüfung nicht durchdringen. Die
Antragsgegnerin hat unter Hinweis auf wissenschaftliche Veröffentlichungen
vorgetragen, dass die in der Vergangenheit durchaus stattgefunden habenden
Verunreinigungen mit langlebigen radiotoxischen Nukliden (gerade aus der Zeit vor
1968) i.d.R. nur eine Belastung des Patienten in den Größenordnungen der natürlichen
Strahlenbelastung zur Folge hatten und eine Schädigung durch die Verunreinigungen
als unwahrscheinlich erscheint; sie jedenfalls im Verhältnis zu den durch den Wirkstoff
[224Ra]Radiumchlorid hervorgerufenen Strahlendosen zu vernachlässigen sei. Eine
weitere Aufklärung sowohl der Frage nach der möglichen schädlichen Wirkung der
Verunreinigungen als der weiteren zwischen den Beteiligten streitigen Frage, in
welchem Umfang auch stark verunreinigte Chargen der früheren Präparate in Verkehr
gebracht wurden, bleibt dem Hauptsacheklageverfahren vorbehalten. Für das
vorliegende Eilverfahren jedenfalls hat die Antragsgegnerin erhebliche Risiken bei
bestimmungsgemäßem Gebrauch von T. hinreichend glaubhaft gemacht. Es ist nämlich
zu berücksichtigen, dass es sich bei T. nicht um ein seit langem auf dem Markt
befindliches Arzneimittel handelt und es deshalb nicht erforderlich ist, die Prüfung des
Verdachts der Risiken zunächst und vor allem an dem konkreten Präparat auszurichten.
Vielmehr durfte die Antragsgegnerin auf die Erkenntnisse über andere vergleichbare
Arzneimittel zurückgreifen. Eine hinreichende Vergleichbarkeit von T. und den früheren
Präparaten Peteosthor und Thorium-X ist aufgrund des identischen Wirkstoffs
[224Ra]Radiumchlorid gegeben. Auch fällt es nicht in die Verantwortungssphäre der
Antragsgegnerin, dass hinrei- chende Erkenntnisse zum konkreten Arzneimittel nicht
vorliegen. Die Antragstellerin ist den mit der Zulassung nach § 28 Abs. 3 AMG
verbundenen Auflagen zur Medizin nicht nachgekommen. So hat sie weder die in der
Auflage 1 geforderte klinische Stu- die Phase III zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
von T. noch die in der Auflage 2 geforderten Anwendungsbeobachtungen vorgelegt und
ist auch nicht ihrer Verpflichtung aus dem zum Zeitpunkt der Zulassung geltenden § 29
Abs. 1 AMG (Vorlage von Erfahrungsberichten über Verdachtsfälle anderer als
schwerwiegender Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
mindestens alle 6 Monate während der ersten 2 Jahre nach der Zulassung und einmal
jährlich in den folgenden 3 Jahren) nachgekommen. Die Aussagekraft des allein von ihr
vorgelegten Zwischenberichts vom 01.09.2005 begegnet erheblichen Zweifeln, da von
den in drei Jahren mit T. behandelten ca. 600 Patienten nur 308 Patienten für einen
Zeitraum von September 2000 bis Februar 2004 dokumentiert sind. Soweit die
Antragstellerin außerdem maßgeblich geltend macht, dass es sich bei den beobach-
teten Risiken von [224Ra]Radiumchlorid nicht um „nachträgliche" schädliche Wirkun-
gen handele, da diese sämtlich bereits vor der Zulassung von T. bekannt gewesen
seien - die zugrunde liegende Literatur sei im Wesentlichen Bestandteil der vorgelegten
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Zulassungsunterlagen gewesen -, vermag sie auch damit im vorliegen- den Eilverfahren
nicht durchzudringen. Insoweit ist zum Einen zu beachten, dass auch nach dem
Vorbringen der Antragstellerin die von der Antragsgegnerin ange- führte Studie von
Wick und Nekolla 2005 ein statistisch signifikant höheres Risiko für Leukämien,
insbesondere für akute myeloische Leukämien aufweist. Wenn aber - wie von der
