Urteil des VG Köln vom 26.10.2006, 24 L 592/06

Verwaltungsgericht Köln, 24 L 592/06

Datum: 26.10.2006

Gericht: Verwaltungsgericht Köln

Spruchkörper: 24. Kammer

Entscheidungsart: Beschluss

Aktenzeichen: 24 L 592/06

Tenor: 1. Der Antrag wird abgelehnt. Die Kosten des Verfahrens trägt die Antragstellerin.

2. Der Wert des Streitgegenstandes wird auf 25.000,-- Euro festgesetzt.

Gründe 1

Der sinngemäß gestellte Antrag, 2

die aufschiebende Wirkung des Widerspruchs der Antragstellerin gegen den Widerrufsbescheid der Antragsgegnerin vom 28.10.2005 anzuord- nen, 3

hat keinen Erfolg. 4

5Nach der im Verfahren des vorläufigen Rechtsschutzes nach § 80 Abs. 5 VwGO vorzunehmenden Abwägung zwischen dem öffentlichen Interesse an der gesetzlich angeordneten sofortigen Vollziehbarkeit des Widerrufsbescheids der Antragsgegne- rin und dem Interesse der Antragstellerin an einer Anordnung der aufschiebenden Wirkung ihres Widerspruchs überwiegt das öffentliche Vollziehungsinteresse. Dabei kann in Fällen, in denen - wie hier für den Widerruf einer Zulassung nach § 30 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG in § 30 Abs. 3 Sätze 2 und 3 AMG - der Sofort- vollzug gesetzlich angeordnet ist, dem privaten Interesse an einer Anordnung der aufschiebenden Wirkung nur dann der Vorrang vor dem öffentlichen Vollziehungsinteresse eingeräumt werden, wenn bei der im vorläufigen Rechtschutz allein mögli- chen aber auch gebotenen summarischen Überprüfung ernstliche Zweifel an der Rechtmäßigkeit des angefochtenen Verwaltungsaktes bestehen (1.) oder bei nach summarischer Beurteilung offenem Ausgang des Hauptsacheverfahrens das individuelle Suspensivinteresse das öffentliche Vollzugsinteresse übersteigt (2.).

61. Die Antragsgegnerin stützt den Widerruf der Zulassung für das Arzneimittel T. in erster Linie auf § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Alt. AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG. Ernstliche Zweifel an der Rechtmäßigkeit dieses Widerrufsbescheides beste- hen nicht. Der Widerrufsbescheid ist in formeller Hinsicht nicht zu beanstanden. Zwar ist die

Antragstellerin vor Erlass des Widerrufsbescheides entgegen der Regelung in § 30 Abs. 3 Satz 1, 1. Halbsatz AMG nicht gehört worden. Dies ist jedoch unschädlich, da dieser Mangel jedenfalls im Widerspruchsverfahren geheilt werden konnte (§ 45 Abs. 1 Nr. 3 VwVfG) und geheilt wurde. Dass im Übrigen die Antragsgegnerin gezwungen gewesen wäre, vor einer Entscheidung über den Widerruf der Zulassung den Antrag der Antragstellerin auf Verlängerung der zur Erfüllung der mit der Zulassung verbun- denen Auflage Auflage Nr. 1 zur Medizin gesetzten Frist von 5 Jahren zu beschei- den, ergibt sich für die Kammer nicht. Insoweit ist zu berücksichtigen, dass der Wi- derrufsbescheid in erster Linie auf § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Alt. AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG gestützt ist und ein solcher Widerruf losgelöst von etwa mit der Zulassung verbundenen Auflagen und deren Erfüllung jederzeit möglich ist.

7Ernstlichen Zweifeln in materiellrechtlicher Hinsicht begegnet der Widerrufsbescheid ebenfalls nicht. Voraussetzung für den Widerruf nach § 30 Abs. 1 Satz 1, 2. Alt. AMG i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG ist, dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG nachträglich, also nach der Zulassung des Arzneimittels, eingetreten ist. Dabei ist zu berücksichtigen, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis i. S. v. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG ungünstig ist, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse, d.h. tragfähige Anhaltspunkte für einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen dem Arzneimittel und einer den Nutzen übersteigenden schädlichen Wirkung bei bestimmungsgemäßen Gebrauch vorliegen. Dabei ist das Maß der erforderlichen Konkretisierung je nach den Umständen des Einzelfalles unterschiedlich zu bestimmen. Die Anforderungen sind umso geringer, je schwerer der mögliche Schaden wiegt. Bei seit langem auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln ist die etwaige theoretische Möglichkeit schädlicher Wirkungen an den praktischen Erfahrungen zu messen, und muss gegebenenfalls näher belegt werden. Insbesondere bei fiktiv zugelassenen Arzneimitteln hat sich die Prüfung des Ver- dachts schädlicher Wirkung zunächst und vor allem an dem konkreten Präparat auszurichten. Mit dieser Einschränkung wird dem Umstand Rechnung getragen, dass das Gesetz Einflussmaßnahmen in bereits erteilte bzw. als erteilt geltende Zulassungen, also Eingriffe in verfassungsrechtlich geschützte Rechtspositionen (Art. 12 Abs. 1, 14 Abs. 1 GG) zuläßt.

