Urteil des VG Köln vom 18.10.2007
VG Köln: arzneimittel, angemessene frist, bestandteil, zusammensetzung, auszug, klinik, gutachter, verzicht, kontrolle, sicherstellung
Verwaltungsgericht Köln, 13 K 37/05
Datum:
18.10.2007
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
13. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
13 K 37/05
Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe
von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
T a t b e s t a n d
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Die Beteiligten streiten über die Nachzulassung für das als Sirup hergestellte und zur
oralen Einnahme bestimmte Fertigarzneimittel „T. „ Schleimsaft.
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Am 1. Juni 1978 zeigte die Klägerin das bereits 1962 in das Spezialitätenregister
eingetragene streitgegenständliche Arzneimittel noch unter der Bezeichnung „T. „ T1.
beim Bundesgesundheitsamt (BGA) nach Art. 3 § 7 Abs. 2 S. 1 des Ge- setzes zur
Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Unter der Rubrik „wirk- same
Bestandteile nach Art und Menge" war, bezogen auf 100g, Sirupus Althaeae mit 100g
angegeben.
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Zu den Anwendungsgebieten, mit denen das Arzneimittel in den Verkehr ge- bracht
werde, hieß es: „Stick- und Reizhustenanfälle, Keuchhusten, Bronchitis."
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Am 23. April 1990 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 §
7 AMNG. Zur Zusammensetzung enthielt der Antrag nunmehr folgende An- gaben:
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„Wirksame Bestandteile:
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Groß geschnittene Eibischwurzel 2 g
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Sonstige Bestandteile
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Ethanol 90 % (ml/ml) 1 g Gereinigtes Wasser 45 g Saccharose 63 g"
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Durch das Herstellungsverfahren werde das Endprodukt auf 100 g gebracht. Die
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Anwendungsgebiete waren wie in der Anzeige vom 1. Juni 1978 angegeben.
Am 29. November 1991 wurde der sogenannte Langantrag gestellt. Zur Zusam-
mensetzung hieß es nunmehr lediglich noch:
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„10 g Sirup enthalten: Eibischsirup 10 g"
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Als Anwendungsgebiet war jetzt angegeben:
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„Schleimhautreizungen im Mund- und Rachenraum und damit verbundener trockener
Reizhusten."
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Weiter wurde in dem Antrag darauf hingewiesen, dass der Wortlaut nunmehr bis auf die
Dosierung mit der Monographie Eibischwurzel, veröffentlicht im Bundesan- zeiger vom
2. März 1989, identisch sei.
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Auf entsprechenden Hinweis des BGA zeigte die Klägerin die bereits im Langan- trag
aufgeführten Änderungen mit Änderungsanzeigen vom 28. Dezember 1992 förmlich an.
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In einer formalen pharmazeutischen Stellungnahme vom 9. März 1993 wurde u.a. der
Name „T1. „ als irreführend bemängelt sowie darüber hinaus die un- zureichende
Angabe des arzneilich wirksamen Bestandteils beanstandet. Unter dem 10. März 1993
gab der vom BGA beauftragte externe Gutachter Kulicke eine Stel- lungnahme zur
pharmazeutischen Qualität des Fertigarzneimittels ab: Darin wurden unter Ziffer 8.8
Angaben zur Bestimmung des Gehalts in der Zubereitung und unter Ziffer 8.11 auch im
Fertigarzneimittel unter Berücksichtigung spezifizierter Referenz- substanzen
angefordert. Zudem monierte der Gutachter, dass aus den vorgelegten Urkunden die in
Anspruch genommene Haltbarkeit von drei Jahren nicht abzuleiten sei.
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Mit Schreiben vom 5. Mai 1993 teilte das BGA der Klägerin die festgestellten Mängel
mit, fügte dem Schreiben Stellungnahmen zur formalen Pharmazie, zur Qua- lität sowie
zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie bei und forderte die Klägerin auf, den hierin
bezeichneten Mängeln innerhalb von drei Jahren abzuhelfen.