Antragsgegnerin unter Hinweis auf die Studie von Wick und Nekolla 2005 behauptet -
nach der Zulassung von T. ein (prozentual) höheres Risiko bereits bekannter
schädlicher Wirkungen als bislang angenommen bekannt geworden ist, handelt es sich
um ein nachträglich eingetretenes Risiko. Bei der Bewertung einer Wirkung als
schädlich i.S.d. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG ist nicht nur die Schädlichkeit der Wirkung als
solche, sondern auch die Häufigkeit ihres Eintretens zu berücksichtigen. Steigt diese
nach der Zulassung an bzw. wird erst nach der Zulassung eine höhere Häufigkeit
bekannt, ist ein „nachträgliches" Risiko i.S.d. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG zu bejahen. Dass
die der Studie Wick und Nekolla 2005 zugrundeliegenden Daten aufgrund von
Vorabpublikationen in 1993 und 1999 bereits vor Zulassung von T. im Oktober 2000 in
einem Umfang bekannt gewesen waren, dass auf ein signifikant höheres Risiko akuter
myeloischer Leukämien hätte geschlossen werden müssen, hat die Antragstellerin nicht
dargelegt. Aus den von ihr im Schriftsatz ihrer Prozessbevollmächtigten vom 05.07.2006
auf S.9 wieder- gegebenen Daten (Tabelle) aus der Studie Wick und Nekolla 2005
ergibt sich, dass gerade die Daten für 2003 und 2005 einen signifikanten Anstieg
zeigen. War 1993 die akute myeloische Leukämie in der Gruppe der mit 224Ra
behandelten Gruppe wie in der Kontrollgruppe in zwei Fällen aufgetreten, so war zwar
bereits 1999 eine Verdopplung der Fälle in der Behandlungsgruppe gegenüber gleich
bleibender Anzahl in der Kontrollgruppe zu verzeichnen. Erst 2003 hatte sich aber die
Zahl der myeloischen Leukämien in der Behandlungsgruppe gegenüber der
Kontrollgruppe verdreifacht (6:2). Die Zahlen aus 2005 zeigen einen weiteren Anstieg
(7:2), so dass von einem gesicherten signifikant höheren Risiko ausgegangen werden
musste. Den sonstigen von der Antragstellerin gegen die Studie Wick und Nekolla 2005
vorgebrachten Einwendungen (Höhe der Dosierung; weiterer Wirkstoff; hohe Zahl
ungesicherter Todesfälle in der Kontrollgruppe; Wahl der Vergleichsgruppe) braucht im
vorliegenden Eilverfahren nicht nachgegangen werden. Die Aufklärung hierzu bleibt
dem Hauptsacheverfahren vorbehalten.
Ist nach Allem eher davon auszugehen, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
erhebliche Risiken bestehen, ist es für die Kammer bei summarischer Prüfung auch
wahrscheinlich, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Es spricht alles dafür,
dass die Risiken über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft
vertretbares Maß hinausgehen. Dabei ist bei der Auslegung des Begriffs „vertretbares
Maß",
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vgl. dazu OVG Berlin, Beschluss vom 16. Mai 1990 - OVG 5 S 124.89 - ,
18
nicht nur auf das in Rede stehende Arzneimittel abzustellen. Vielmehr sind auch andere
Arzneimittel vergleichend zu berücksichtigen,
19
vgl. OVG NW, Beschluss vom 09. April 2001 - 13 B 1625/00, 13 B 1626/00 -.
20
Insoweit hat die Antragsgegnerin im vorliegenden Eilverfahren vorgetragen, dass sich
der potentielle Nutzen von T. seit der Erteilung der Zulassung relati- viert habe, weil
inzwischen zugelassene therapeutische Alternativen für die Behand- lung von Morbus-
Bechterew-Patienten, die auf eine konservative Therapie nicht an- sprechen, zur
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Verfügung stünden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für T. müsse deshalb als inzwischen
ungünstig bewertet werden. Dieser Betrachtung der Antragsgegnerin folgt die Kammer.
