Urteil des VG Köln vom 04.12.2007

VG Köln: arzneimittel, angemessene frist, öffentliche gesundheit, dosierung, sonnenbrand, behandlung, behörde, dokumentation, leitlinie, malta

Verwaltungsgericht Köln, 7 K 583/05

Datum:

04.12.2007

Gericht:

Verwaltungsgericht Köln

Spruchkörper:

7. Kammer

Entscheidungsart:

Urteil

Aktenzeichen:

7 K 583/05

Tenor:

Die Klage wird abgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110

Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

Die Berufung wird zugelassen.

Tatbestand Am 17. April 1978 zeigte die Firma B. AG, Chemische Fabrik aus C. das

bereits in das Spezialitätenregister eingetragene Arzneimittel "T. ®" in der

Darreichungsform Salbe mit dem wirksamen Bestandteil

Chlorphenoxaminhydrochlorodium (15 mg/g) und dem Anwendungsgebiet "allergische

juckende Hauterkrankungen; Urtikaria, Ekzeme, leichte Verbrennungen, Sonnenbrand,

Quallenverbrennungen, Insektenstiche, Frostbeulen" an. Am 29. November 1989 wurde

für das inzwischen als "T. ® Creme" bezeichnete Arzneimittel der Kurzantrag gestellt, in

dem zu den Wirkungen "Antihistaminikum und Antiallergikum" angegeben war.

Nachdem zunächst im August 1993 der Langantrag gestellt worden war, wurde der

Zulassungsantrag am 15. Dezember 1995 unter Hinweis auf § 105 Abs. 5c AMG in der

damals geltenden Fassung zurückgenommen.

Am 24. Januar 2001 wurden ein Antrag auf Wiederaufgreifen nach § 105 Abs. 5c AMG

gestellt, die Erklärung zum Einreichen von Unterlagen gemäß dem 10.

Änderungsgesetz zum AMG abgegeben und Gutachten sowie Dokumentationen zur

Klinik und zur Pharmakologie/Toxikologie vorgelegt. Wegen des Umfangs der

Dokumentation wurde auf § 22 Abs. 2 Nrn. 2 und 3 AMG Bezug genommen.

Im Jahre 2002 wurde die Klägerin unter ihrem damaligen Firmennamen W. GmbH und

Co KG. Inhaberin der Zulassung.

Am 08. Juli 2002 fertigte die Beklagte eine erste medizinische Stellungnahme, nach

deren Ergebnis keine hinreichenden Belege zur Wirksamkeit, Dosierung und

Unbedenklichkeit des Arzneimittels vorlägen. Dazu hieß es unter anderem, die in der

Dokumentation enthaltenen Studien und Untersuchungen könnten allenfalls als

zusätzliches Erkenntnismaterial Verwendung finden. Die Bezugnahme auf

bibliographisches Material sei bei Arzneimitteln zur topischen Anwendung nur

beschränkt möglich. Die perkutane Aufnahme des Wirkstoffs und die Verträglichkeit des

Präparates bei sachgemäßer Anwendung seien ungeklärt. Da es verschiedene

Erkenntnisse gebe, dass das Arzneimittel unter anderem zentralnervös wirke, seien

ergänzende Erkenntnisse erforderlich. Das vorgelegte Gutachten gehe in wesentlichen

Teilen nur auf den Wirkstoff ein, nicht jedoch auf dessen Anwendung in der

vorliegenden galenischen Formulierung. Es fehle auch an einer Diskussion der Frage,

ob Lokaltherapien mit einem Antihistaminikum sinnvoll seien. Die Beklagte teilte der

Klägerin diese Mängel mit Bescheid vom 06. August 2002 mit und setzte eine

Beseitigungsfrist von einem Monat. Auf Antrag der Klägerin wurde die Frist mit

Schreiben vom 11. Juli 2003 um 12 Monate verlängert.

Mit Schreiben vom 07. Juli 2004 nahm die Klägerin unter Vorlage umfangreicher

Nachlieferungen zum Mängelbescheid Stellung. Sie führte unter anderem aus, die in der

Zeit von 1957 bis 1991 vorgenommenen Untersuchungen mit "T. ® Gel" und "T. ®

Creme" entsprächen zwar nicht mehr den aktuellen Anforderungen, seien aber nach

den GCP-Richtlinien weiterhin anzuerkennen. Es seien über 585 Anwendungsfälle

dokumentiert, und in einem Großteil der Fälle sei von einer Besserung der

Beschwerden berichtet worden. Zusätzlich seien zwischen 1999 und 2004 drei

kontrollierte, randomisierte und doppel-blinde Studien durchgeführt worden, die den

aktuellen Anforderungen entsprächen. Die empfohlene Dosierung beruhe auf den

durchgeführten Studien und den seit den 50er Jahren gemachten Erfahrungen. Das

Risiko einer Nebenwirkung sei nach den vorliegenden Erkenntnissen zu

vernachlässigen. Die bekannt gewordenen lokalen Unverträglichkeiten seien von

geringer Intensität gewesen, und die gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

beträfen nicht schwerwiegende Symptome, die in der Regel der jeweiligen

Grunderkrankung zugeordnet werden könnten und sich zurückgebildet hätten. Das

vernachlässigbare Nebenwirkungsprofil spreche eindeutig für das sehr günstige Risiko-

Nutzen-Profil von T. . In der zugleich vorgelegten Nachlieferung zum

Nachzulassungsantrag wurde zu den Wirkungen "Antihistaminikum zur topischen

Anwendung" und zu den Anwendungsgebieten "Symptomatische lokale Behandlung

von Insektenstichen, Sonnenbrand und Kontakturtikaria" angegeben. Die medizinische

Stellungnahme vom 27. September 2004 schloss mit der Empfehlung, die Zulassung zu

versagen. Zur Begründung hieß es unter anderem, die vorgelegten Studien belegten

nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels. Sie seien zum Teil unter Verwendung eines

nicht validierten Modells durchgeführt worden. Der Vergleich mit dem Placebo ergebe

keinen höheren Therapieerfolg gegenüber dem Einsatz des Verums. Ferner fehlten

weiterhin Angaben zur Dosisfindung, und es sei nicht gesichert, dass das Arzneimittel

bei bestimmungsgemäßem Gebrauch keine schädlichen Wirkungen entfalte.