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Am 9. Mai 1996 nahm die Klägerin unter Einreichung von Unterlagen zu den ihr
vorgehaltenen Mängeln Stellung. Hinsichtlich der Beanstandungen zur formellen
Pharmazie teilte sie mit, dass die Bezeichnung des Fertigarzneimittels nunmehr in „T. „
Schleimsaft geändert würde. Zu den im Zusammenhang mit der pharmazeuti- schen
Qualität des Arzneimittels genannten Mängeln teilte sie mit, dass die Verwen- dung
firmeneigener Referenzsubstanzen entfallen könne, da sie die Gehaltsbestim- mung als
chargenspezifische Bestimmung durchführe. Hierbei komme entweder eine
Überprüfung mittels HPLC oder aber auf kolorimetrischer Grundlage durch Einfär- bung
des wässrigen Auszugs und spektralphotometrische Messung der hierdurch
verursachten Einfärbung in Betracht. Hinsichtlich der Dauer der Haltbarkeit werde der
Anspruch nunmehr von drei Jahren auf 18 Monaten zurückgenommen. Für die- sen
Zeitraum lägen Untersuchungen für zwei Chargen vor.
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In einer nachfolgenden fachlichen Stellungnahme zur formalen Pharmazie (2. Phase)
wurde nunmehr am 20. Mai 1998 zunächst eine Verlängerung unter Auflagen
vorgeschlagen. Eine unter dem 24. Juni 1998 eingeholte Stellungnahme der
Kommission E befürwortete ebenfalls die Verlängerung der Zulassung des
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Fertigarzneimittels.
Am 29. Dezember 2000 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen
nach dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Als angestrebtes
Verlängerungsverfahren gab sie das nach § 105 unter Vorlage von Unterlagen nach §
105 Abs. 4 a AMG an. Unter der Rubrik „Umfang der Dokumentation" war das Feld vor
„bezugnehmender Antrag (bibliographical application 65/65/EWG Art. 4, 8a) ii) - § 22
Abs. 3 AMG)" angekreuzt.
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Mit Mängelschreiben vom 6. Juni 2003, zugestellt am 7. Juni 2003, übersandte das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin
Stellungnahmen zur formalen Pharmazie, zur pharmazeutischen Qualität sowie zur
Klinik/Pharmakologie. Zugleich wurde eine Frist von 12 Monaten zur Beseitigung der
hierin aufgeführten Mängel gesetzt.
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Den beigefügten fachlichen Stellungnahmen vom 5. August 2002 (formelle Pharmazie),
vom 9. Januar 2003 (Qualität) und vom 18. Mai 2003 (Klinik) waren u.a. folgende
Beanstandungen zu entnehmen:
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Das Fertigarzneimittel erfülle nicht die Voraussetzungen, die im Rahmen der Zulassung
an die hinreichende Qualität des Arzneimittels zu stellen seien. Es weise in diesem
Bereich Mängel auf, die sich zum einen auf die fehlende Gehaltsbestimmung über eine
Leitsubstanz sowie zum anderen auf den nicht eindeutig definierten
Herstellungsprozess bezögen. Daher lägen die Versagungsgründe gem. § 25 Abs. 2 Nr.