Die Antragsgegnerin hat dargelegt, dass mit dem am 21.05.2003 für ankylosierende
Spondylitis zugelassenen Arzneimittel Remicade (Infliximab) und dem bereits am
16.09.2002 für die Behandlung des schweren akti- ven Morbus Bechterew bei
Erwachsenen, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen
haben, zugelassenen Arzneimittel Enbrel (Etanercept) Arz- neimittel zur Verfügung
stehen, die in der Nutzen-Risiko-Bewertung günstiger sind als das hier in Rede
stehende Arzneimittel T. . Dabei hat die Antragstellerin darauf abgestellt, dass die
Wirksamkeit der in diesen Arzneimitteln enthaltenen TNFa-Inhibitoren aufgrund
mehrerer placebokontrollierter, randomisierter Evaluati- onsstudien mit adäquater
Kontrollgruppe unter Verwendung definierter Diagnosekri- terien und validierter
Beurteilungsinstrumente belegt sei. Die Wirksamkeit von Enbrel sei in klinischen
Studien nachgewiesen worden. In diesen Studien seien Patienten- populationen mit
besonders schwerem Verlauf geprüft worden, die auf eine konven- tionelle Therapie
nicht ausreichend angesprochen hätten. Vergleichbare Daten lägen für Infliximab
(Remicade) vor. Diese von der Antragsgegnerin behauptete Wirksam- keit der TNFa-
Inhibitoren räumt die Antragstellerin ausdrücklich ein und bestätigt auch die
Sinnhaftigkeit einer solchen Therapie. Gleichwohl sei aber bei der Nutzen- Risiko-
Abwägung zu berücksichtigen, dass die neu zugelassenen Arzneimittel spezi- fische in
der Fachinformation beschriebene Nebenwirkungen hätten, wie: „… schwerwiegende
Infektionen (letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behand- lung bzw.
intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen)…", „Berichte über verschiedene
maligne Erkrankungen (Einschließlich Brust- und Lungenkarzinomen sowie Lymphon)
wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt…", „Bei Patien- ten, die mit Enbrel
behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und
in sehr seltenen Fällen über aplastische Anämien berichtet, von denen einige einen
tödlichen Ausgang hatten", „In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende
Erkrankungen der ZNS bei mit Enbrel behandelten Patienten be- richtet"; bei einer
klinischen Prüfung an Patienten mit einer Wegener'schen Granu- lomatose habe sich
ergeben, dass „die Inzidenz nicht Haut-bezogener maligner Er- krankungen signifikant
höher gewesen sei als in der Kontrollgruppe"; ein Fall von myeloischer Leukämie sei
nach Anwendung von Etanercept zur Therapie des Mor- bus Bechterew bei einer 31
Jahre alten Frau beobachtet worden. Aufgrund des Wirkmechanismus der TNFa-
Inhibitoren, der eine Immunsupression mit einschließe, sei außerdem mit massiven
Nebenwirkungen und Risiken auch mittel- und langfristi- ger Art zu rechnen.
Immunsupressive Substanzen wie die TNFa-Inhibitoren führten modellhaft zu
lymphoproliferativen Tumoren; in einer Metaanalyse kontrollierter Stu- dien seien die
Daten von 3.500 Patienten unter TNFa-Inhibitoren-Therapie mit Daten von ca. 1.500
RA-Patienten ohne diese Therapie vergleichen worden. Bereits inner- halb von maximal
2 Jahren nach Therapiebeginn habe sich für die TNFa-Inhibitoren- Therapie ein
statistisch signifikant höheres Risiko für Tumorerkrankungen und schwere Infektionen
ergeben: Insgesamt 35 Patienten mit Tumorerkrankungen in der TNFa-Inhibitoren-
Gruppe hätten nur 3 Tumorpatienten in der Kontrollgruppe gege- nübergestanden; bei
schweren Infektionen habe das Verhältnis 126 zu 26 Patienten betragen.