8Vgl. OVG Berlin, u. a. Urteil vom 16.09.1999 - OVG 5 B 34.97 - m.w.N. zur Rechtsprechung und Literatur, zu § 25 Abs. 2 AMG a.F..

9Ferner ist das Erfordernis zu beachten, dass bei schon lange im Verkehr befindlichen Arzneimitteln auf diese selbst und nicht nur auf die Erkenntnisse für analoge (vergleichbare) Präparate abzustellen ist. Das ungünstige Nutzen-Risiko- Verhältnis muss in diesen Fällen grundsätzlich für das zugelassene Arzneimittel bestehen und darf regelmäßig nicht nur aus den Erkenntnissen über sonstige Arzneimittel abgeleitet werden. Die Erkenntnisse zu einem negativen Nutze-Risiko- Verhältnis einer Gruppe von Arzneimitteln können allerdings dann ausreichen, wenn das betroffene Präparat keine Sonderstellung einnimmt, es sich also vielmehr um ein in seinen wesentlichen arzneilichen wirksamen Bestandteilen vergleichbares Mittel handelt.

10Vgl. OVG NRW Beschluss vom 09.04.2001 - 13 B 1625.00, 13 B 1626.00 - unter Hinweis auf die Rechtsprechung des OVG Berlin, Beschlüsse vom 10.04.1989 - 5 S 107.88 - und vom 03.03.1998 - 5 SN 2.98 -, jeweils zu § 25 Abs. 2 AMG a.F..

11Schließlich ist im Widerrufsverfahren sämtliches verfügbares Erkenntnismaterial heranzuziehen und zu bewerten.

Vgl. VG Köln, Beschluss vom 29.09.2000 - 24 L 1791/00; VG Berlin, Be- schluss vom 15.01.1979 - VG 14 A 4/79 -.