1, 2 und 3 AMG vor. Es fehle bereits an einer eindeutigen Beschreibung des
Herstellungsverfahrens, aus der die Schwankungsbreite des Drogen-Extrakt-
Verhältnisses (DEV) des arzneilich wirksamen Bestandteils nachvollziehbar und
berechenbar hervorgehe. Angaben zur Perkolationsausbeute in ihrer
Schwankungsbreite enthielten die vorgelegten Unterlagen nicht. Weiter müsse für den
arzneilich wirksamen Bestandteil „Auszug aus Eibischwurzeln" eine Leitsubstanz
gewählt und mit einem angemessenen und begründeten Toleranzbereich sowie einer
matrixspezifisch validierten Methode quantitativ ermittelt werden. Bisher sei dieser
Forderung nicht Rechnung getragen worden. Auch für das Fertigprodukt seien in den
Spezifikationen für die Bestimmung der mikrobiologischen Reinheit und des Gehaltes
Bezüge zu validierten Prüfmethoden nicht angegeben worden. Auch hier müsse die
Gehaltsbestimmung aufgrund einer von der Klägerin zu wählenden Leitsubstanz
durchgeführt werden, wobei das Gehaltsintervall mit einer Toleranzgrenze von +/- 5% zu
spezifizieren sei. Die Ergebnisse der Gehaltsbestimmung seien auch für die
Haltbarkeitsuntersuchungen zu verwenden. Schließlich fehle es bisher auch an
hinreichenden Belegen für die ausreichende Stabilität des Fertigarzneimittels.
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Am 7. Juni 2004 reichte die Klägerin Unterlagen zur Mängelbeseitigung ein, mit der sie
zunächst die Zusammensetzung des Arzneimittels wie folgt neu deklarierte:
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„10 g (1 Meßbecher) enthalten
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arzneilich wirksamer Bestandteil Auszug aus Eibischwurzel (1:23) 3,7 g Auszugsmittel:
Wasser: Ethanol 90%(V/V) (97,8: 2,2)
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Sonstiger Bestandteil: Saccharose 6,3 g"
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Dem beigefügten analytischen Gutachten von Frau Dr. Monika Bastian vom 6. Juni 2004
war weiter zu entnehmen, dass eine Gehaltsbestimmung in dem Auszug über eine
Leitsubstanz nach wie vor nicht erfolgen solle. Statt dessen sah das Gutachten in
diesem Zusammenhang die Durchführung einer semiquantitativen
Dünnschichtchromatografie vor. Bezüglich des Fertigprodukts sollte dieses Verfahren
ebenfalls Anwendung finden. Eine Prüfung des arzneilich wirksamen Bestandteils auf
Stabilität erübrige sich, da er innerhalb von 48 Stunden zu dem Fertigarzneimittel
aufbereitet werde. Für das Fertigprodukt würden derzeit 3 Chargen bei „long term" und
„accelerated" Bedingungen eingelagert. Bisher lägen jedoch nur Ergebnisse der
Startprüfung vor. Nach dem Vorliegen weiterer Untersuchungsergebnisse würden diese
unverzüglich übermittelt.
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Mit Bescheid vom 8. Dezember 2004 lehnte das BfArM die begehrte Nachzulassung ab
und begründete dies unter Bezugnahme auf eine erneute Stellungnahme zur Qualität
vom 17. Juni 2004, die weiterhin das Fehlen einer quantitativen Gehaltsbestimmung bei
der Freigabe - und Haltbarkeitsprüfung des arzneilich wirksamen Bestandteils und des
Fertigarzneimittels beanstandete. Von der Klägerin sei insofern die Festlegung einer
Leitsubstanz mit einem angemessenen und begründeten Toleranzbereich zu verlangen,
deren Gehalt dann mittels einer matrixspezifisch validierten Methode festzustellen sei.
Die vorgesehene semiquantitative Dünnschichtchromatographische Bestimmung der
Aminosäuren sei nicht hinreichend spezifisch, weil nicht validiert.