Entsprechendes lasse sich auf eine Therapie des Morbus Bechterew mit TNFa-
Inhibitoren übertragen. Möglicherweise sei das Risiko wegen des HLA-B27- positiven
Status dieser Patienten sogar noch höher, so dass zu befürchten sei, dass bei der
notwendigen langfristigen Therapie höhere Tumorraten aufträten als sie für 224 Radium
jetzt nach 30 Jahren beschrieben würden. Hinzu komme, dass für Patien- ten mit
extremen Schmerzzuständen, in denen die TNFa-Inhibitoren-Therapie auf- grund von
Kontraindikationen, Nebenwirkungen oder nachlassender Wirksamkeit (nach drei
Jahren wirksam nur noch bei 63%) nicht mehr eingesetzt werden könne bei einem
Widerruf der Zulassung von T. keine Alternative mehr zur Ver- fügung stehe, weswegen
das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Anwendung von [224Ra]Radiumchlorid in der
Therapie des Morbus Bechterew seit der Zulassung im Jahr 2000 unverändert sei.
Dabei verkennt die Antragstellerin aber, dass den mit der Anwendung ihres
Arzneimittels T. verbundenen Risiken anders als bei den jetzt zugelassenen
Arzneimitteln kein durch klinische Studien belegter Nutzen gegenübersteht. Der
Antragstellerin ist die Zulassung für T. trotz fehlen- den Wirksamkeitsnachweises nur
ausnahmsweise erteilt worden, weil es sich bei der zu behandelnden Erkrankung um
ein gravierendes Krankheitsbild handelt, für das zum Zeitpunkt der Erteilung der
Zulassung keine flächendeckende Therapie für Pati- enten, die auf eine konservative
Therapie nicht ansprechen, existiert hat. Entspre- chend hat die Antragsgegnerin die
Zulassung nach § 28 Abs. 3 AMG mit der Auflage verbunden, Ergebnisse klinischer
Prüfungen nach § 22 Abs. 3 AMG (klinische Studie Phase III zur Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit) innerhalb von 5 Jahren nach Ertei- lung der Zulassung vorzulegen.
Dieser Auflage ist die Antragstellerin nicht nachge- kommen. Ein therapeutischer Wert
der Therapie mit T. kann deshalb weiterhin bestenfalls vermutet werden. Die Nutzen-
Risiko-Abwägung fällt damit auch unter Berücksichtigung möglicher schwerwiegender
Risiken der neu zugelassenen Arzneimittel zunächst zu Ungunsten von T. aus, da der
allenfalls zu ver- mutenden Wirksamkeit dieses Arzneimittels der begründete Verdacht
von in hohem Ausmaß schädigenden Wirkungen gegenübersteht. Ob von der negativen
Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses allein deshalb abzuweichen ist, weil die
von der An- tragstellerin aufgestellte Behauptung, dass die TNFa-Inhibitoren-Therapie
auf Dauer in ihrer Wirksamkeit eingeschränkt sei, zutrifft, kann nur in einem
Hauptsacheverfah- ren beantwortet werden. Im vorliegenden Eilverfahren jedenfalls hat
die Antragsgeg- nerin vorgetragen, dass aufgrund von Unterschieden im
Wirkmechanismus zwischen den beiden TNFa-Inhibitoren davon ausgegangen werden
könne, dass bei Unver- träglichkeit gegen den einen Arzneistoff der Einsatz des
anderen TNFa-Inhibitors als zugelassene therapeutische Alternative in Frage komme.
Die Annahme der Antrag- stellerin, dass T. für die Behandlung fortgeschrittener Stadien
des Morbus Bechterew immer noch eine unverzichtbare letzte Therapiemöglichkeit
darstelle, tref- fe nicht zu.