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Ausgehend von diesen Maßstäben sprechen bei der gebotenen summarischen Prüfung überwiegende Gründe dafür, dass ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für T. vorliegt. Die Antragsgegnerin führt im Widerrufsbescheid aus, dass die Therapie mit [224Ra]Radiumchlorid potentiell maligne Knochentumore induzieren könne, da [224Ra]Radium als Calciumanalogon überwiegend in den Knochen eingebaut werde. Aufgrund der Schädigung der Knochenmarkszellen durch ionisierende Bestrahlung seien an Blutbildveränderungen beobachtet worden: Absinken der Leokozytenzahl, Granulozytopenie, Leukämie bis zur Panmyelopathie und schwere aplastische Anämie teilweise mit Todesfolge. Erläuternd führt sie im vorliegenden Eilverfahren aus, dass die Strahlenbelastung unter einer Therapie mit T. ausgesprochen hoch sei. Im Tierexperiment gelte der Wirkstoff [224Ra]Radium unbestritten als Modellsubstanz zur Erzeugung von Osteosarkomen, wobei die Tumorinduktion bei entsprechender Versuchsanordnung bei nahezu 100% liege. Der tierexperimentelle Nachweis einer kanzerogenen Wirkung von [224Ra]Radium gelte als erbracht. Für die Anwendung beim Menschen belegten vorhandene Daten, dass unter einer Therapie mit [224Ra]Radiumchlorid neben frühen vor allem späte Nebenwirkungen von erheblicher Relevanz auftreten könnten. Als Langzeitnebenwirkungen seien bei einer Strahlenexposition, wie sie bei der Anwendung von T. auftrete, unter anderem die Entstehung von Knochenmarkstumoren (wie myeloische Leukämien) bekannt. Auf Grund der Schädigung von Knochenmarkszellen durch die ionisierende Strahlung des [224Ra]Radiumchlorids seien laut publizierter Literatur an Patienten die bereits im Widerrufsbescheid genannten Blutbildveränderungen beobachtet worden. Auch sei davon auszugehen, dass das Risiko des Auftretens von Leukämien höher sei als früher angenommen. Seien nach der Stellungnahme der Kommission Pharmakothe- rapie aus dem Jahre 2001 über die Langzeitverträglichkeit bei 13 von 1577 Patienten Leukämien aufgetreten, so seien im Rahmen einer neueren Untersuchung (Wick RR, Nekolla EA. Long Term Investigation of Late effects in Anklyosing Spondylitis Pati- ents Treated with Radium-224 In: U.Oeh, P. Roth, H.G. Paretzke (eds) Proceedings of the 9zh International Conference on Health Effcts of Incorporated Radionuclides HEIR 2004 GFS-Forschungszentrum, Neuherberg, Germany 2005) an 1462 Bechte- rew-Patienten, die zwischen 1958 und 1975 mit geringen [224Ra]Radium-Dosen be- handelt worden seien, gegenüber einer Kontrollgruppe von 1324 nicht mit radioaktiven Arzneimitteln oder Röntgenstrahlen behandelten Bechterew-Patienten bei 16 von 1462 Patienten Leukämien gefunden worden. Im Rahmen derselben Untersuchung seien in der mit [224RA] Radiumchlorid behandelten Patientengruppe 251 und in der Kontrollgruppe 233 maligne Erkrankungen beobachtet worden. So seien in der mit [224Ra]Radiumchlorid behandelten Gruppe vermehrt Nierentumore (N=16 gegenüber N= 8,7 gemäß Krebsregister zu erwartenden Fällen), Lebertumore (N=6, erwartet N=3,3) und Schilddrüsentumore (N=4, erwartet N=1,1) sowie maligne Knochen bzw. Knochenmarkstumore (N=5) beobachtet worden. Nach Behandlung mit [224Ra] Radiumchlorid sei es signifikant häufiger zu einer Leukämie (N=16, erwartet N= 6,5) gegenüber der Kontrollgruppe von Bechterew-Patienten (N=10, erwartet N=7,1) und hochsignikfikant häufiger gegenüber der Normalbevölkerung gekommen. Bei genauerer Betrachtung habe sich in der [224Ra]Radiumchlorid- Gruppe ein signifikanter Anstieg von myeloischen Leukämien (N= 10, erwartet N=2,8) ergeben. Hierbei sei ein hoher Anteil an akuten myeloischen Leukämien (N=7, erwartet N=1,7) beobachtet worden, während in der Kontrollgruppe kein we- sentlicher Anstieg von myeloischen Leukämien 12

(N=3, erwartet N=2,9) beobachtet worden sei. Der Anstieg von myeloischen Leukämien lasse sich ursächlich mit dem Einbau von [224Ra]Radiumchlorid als Calciumanalogon in den Knochen erklären. Un- ter den 7 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie hätten vier Patienten eine [224Ra] Radiumchlorid-Dosis erhalten, die der Dosis bei Anwendung von T. entspreche. Es sei deshalb davon auszugehen, dass auch bei Therapie mit T. ein Risiko für die Induktion von Leukämien bestehe. Aufgrund des Leukämierisikos werte auch die Kommission für Qualitätssicherung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie die [224Ra]Radiumchlorid-Behandlung als obsolete Therapie. Bei allem könne auch nicht davon ausgegangen werden, dass die dargelegten Arzneimittelrisiken auf Verunreinigungen zurückzuführen seien, die in T. nicht enthalten seien. Zwar werde T. nach einem Verfahren hergestellt, das den Gehalt an langlebigen Radionukliden weitgehend ausschließe. Insoweit sei aber schon früher (seit 1973 von der Fa. B. GmbH & Co. KG, die vor der Antragstellerin einzige Herstellerin von [224Ra]Radiumchlorid in Deutschland gewesen sei) das von der Antragstellerin eingesetzte Verfahren zur Erzeugung von Thorium-228 über eine Neutronenaktivierung von Protactinium-231 eingesetzt worden. Auch ergebe sich, dass schon davor (seit 1967) nur noch Chargen produziert worden seien, bei denen Verunreinigungen von maximal 0,2% der jeweils nach ICPR zulässigen Körperbelastung enthalten gewesen seien. Für die noch davor liegende Zeit der vierziger und fünfziger Jahre seien zwar Verunreinigungen [224Ra]Radiumchlorid-haltiger Arzneimittel mit langlebigen Nukliden beschrieben worden. Dies allerdings in einem so geringen Maße (Belastung des Patienten in der Größenordnung natürlicher Strahlenbelastung), dass sie nicht für die mit dem Wirkstoff [224Ra]Radiumchlorid verbundenen schwerwiegenden Langzeitnebenwirkungen verantwortlich gemacht werden könnten. Angaben der Antragstellerin zu Verunreinigungen im Zeitraum von 1967 bis 1974 ließen sich weder hinsichtlich der Verunreinigungen noch hinsichtlich der Frage, ob diese Chargen in Verkehr gebracht worden seien, verifizieren. Die Antragstellerin könne deshalb mit ihrem Vortrag, dass die im Bescheid aufgeführten gravierenden Arzneimittelrisiken hauptsächlich auf radioaktive Verunreinigungen zurückzuführen seien, nicht durchdringen. Am Gesamtergebnis ändere auch der von der Antragstellerin vorgelegte Zwischenbericht zu einer Anwendungsbeobachtung mit T. nichts. Aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraums habe er keine Erkenntnisse über Langzeitnebenwirkungen (wie Malignome) liefern können. Die relevanten Erkenntnisse aus Langzeitstudien seien nicht berücksichtigt worden. Auch sei der Bericht nur bedingt aussagekräftig, da weniger als die Hälfte aller behandelten Patienten in der Anwendungsbeobachtung dokumentiert worden seien.