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Die Klägerin hat am 4. Januar 2005 Klage erhoben und begründet diese wie folgt:
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Die von der Beklagten angeführten Versagungsgründe hielten einer rechtlichen Prüfung
nicht stand. Sie, die Klägerin, sei für das hier in Rede stehende Fertigarzneimittel nicht
zur Durchführung einer quantitativen Gehaltsbestimmung bei der Freigabeprüfung des
arzneilich wirksamen Bestandteils und des Fertigarzneimittels sowie bei der
Stabilitätsprüfung verpflichtet. Diese Forderung finde sich nur in den unverbindlichen
„Erläuterungen zum Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels beim Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte" (Stand 31. Oktober 1996). Sonst könne sie sich
weder auf Vorgaben in den Arzneimittelprüfrichtlinien noch dem Europäischen
Arzneimittelbuch stützen. Aus pharmazeutisch-wissenschaftlicher Sicht sei die
Forderung sogar unsinnig. Zu berücksichtigen sei schließlich auch, dass nach dem
Anhang zur Richtlinie 2001/83 EG und den Arzneimittelprüfrichtlinien bei der Prüfung
von Zulassungsanträgen der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zum Zeitpunkt
der Antragstellung zu Grunde zu legen sei. Dies sei hier jedoch bereits das Jahr 1990
gewesen. Die von der Beklagten für ihre Auffassung genannten jüngeren Quellen
fänden daher auf das vorliegende Fertigarzneimittel keine Anwendung. Unabhängig
davon seien hierin auch keine zwingenden Vorgaben für eine quantitative
Gehaltsbestimmung über eine Leitsubstanz enthalten.
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Die Klägerin beantragt,
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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und
Medizinprodukte vom 8. Dezember 2004 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin
auf Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel „T. „ Schleimsaft unter
Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Die Beklagte
beantragt,
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die Klage abzuweisen.
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Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass die von der
Klägerin vorgesehene semiquantitative Gehaltsbestimmung der Aminosäuren nach den
anerkannten pharmazeutischen Regeln nicht ausreichend sei. Vielmehr ergebe sich
sowohl aus den Arzneimittelprüfrichtlinien in Verbindung mit Anhang 1 der Richtlinie
2001/83 EG sowie den Notes vor guidance CPMP/QWP2819/00 und 2820/00, dass
eine quantitative Gehaltsbestimmung über eine Leitsubstanz für den arzneilich
wirksamen Bestandteil und das Fertigarzneimittel sowohl für die Freigabe als auch für
den Nachweis der Stabilität durchgeführt werden müsse. Hiervon könne nur in
begründeten Ausnahmefällen abgewichen werden, wobei zusätzlich die dann
angewandete (Ersatz-) Methode validiert werden müsse. Beides habe die Klägerin
vorliegend nicht belegt. Soweit sich die Klägerin auf das Europäische Arzneibuch
beziehe, sei dies jedenfalls für die Zubereitung und das Fertigarzneimittel nicht
gerechtfertigt, da beide dort nicht monographiert seien. Die Durchführung einer
quantitativen Gehaltsbestimmung sei auch nicht unmöglich, da sie von Herstellern
anderer Eibischwurzelpräparate vorgenommen würde. Der von der Klägerin zitierte
Hinweis auf den maßgeblichen Erkenntnisstand beziehe sich nur auf Erstanträge, nicht
aber auf Anträge im Rahmen des vorliegenden Nachzulassungsverfahrens.
Unabhängig davon ergebe sich die Forderung nach einer quantitativen
Inhaltsbestimmung aber auch schon aus den Arzneimittelprüfrichtlinien von 1989 sowie
den seinerzeit gültigen europäischen Guidelines.
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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der
Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten
ergänzend Bezug genommen.
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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e
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Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet.
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Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 8.
Dezember 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113
Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres
Zulassungsverlängerungsantrags.
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Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln
(Arzneimittelgesetz - AMG -) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember
2005 (BGBl I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 26. März 2007 (BGBl I S.
378), ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern,
wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der
Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz
1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene
Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist
gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Verlängerung der Zulassung zu versagen.
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Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 6. Juni 2003 das Fehlen erforderlicher
Unterlagen, eine unzureichende Prüfung und die mangelhafte Qualität des
streitgegenständlichen Arzneimittels beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine
angemessene, nämlich die gesetzlich maximal zulässige Frist von 12 Monaten gesetzt.
Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen abgeholfen hat. Die
Klägerin hat weder für die in dem Fertigarzneimittel enthaltene Zubereitung noch
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insbesondere für dieses selbst eine quantitative Gehaltsbestimmung des arzneilich
wirksamen Bestandteils über eine geeignete Leitsubstanz vorgenommen, noch hat sie
die Zulässigkeit einer anderen zulässigen Validierungsmethode den gesetzlichen
Anforderungen gemäß begründet. Für das hier in Rede stehende Arzneimittel liegen
daher die Versagungsgründe gemäß § 25 Abs. 2 Nr. 1 AMG (unvollständige
Unterlagen), § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG (unzureichende Prüfung) sowie § 25 Abs. 2 Nr. 2
AMG (keine nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität)
vor.
Die Beklagte hat die Festlegung einer Methode zur quantitativen Ge- haltsbestimmung
des arzneilich wirksamen Bestandteils in Zubereitung und Enderzeugnis durch den
pharmazeutischen Unternehmer zu Recht als regelmäßig zwingendes Gebot der
anerkannten pharmazeutischen Regeln zur Sicherstellung der angemessenen Qualität
eines Fertigarzneimittels bei Freigabe und Stabilität eingestuft. Dabei kann letztlich
offen bleiben, ob die auf Anhang 1 der Richtlinie 2001/83 EG sowie Teil III Ziffer 4 der
aktuellen Arzneimittelprüfrichtlinien gestützte Auffassung der Klägerin, wonach es für
die Beantwortung dieser Frage allein auf den Stand der anerkannten pharmazeutischen
Regeln zum Zeitpunkt der Antragstellung ankomme, zutrifft. Denn selbst wenn man
insofern auf den Zeitpunkt der Einreichung des nur eingeschränkt prüffähigen (Kurz-
)antrags vom 23. April 1990 abstellte, wäre sie schon damals verpflichtet gewesen, zur
Sicherstellung der Qualitätsanforderungen an das Fertigarzneimittel vorrangig eine
quantitative Ge- haltsbestimmung in der beschriebenen Art und Weise durchzuführen
bzw. eventuell entgegenstehende Gründe im einzelnen darzulegen und die Qualität des
Arzneimittels ersatzweise durch eine validierte andere Form der Kontrolle zu belegen.
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Dies ergibt sich bereits aus den zum 1. Januar 1990 gemeinsam mit der Allgemeinen
Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien in Kraft getretenen
Arzneimittelprüfrichtlinien vom 14. Dezember 1989 (BAnz. Nr. 243 vom 29. Dezember
1989) in ihrer damaligen Fassung. Für die Halbfertigware verlangte deren 2. Abschnitt,
Buchstabe D, spezifische Kontrollen an dem Zwischenerzeugnis jedenfalls dann, wenn
in begründeten Fällen eine Prüfung der Zusammensetzung des Fertigerzeugnisses
nicht möglich war. Beim Fertigerzeugnis war gemäß Buchstabe E, Nr. 2 neben einem
Identitätsnachweis eine quantitative Gehaltsbestimmung des oder der wirksamen
Bestandteile dagegen immer schon deshalb erforderlich, weil ohne die Festlegung
eines in dieser Weise ermittelten Wertes eine Überprüfung der zulässigen Fehlerbreiten
der wirksamen Bestandteile von +/- 5% bei der Herstellung des Fertigarzneimittels nicht
möglich gewesen wäre. Zutreffend verweist die Beklagte in diesem Zusammenhang
schließlich auch auf die ebenfalls bereits aus dem Jahr 1989 stammende Guideline
„Quality of herbal remedies", (Legislative basis: Directive 75/318/EEC as amended.
Date of first adop- tion: November 1988, Date of entry into force: May 1989), die für
pflanzliche Arz- neimittel bei der Gehaltsbestimmung auch bereits die Verwendung von
Leitsubstanzen („markers") vorsah, wenn die für die therapeutische Wirkung
maßgeblichen Bestandteile unbekannt sein sollten.