Im Rahmen der gebotenen summarischen Überprüfung bestehen auch keine
durchgreifenden Bedenken dagegen, dass die Antragsgegnerin nicht von der
Möglichkeit (lediglich) einer Ruhensanordnung gemäß § 30 Abs. 1 Satz 3 AMG als
mildere Maßnahme Gebrauch gemacht hat. Soweit die Antragsgegnerin insoweit zur
Begründung des ihr zustehenden Auswahlermessens auf die im Bescheid
vorangestellten Ausführungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Bezug genommen
hat, ist dies nicht zu beanstanden. Teil dieser Ausführungen war auch der Umstand,
dass die Antragstellerin die nach § 28 Abs. 3 AMG mit der Zulassung verbundenen
Auflagen zum Nachweis vor allem auch der Wirksamkeit des Arzneimittels nicht erfüllt
hat und die beauflagte Studie nicht einmal begonnen wurde. Damit wird hinreichend
deutlich, dass ein Zeitraum innerhalb dessen Erkenntnisse zur Wirksamkeit erwartet
werden durften und der der Anordnung eines befristeten Ruhens hätte zugrundegelegt
werden können, von der Antragsgegnerin nicht gesehen wurde und sie deshalb
folgerichtig von der Möglichkeit einer Ruhensanordnung keinen Gebrauch gemacht hat.
22
2. Die danach nur mögliche allgemeine Interessenabwägung fällt zu Lasten der
Antragstellerin aus. Es besteht angesichts der dem Gericht zur Verfügung stehenden
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Erkenntnismittel ein gewichtiges öffentliches Interesse daran, dass die Widerrufs-
entscheidung gemäß § 30 Abs. 3 Satz 2 AMG sofort vollziehbar bleibt.
Für das öffentliche Interesse an dem Fortbestehen der gesetzlichen sofortigen
Vollziehbarkeit des Widerrufs sprechen die im Zusammenhang mit der Anwendung von
[224Ra]Radiumchlorid aufgetretenen von der Antragsgegnerin im einzelnen
dargelegten schwerwiegenden Gesundheitsstörungen bei nicht belegter Wirksamkeit
des Arzneimittels und inzwischen bestehenden unzweifelhaft wirksamen alternativen
Therapien mit TNFa-Inhibitoren. Gegenüber diesem öffentlichen Interesse an der
sofortigen Vollziehung der Widerrufsverfügung hat das private Interesse der Antrag-
stellerin an der Anordnung der aufschiebenden Wirkung ihres Widerspruchs ange-
sichts der aufgezeichneten Gefahren auch unter Berücksichtigung dessen zurückzu-
treten, dass hier aufgrund der Widerrufsmaßnahme und die besondere wirtschaftli- che
Situation der Antragstellerin die durch Art. 12 Abs. 1 und Art. 14 des GG gewähr- leistete
Freiheit der Berufsausübung und des Eigentums betroffen ist. Denn der Schutz der
überragend wichtigen Gemeinschaftsgüter der Gesundheit und der kör- perlichen
Unversehrtheit der Patienten fällt deutlich stärker ins Gewicht. In diesen Fällen muss es
bis zur abschließenden Klärung der Verdachtsmomente im Hauptsa- cheverfahren bei
der in den §§ 30 Abs. 3 Satz 2 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG be- stimmten sofortigen
Vollziehbarkeit der Widerrufsentscheidung verbleiben. Besonde- re Umstände, die es
rechtfertigen könnten, von der in dieser Bestimmung getroffenen generellen
gesetzgeberischen Interessenbewertung im konkreten Fall abzuweichen, sind
angesichts der offenen Erfolgsaussichten in der Hauptsache und der aufgezeig- ten
Gesundheitsrisiken bei einer weiteren Anwendung der in Rede stehenden Arz- neimittel
nicht gegeben. Der Vortrag der Antragstellerin, dass es ihr erst im ersten Halbjahr 2005
gelungen sei, einen Investor zu finden, der zur Erfüllung der mit dem
Zulassungsbescheid verbundenen Auflagen, insbesondere der Durchführung einer
klinischen Prüfung der Phase III bereit sei, rechtfertigt kein anderes Ergebnis. Der
Umstand, dass die beauflagte Studie die personellen, fachlichen und finanziellen
Ressourcen der Antragstellerin weit überstieg, fällt allein in ihre Risikosphäre.
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Die Kostentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Streitwertfestsetzung beruht
auf § 52 Abs. 1 VwGO, wobei die Kammer wegen der Vorläufigkeit des vorliegenden
Verfahren den fünffachen statt des im Hauptsa- cheverfahren über die Zulassung
regelmäßig festgesetzten zehnfachen Regelstreit- wert des § 52 Abs. 2 VwGO ansetzt.
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