14Der zum Nachweis für die aufgeführten Risiken von der Antragsgegnerin u.a. vorgelegte Bewertungsbericht der Bundesärztekammer „Radiumchloridtherapie bei Morbus Bechterew (Spondylitis Ankylosans), Ein Health Technology Assessment der Bundesärztekammer und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung", verabschiedet am 30.01.2004, stützt den von der Antragsgegnerin behaupteten Verdacht der schädlichen Wirkung von T. bei bestimmungsgemäßem Gebrauch. Die von der Antragsgegnerin im Einzelnen aufgeführten Risiken einer [224Ra]Radiumchloridtherapie sind hier zusammengefasst. Der Bewertungsbericht der Bundesärztekammer ist seinerseits auf eine Vielzahl von Publikationen gestützt, die die Bewertung der Bundesärztekammer tragen.

15Auch die Antragstellerin bestreitet nicht, dass die aufgeführten erheblichen Risiken beobachtet worden sind. Sie macht vielmehr zum Einen geltend, dass die beobachteten schädlichen Wirkungen einer [224Ra]Radiumchloridtherapie nicht auf T. übertragbar

seien, weil sich die dort aufgeführten Risiken auf andere Präparate - nämlich Peteosthor und Thorium-X - bezögen und diese Präparate sich von T. dadurch unterschieden hätten, dass sie mit langlebigen Nukliden verunreinigt gewesen seien. Die Nebenwirkungen seien gerade nicht durch 224[Ra]Radium indiziert gewesen, sondern vor allem durch Verunreinigungen mit den langlebigen Isotopen 226Ra und 227Ac, für die in der Literatur belegt sei, dass sie ge- nau diese Nebenwirkungen auslösten. Zum Anderen könne die Antragsgegnerin auf die im Bewertungsbericht der Bundesärztekammer zusammengefassten schädlichen Wirkungen einen Widerruf der Zulassung nicht stützen, weil die dem Bericht zugrun- de liegenden Publikationen im Wesentlichen schon im Zeitpunkt der Entscheidung über die Zulassung vorgelegen hätten: Es handele sich deshalb nicht um „nachträg- lich" aufgetretene Risiken.