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Von dieser grundsätzlichen Pflicht zur quantitativen Gehaltsbestimmung war die
Klägerin nach den seinerzeit geltenden anerkannten pharmazeutischen Regeln auch
nicht ausnahmsweise freigestellt. Zwar kam für Mischungen, die komplex zusam-
mengesetzte arzneiliche Bestandteile natürlicher Herkunft enthielten, nach den
Prüfrichtlinien eine Freistellung von der Pflicht zur quantitativen Bestimmung der
wirksamen Bestandteile im Fertigerzeugnis in Betracht, wenn diese in begründeten
Ausnahmefällen nicht möglich war. Diese Ausnahmeregelung kommt der Klägerin hier
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jedoch nicht zugute. Hiergegen spricht zunächst, dass sie selbst - worauf die Beklagte
zutreffend hinweist - bereits mit ihrer Stellungnahme vom 6. Mai 1996 zum
Mängelschreiben der Beklagten vom 5. Mai 1993 verschiedene - allerdings für diesen
Zweck nicht validierte - Methoden vorgeschlagen hatte, die eine chargenspezifische
Gehaltsbestimmung des arzneilich wirksamen Bestandteils „Auszug aus Eibischwurzel"
im Fertigarzneimittel ermöglichen sollten. Allein vor diesem Hintergrund hatte die
Klägerin seinerzeit den Verzicht auf eine Gehaltsbestimmung unter Verwendung von
Referenzsubstanzen begründet, ohne diese damit jedoch als „unmöglich" oder unter
pharmazeutischem bzw. chemischem Blickwinkel „unsinnig" einzustufen. Entscheidend
ist jedoch, dass die Klägerin für die Begründung eines solchen Ausnahmefalls
jedenfalls keine ausreichenden Unterla- gen vorgelegt hat (§ 25 Abs. 2 Nr. 1 AMG).
Den nach § 22 Abs. 1 Nr. 15, Abs. 2 und 3 und § 23 AMG erforderlichen Unter- lagen
müssen nach § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG Gutachten von Sachverständigen beigefügt sein,
in denen die Kontrollmethoden, Prüfungsergebnisse und Rückstandsnachweisverfahren
zusammengefasst werden. Gemäß § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG muss aus dem
vorgelegten analytischen Gutachten danach insbe- sondere hervorgehen, ob das
Arzneimittel die nach den anerkannten pharma- zeutischen Regeln angemessene
Qualität aufweist, ob die vorgeschlagenen Kontrollmethoden dem jeweiligen Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen und zur Beurteilung der Qualität geeignet
sind. Bereits aus dem Wortlaut der Vorschrift ergibt sich, dass ein
Sachverständigengutachten eine Zusammenfassung der angewandten
Kontrollmethoden, der Prüfungsergebnisse und der angewandten Verfahren sowie eine
eigenständige Bewertung des Sach- verständigen enthalten muss. Dem entspricht seine
Funktion, der Zulassungsbe- hörde anhand der in dieser Weise aufbereiteten
Untersuchungsergebnisse eine eigenständige Beurteilung des Arzneimittels zu
ermöglichen. Hierzu ist nicht nur eine präzise Beschreibung der erforderlichen und
durchgeführten Prüfungen, sondern auch eine wertende Betrachtung der ermittelten und
aus dem Gutachten ersichtlichen Ergebnisse durch den Gutachter unabdingbar. Vgl.
Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 24 AMG Erl. 12; Sander, Arzneimittel- recht, § 22
AMG Erl. 17. Das Gutachten muss hierzu eine kritische Bewertung der Qualität des
Erzeugnisses und der durchgeführten Untersuchungen enthalten. Es ist so abzufassen,
dass sich für die Zulassungsbehörde ein klares Bild von den Eigenschaften, der
Qualität, den vorgeschlagenen Spezifikationen und Kontrollverfahren und den weiteren
zulassungsrelevanten Umständen ergibt und sie auf dieser Grundlage eine
Entscheidung über das Ergebnis der analytischen Prüfung treffen kann.