Mit beiden Argumenten kann die Antragstellerin bei der im vorliegenden Eilverfahren allein möglichen und gebotenen summarischen Überprüfung nicht durchdringen. Die Antragsgegnerin hat unter Hinweis auf wissenschaftliche Veröffentlichungen vorgetragen, dass die in der Vergangenheit durchaus stattgefunden habenden Verunreinigungen mit langlebigen radiotoxischen Nukliden (gerade aus der Zeit vor 1968) i.d.R. nur eine Belastung des Patienten in den Größenordnungen der natürlichen Strahlenbelastung zur Folge hatten und eine Schädigung durch die Verunreinigungen als unwahrscheinlich erscheint; sie jedenfalls im Verhältnis zu den durch den Wirkstoff [224Ra]Radiumchlorid hervorgerufenen Strahlendosen zu vernachlässigen sei. Eine weitere Aufklärung sowohl der Frage nach der möglichen schädlichen Wirkung der Verunreinigungen als der weiteren zwischen den Beteiligten streitigen Frage, in welchem Umfang auch stark verunreinigte Chargen der früheren Präparate in Verkehr gebracht wurden, bleibt dem Hauptsacheklageverfahren vorbehalten. Für das vorliegende Eilverfahren jedenfalls hat die Antragsgegnerin erhebliche Risiken bei bestimmungsgemäßem Gebrauch von T. hinreichend glaubhaft gemacht. Es ist nämlich zu berücksichtigen, dass es sich bei T. nicht um ein seit langem auf dem Markt befindliches Arzneimittel handelt und es deshalb nicht erforderlich ist, die Prüfung des Verdachts der Risiken zunächst und vor allem an dem konkreten Präparat auszurichten. Vielmehr durfte die Antragsgegnerin auf die Erkenntnisse über andere vergleichbare Arzneimittel zurückgreifen. Eine hinreichende Vergleichbarkeit von T. und den früheren Präparaten Peteosthor und Thorium-X ist aufgrund des identischen Wirkstoffs [224Ra]Radiumchlorid gegeben. Auch fällt es nicht in die Verantwortungssphäre der Antragsgegnerin, dass hinrei- chende Erkenntnisse zum konkreten Arzneimittel nicht vorliegen. Die Antragstellerin ist den mit der Zulassung nach § 28 Abs. 3 AMG verbundenen Auflagen zur Medizin nicht nachgekommen. So hat sie weder die in der Auflage 1 geforderte klinische Stu- die Phase III zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von T. noch die in der Auflage 2 geforderten Anwendungsbeobachtungen vorgelegt und ist auch nicht ihrer Verpflichtung aus dem zum Zeitpunkt der Zulassung geltenden § 29 Abs. 1 AMG (Vorlage von Erfahrungsberichten über Verdachtsfälle anderer als schwerwiegender Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen mit anderen Mitteln mindestens alle 6 Monate während der ersten 2 Jahre nach der Zulassung und einmal jährlich in den folgenden 3 Jahren) nachgekommen. Die Aussagekraft des allein von ihr vorgelegten Zwischenberichts vom 01.09.2005 begegnet erheblichen Zweifeln, da von den in drei Jahren mit T. behandelten ca. 600 Patienten nur 308 Patienten für einen Zeitraum von September 2000 bis Februar 2004 dokumentiert sind. Soweit die Antragstellerin außerdem maßgeblich geltend macht, dass es sich bei den beobachteten Risiken von [224Ra]Radiumchlorid nicht um „nachträgliche" schädliche Wirkungen handele, da diese sämtlich bereits vor der Zulassung von T. bekannt gewesen seien - die zugrunde liegende Literatur sei im Wesentlichen Bestandteil der vorgelegten 16

Zulassungsunterlagen gewesen -, vermag sie auch damit im vorliegen- den Eilverfahren nicht durchzudringen. Insoweit ist zum Einen zu beachten, dass auch nach dem Vorbringen der Antragstellerin die von der Antragsgegnerin ange- führte Studie von Wick und Nekolla 2005 ein statistisch signifikant höheres Risiko für Leukämien, insbesondere für akute myeloische Leukämien aufweist. Wenn aber - wie von der Antragsgegnerin unter Hinweis auf die Studie von Wick und Nekolla 2005 behauptet - nach der Zulassung von T. ein (prozentual) höheres Risiko bereits bekannter schädlicher Wirkungen als bislang angenommen bekannt geworden ist, handelt es sich um ein nachträglich eingetretenes Risiko. Bei der Bewertung einer Wirkung als schädlich i.S.d. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG ist nicht nur die Schädlichkeit der Wirkung als solche, sondern auch die Häufigkeit ihres Eintretens zu berücksichtigen. Steigt diese nach der Zulassung an bzw. wird erst nach der Zulassung eine höhere Häufigkeit bekannt, ist ein „nachträgliches" Risiko i.S.d. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG zu bejahen. Dass die der Studie Wick und Nekolla 2005 zugrundeliegenden Daten aufgrund von Vorabpublikationen in 1993 und 1999 bereits vor Zulassung von T. im Oktober 2000 in einem Umfang bekannt gewesen waren, dass auf ein signifikant höheres Risiko akuter myeloischer Leukämien hätte geschlossen werden müssen, hat die Antragstellerin nicht dargelegt. Aus den von ihr im Schriftsatz ihrer Prozessbevollmächtigten vom 05.07.2006 auf S.9 wieder- gegebenen Daten (Tabelle) aus der Studie Wick und Nekolla 2005 ergibt sich, dass gerade die Daten für 2003 und 2005 einen signifikanten Anstieg zeigen. War 1993 die akute myeloische Leukämie in der Gruppe der mit 224Ra behandelten Gruppe wie in der Kontrollgruppe in zwei Fällen aufgetreten, so war zwar bereits 1999 eine Verdopplung der Fälle in der Behandlungsgruppe gegenüber gleich bleibender Anzahl in der Kontrollgruppe zu verzeichnen. Erst 2003 hatte sich aber die Zahl der myeloischen Leukämien in der Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe verdreifacht (6:2). Die Zahlen aus 2005 zeigen einen weiteren Anstieg (7:2), so dass von einem gesicherten signifikant höheren Risiko ausgegangen werden musste. Den sonstigen von der Antragstellerin gegen die Studie Wick und Nekolla 2005 vorgebrachten Einwendungen (Höhe der Dosierung; weiterer Wirkstoff; hohe Zahl ungesicherter Todesfälle in der Kontrollgruppe; Wahl der Vergleichsgruppe) braucht im vorliegenden Eilverfahren nicht nachgegangen werden. Die Aufklärung hierzu bleibt dem Hauptsacheverfahren vorbehalten.

17Ist nach Allem eher davon auszugehen, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch erhebliche Risiken bestehen, ist es für die Kammer bei summarischer Prüfung auch wahrscheinlich, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Es spricht alles dafür, dass die Risiken über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Dabei ist bei der Auslegung des Begriffs „vertretbares Maß",

vgl. dazu OVG Berlin, Beschluss vom 16. Mai 1990 - OVG 5 S 124.89 - , 18

nicht nur auf das in Rede stehende Arzneimittel abzustellen. Vielmehr sind auch andere Arzneimittel vergleichend zu berücksichtigen, 19

vgl. OVG NW, Beschluss vom 09. April 2001 - 13 B 1625/00, 13 B 1626/00 -. 20

21Insoweit hat die Antragsgegnerin im vorliegenden Eilverfahren vorgetragen, dass sich der potentielle Nutzen von T. seit der Erteilung der Zulassung relati- viert habe, weil inzwischen zugelassene therapeutische Alternativen für die Behand- lung von Morbus- Bechterew-Patienten, die auf eine konservative Therapie nicht an- sprechen, zur

Verfügung stünden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für T. müsse deshalb als inzwischen ungünstig bewertet werden. Dieser Betrachtung der Antragsgegnerin folgt die Kammer. Die Antragsgegnerin hat dargelegt, dass mit dem am 21.05.2003 für ankylosierende Spondylitis zugelassenen Arzneimittel Remicade (Infliximab) und dem bereits am 16.09.2002 für die Behandlung des schweren akti- ven Morbus Bechterew bei Erwachsenen, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben, zugelassenen Arzneimittel Enbrel (Etanercept) Arz- neimittel zur Verfügung stehen, die in der Nutzen-Risiko-Bewertung günstiger sind als das hier in Rede stehende Arzneimittel T. . Dabei hat die Antragstellerin darauf abgestellt, dass die Wirksamkeit der in diesen Arzneimitteln enthaltenen TNFa-Inhibitoren aufgrund mehrerer placebokontrollierter, randomisierter Evaluati- onsstudien mit adäquater Kontrollgruppe unter Verwendung definierter Diagnosekri- terien und validierter Beurteilungsinstrumente belegt sei. Die Wirksamkeit von Enbrel sei in klinischen Studien nachgewiesen worden. In diesen Studien seien Patienten- populationen mit besonders schwerem Verlauf geprüft worden, die auf eine konven- tionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen hätten. Vergleichbare Daten lägen für Infliximab (Remicade) vor. Diese von der Antragsgegnerin behauptete Wirksam- keit der TNFa- Inhibitoren räumt die Antragstellerin ausdrücklich ein und bestätigt auch die Sinnhaftigkeit einer solchen Therapie. Gleichwohl sei aber bei der Nutzen- Risiko- Abwägung zu berücksichtigen, dass die neu zugelassenen Arzneimittel spezi- fische in der Fachinformation beschriebene Nebenwirkungen hätten, wie: „… schwerwiegende Infektionen (letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behand- lung bzw. intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen)…", „Berichte über verschiedene maligne Erkrankungen (Einschließlich Brust- und Lungenkarzinomen sowie Lymphon) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt…", „Bei Patien- ten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und in sehr seltenen Fällen über aplastische Anämien berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten", „In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen der ZNS bei mit Enbrel behandelten Patienten be- richtet"; bei einer klinischen Prüfung an Patienten mit einer Wegener'schen Granu- lomatose habe sich ergeben, dass „die Inzidenz nicht Haut-bezogener maligner Er- krankungen signifikant höher gewesen sei als in der Kontrollgruppe"; ein Fall von myeloischer Leukämie sei nach Anwendung von Etanercept zur Therapie des Mor- bus Bechterew bei einer 31 Jahre alten Frau beobachtet worden. Aufgrund des Wirkmechanismus der TNFa- Inhibitoren, der eine Immunsupression mit einschließe, sei außerdem mit massiven Nebenwirkungen und Risiken auch mittel- und langfristi- ger Art zu rechnen. Immunsupressive Substanzen wie die TNFa-Inhibitoren führten modellhaft zu lymphoproliferativen Tumoren; in einer Metaanalyse kontrollierter Stu- dien seien die Daten von 3.500 Patienten unter TNFa-Inhibitoren-Therapie mit Daten von ca. 1.500 RA-Patienten ohne diese Therapie vergleichen worden. Bereits inner- halb von maximal 2 Jahren nach Therapiebeginn habe sich für die TNFa-Inhibitoren- Therapie ein statistisch signifikant höheres Risiko für Tumorerkrankungen und schwere Infektionen ergeben: Insgesamt 35 Patienten mit Tumorerkrankungen in der TNFa-Inhibitoren- Gruppe hätten nur 3 Tumorpatienten in der Kontrollgruppe gege- nübergestanden; bei schweren Infektionen habe das Verhältnis 126 zu 26 Patienten betragen. Entsprechendes lasse sich auf eine Therapie des Morbus Bechterew mit TNFa- Inhibitoren übertragen. Möglicherweise sei das Risiko wegen des HLA-B27- positiven Status dieser Patienten sogar noch höher, so dass zu befürchten sei, dass bei der notwendigen langfristigen Therapie höhere Tumorraten aufträten als sie für 224 Radium jetzt nach 30 Jahren beschrieben würden. Hinzu komme, dass für Patien- ten mit extremen Schmerzzuständen, in denen die TNFa-Inhibitoren-Therapie auf- grund von