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Das von der Klägerin in diesem Rahmen vorgelegte analytische Gutachten von Frau Dr.
Monika Bastian vom 6. Juni 2004 wird diesen Anforderungen hinsichtlich der Darlegung
eines Ausnahmefalls von der grundsätzlichen Pflicht zur Vornahme einer quantitativen
Gehaltsbestimmung für den arzneilich wirksamen Bestandteil im Fertigarzneimittel nicht
gerecht.
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Der Verzicht auf eine Gehaltsbestimmung in der Zubereitung wie auch in dem
Fertigarzneimittel wird von ihr letztlich allein damit begründet, dass aufgrund der
Schwierigkeiten bei der Isolierung und analytischen Bestimmung der als
wertbestimmender Bestandteil angesehenen Schleimstoffe in der Eibischwurzel das
Europäische Arzneibuch auf eine Gehaltbestimmung für diese Stoffe in der Droge
verzichte. Diese Begründung wird ohne weitere ergänzende Erwägungen auch zur
Untermauerung des Verzichts auf eine quantitative Gehaltsbestimmung bei der
Zubereitung und bei dem Fertigarzneimittel herangezogen, ohne hierbei zu
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berücksichtigen, dass es jedenfalls in letzterem nur um den Nachweis des Gehalts des
ausgewiesenen wirksamen Bestandteils, also des wässrigen Auszugs aus der
Eibischwurzel, geht. Dass es hierfür jenseits von analytischen Methoden zum Nachweis
der eibischwurzeltypischen Schleimstoffe andere Möglichkeiten gibt, hat die Klägerin
selbst durch den im analytischen Gutachten in Bezug genommenen Beitrag
„Eibischwurzel. Identifizierung von Eibischwurzelextrakt und Gehaltsbestimmung in
einem Instant-Tee" von Frau Elke Hahn-Deistrup in der Deutschen Apothekerzeitung
135, 13, vom 30. März 1995 belegt. Warum eine vergleichbare Gehaltsbestimmung -
ggfs auch unter Verwendung der Aminosäure Alanin als Leitsubstanz und nach
entsprechender Modifizierung und Validierung - nicht auch für den Sirup der Klägerin
möglich sein sollte, wird in dem Gutachten nicht einmal im Ansatz erörtert. Auch der
Umstand, dass Konkurrenten der Klägerin für ähnliche, auf Eibischwurzelzubereitungen
beruhende Präparate offensichtlich den Anforderungen der Beklagten entsprechende
quantitative Gehaltsbestimmungen durchführen, hätte in diesem Zusammenhang im
Rahmen des analytischen Gutachtens diskutiert werden müssen, da auch hierdurch die
von der Klägerin behauptete Unmöglichkeit einer solche Analyse in Frage gestellt wird.
Schon die fehlende Aufbereitung dieser Fragen führt dazu, dass das vorgelegte
analytische Gutachten den genannten Anforderungen des § 24 Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 AMG
nicht entspricht und es damit zugleich an der Vorlage vollständiger Unterlagen im Sinne
von § 25 Abs. 2 Nr. 1 AMG fehlt.
Die Beklagte war vorliegend auch nicht gehalten, statt einer Versagung eine
Verlängerung der Zulassung unter Auflagen zu erteilen (§ 105 Abs. 5 Satz 4 i.V.m. Abs.
5a S. 1 und 2 AMG). Das völlige Absehen von einer quantitativen Gehaltsbestimmung
des arzneilich wirksamen Bestandteils in einem Fertigarzneimittel ohne hinreichende
Begründung stellt im Hinblick auf die Bedeutung einer zuverlässigen Kontrolle der
Zusammensetzung im Rahmen der Freigabe- und Haltbarkeitsprüfung einen so
gravierenden Mangel dar, dass nur die Versagung der Nachzulassung als gerechtfertigt
erscheint.
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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO; die Entscheidung über die
vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 Satz 1 ZPO.
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Anlass, die Berufung gem. § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht.
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