Kontraindikationen, Nebenwirkungen oder nachlassender Wirksamkeit (nach drei Jahren wirksam nur noch bei 63%) nicht mehr eingesetzt werden könne bei einem Widerruf der Zulassung von T. keine Alternative mehr zur Ver- fügung stehe, weswegen das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Anwendung von [224Ra]Radiumchlorid in der Therapie des Morbus Bechterew seit der Zulassung im Jahr 2000 unverändert sei. Dabei verkennt die Antragstellerin aber, dass den mit der Anwendung ihres Arzneimittels T. verbundenen Risiken anders als bei den jetzt zugelassenen Arzneimitteln kein durch klinische Studien belegter Nutzen gegenübersteht. Der Antragstellerin ist die Zulassung für T. trotz fehlen- den Wirksamkeitsnachweises nur ausnahmsweise erteilt worden, weil es sich bei der zu behandelnden Erkrankung um ein gravierendes Krankheitsbild handelt, für das zum Zeitpunkt der Erteilung der Zulassung keine flächendeckende Therapie für Pati- enten, die auf eine konservative Therapie nicht ansprechen, existiert hat. Entspre- chend hat die Antragsgegnerin die Zulassung nach § 28 Abs. 3 AMG mit der Auflage verbunden, Ergebnisse klinischer Prüfungen nach § 22 Abs. 3 AMG (klinische Studie Phase III zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit) innerhalb von 5 Jahren nach Ertei- lung der Zulassung vorzulegen. Dieser Auflage ist die Antragstellerin nicht nachge- kommen. Ein therapeutischer Wert der Therapie mit T. kann deshalb weiterhin bestenfalls vermutet werden. Die Nutzen- Risiko-Abwägung fällt damit auch unter Berücksichtigung möglicher schwerwiegender Risiken der neu zugelassenen Arzneimittel zunächst zu Ungunsten von T. aus, da der allenfalls zu ver- mutenden Wirksamkeit dieses Arzneimittels der begründete Verdacht von in hohem Ausmaß schädigenden Wirkungen gegenübersteht. Ob von der negativen Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses allein deshalb abzuweichen ist, weil die von der An- tragstellerin aufgestellte Behauptung, dass die TNFa-Inhibitoren-Therapie auf Dauer in ihrer Wirksamkeit eingeschränkt sei, zutrifft, kann nur in einem Hauptsacheverfah- ren beantwortet werden. Im vorliegenden Eilverfahren jedenfalls hat die Antragsgeg- nerin vorgetragen, dass aufgrund von Unterschieden im Wirkmechanismus zwischen den beiden TNFa-Inhibitoren davon ausgegangen werden könne, dass bei Unver- träglichkeit gegen den einen Arzneistoff der Einsatz des anderen TNFa-Inhibitors als zugelassene therapeutische Alternative in Frage komme. Die Annahme der Antrag- stellerin, dass T. für die Behandlung fortgeschrittener Stadien des Morbus Bechterew immer noch eine unverzichtbare letzte Therapiemöglichkeit darstelle, tref- fe nicht zu.

Im Rahmen der gebotenen summarischen Überprüfung bestehen auch keine durchgreifenden Bedenken dagegen, dass die Antragsgegnerin nicht von der Möglichkeit (lediglich) einer Ruhensanordnung gemäß § 30 Abs. 1 Satz 3 AMG als mildere Maßnahme Gebrauch gemacht hat. Soweit die Antragsgegnerin insoweit zur Begründung des ihr zustehenden Auswahlermessens auf die im Bescheid vorangestellten Ausführungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit Bezug genommen hat, ist dies nicht zu beanstanden. Teil dieser Ausführungen war auch der Umstand, dass die Antragstellerin die nach § 28 Abs. 3 AMG mit der Zulassung verbundenen Auflagen zum Nachweis vor allem auch der Wirksamkeit des Arzneimittels nicht erfüllt hat und die beauflagte Studie nicht einmal begonnen wurde. Damit wird hinreichend deutlich, dass ein Zeitraum innerhalb dessen Erkenntnisse zur Wirksamkeit erwartet werden durften und der der Anordnung eines befristeten Ruhens hätte zugrundegelegt werden können, von der Antragsgegnerin nicht gesehen wurde und sie deshalb folgerichtig von der Möglichkeit einer Ruhensanordnung keinen Gebrauch gemacht hat.

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2. Die danach nur mögliche allgemeine Interessenabwägung fällt zu Lasten der Antragstellerin aus. Es besteht angesichts der dem Gericht zur Verfügung stehenden 22

Erkenntnismittel ein gewichtiges öffentliches Interesse daran, dass die Widerrufsentscheidung gemäß § 30 Abs. 3 Satz 2 AMG sofort vollziehbar bleibt.

Für das öffentliche Interesse an dem Fortbestehen der gesetzlichen sofortigen Vollziehbarkeit des Widerrufs sprechen die im Zusammenhang mit der Anwendung von [224Ra]Radiumchlorid aufgetretenen von der Antragsgegnerin im einzelnen dargelegten schwerwiegenden Gesundheitsstörungen bei nicht belegter Wirksamkeit des Arzneimittels und inzwischen bestehenden unzweifelhaft wirksamen alternativen Therapien mit TNFa-Inhibitoren. Gegenüber diesem öffentlichen Interesse an der sofortigen Vollziehung der Widerrufsverfügung hat das private Interesse der Antragstellerin an der Anordnung der aufschiebenden Wirkung ihres Widerspruchs angesichts der aufgezeichneten Gefahren auch unter Berücksichtigung dessen zurückzutreten, dass hier aufgrund der Widerrufsmaßnahme und die besondere wirtschaftli- che Situation der Antragstellerin die durch Art. 12 Abs. 1 und Art. 14 des GG gewähr- leistete Freiheit der Berufsausübung und des Eigentums betroffen ist. Denn der Schutz der überragend wichtigen Gemeinschaftsgüter der Gesundheit und der kör- perlichen Unversehrtheit der Patienten fällt deutlich stärker ins Gewicht. In diesen Fällen muss es bis zur abschließenden Klärung der Verdachtsmomente im Hauptsa- cheverfahren bei der in den §§ 30 Abs. 3 Satz 2 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG be- stimmten sofortigen Vollziehbarkeit der Widerrufsentscheidung verbleiben. Besonde- re Umstände, die es rechtfertigen könnten, von der in dieser Bestimmung getroffenen generellen gesetzgeberischen Interessenbewertung im konkreten Fall abzuweichen, sind angesichts der offenen Erfolgsaussichten in der Hauptsache und der aufgezeig- ten Gesundheitsrisiken bei einer weiteren Anwendung der in Rede stehenden Arz- neimittel nicht gegeben. Der Vortrag der Antragstellerin, dass es ihr erst im ersten Halbjahr 2005 gelungen sei, einen Investor zu finden, der zur Erfüllung der mit dem Zulassungsbescheid verbundenen Auflagen, insbesondere der Durchführung einer klinischen Prüfung der Phase III bereit sei, rechtfertigt kein anderes Ergebnis. Der Umstand, dass die beauflagte Studie die personellen, fachlichen und finanziellen Ressourcen der Antragstellerin weit überstieg, fällt allein in ihre Risikosphäre.

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Die Kostentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Streitwertfestsetzung beruht auf § 52 Abs. 1 VwGO, wobei die Kammer wegen der Vorläufigkeit des vorliegenden Verfahren den fünffachen statt des im Hauptsa- cheverfahren über die Zulassung regelmäßig festgesetzten zehnfachen Regelstreit- wert des § 52 Abs. 2 VwGO ansetzt. 24