Die Beklagte lehnte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung mit Bescheid vom 23.

Dezember 2004 mit der Begründung ab, die mitgeteilten Mängel seien nicht beseitigt

worden. Wegen der Einzelheiten wurde auf die beigefügte medizinische Stellungnahme

vom 27. September 2004 Bezug genommen.

Am 20. Januar 2005 hat die Klägerin Klage erhoben. Zur Begründung führt sie im

Wesentlichen aus, die Beklagte habe nicht die richtigen Bewertungsmaßstäbe

angewendet. Die vorgelegten älteren Studien müssten nicht den aktuellen

Anforderungen entsprechen. Da sich das bibliographische Material mit dem

streitgegenständlichen Arzneimittel befasse, seien die Besonderheiten topischer

Arzneimittel berücksichtigt worden. Die Beklagte habe zu erkennen gegeben, dass sie

allein prospektive randomisierte klinische Studien anerkenne. Diese Forderung

widerspreche § 22 Abs. 3 AMG und sei vorliegend auch deshalb nicht berechtigt, weil

das Arzneimittel unmittelbar nach der Schädigung durch Sonnenbrand, Insektenstiche

oder Kontakturtikaria anzuwenden sei. Eine spätere Anwendung sei sinnlos, sodass

eine Studie theoretisch und praktisch fast undurchführbar sei. Es sei auch nicht

erforderlich, dass es ein anderes zugelassenes Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff

gebe, um einen bibliographischen Antrag stellen zu können. § 22 Abs. 3 AMG setzte

keine bestehende Zulassung voraus, auf die sich der Antragsteller berufen müsste. Die

Forderung nach einer Untersuchung, die den Vorgaben der Arzneimittelprüfrichtlinie

entspreche, führe zu einer Umgehung des § 22 Abs. 3 AMG, der eine Erleichterung des

Nachweises für Arzneimittel bezwecke, die sich seit Jahrzehnten im Verkehr befinden.

Ergänzend nimmt die Klägerin auf die gutachtliche Stellungnahme des Herrn Dr. Ulrich

vom März 2007 Bezug, die die Wirksamkeit des Arzneimittels belege.

Darüber hinaus macht die Klägerin geltend, der Anspruch auf Verlängerung der

Zulassung ergebe sich auch aus § 105 Abs. 4c AMG. Das Arzneimittel sei in identischer

Form und mit identischen Zulassungsunterlagen in Malta unter dem 19. August 2005

zugelassen worden. Sie habe am 04. Oktober 2007 bei der Beklagten unter Hinweis auf

diese Umstände einen Antrag nach § 105 Abs. 4c AMG gestellt, der nicht bereits wegen

der streitgegenständlichen Versagung der Nachzulassung abgelehnt werden dürfe. Die

Bezugnahme auf eine in einem Mitgliedsstaat der Europäischen Union erteilte

Zulassung sei im Nachzulassungsverfahren vielmehr auch noch nach Abschluss des

Mängelbeseitigungsverfahrens möglich. Sie - die Klägerin - sei nicht darauf beschränkt,

in dem Verfahren nach § 25b AMG einen Neuzulassungsantrag zu stellen.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 23. Dezember 2004 zu

verpflichten, den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung in der Fassung

des Mängelbeseitigungsschreibens vom 07. Juli 2004 unter Berücksichtigung der

Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung führt sie unter anderem aus, die Wirksamkeit des Arzneimittels sei aus

den bereits im Verwaltungsverfahren genannten Gründen nicht hinreichend belegt. Die

vorgelegte Studien seien kein hinreichender Beleg für die Wirksamkeit. Die im

Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Unterlagen enthielten zwar die Angabe, die

durchgeführten Untersuchungen entsprächen den GCP-Standards. Zu den

Untersuchungen liege jedoch kein Material vor, lediglich Veröffentlichungen. Ein

Prüfplan fehle, und es sei nicht nachvollziehbar, welche und wie viele Patienten nur mit

dem Arzneimittel "T. ® Creme" oder auch mit einem anderen systemischen Arzneimittel

behandelt worden seien. Die vorgelegten Unterlagen seien entgegen der Ansicht der

Klägerin gewürdigt worden. Aus Sicht der Beklagten sei das Anwendungsrisiko nicht

geklärt. Es sei bekannt, dass der Wirkstoff bei topischer Anwendung zentralnervöse

Nebenwirkungen habe. Hinzu komme, dass der Wirkstoff zwar in verschiedenen

Arzneimitteln enthalten sei, diese bislang aber nicht zugelassen worden seien. Damit

fehle es an eine Bewertung des Wirkstoffs gemäß den Arzneimittelprüfrichtlinien,

sodass er nicht als bekannt vorausgesetzt werden könne.

Die Klägerin könne den Anspruch auf Nachzulassung nicht auf § 105 Abs. 4c AMG

stützen. Die Mängelbeseitigungsfrist sei vor Erteilung der ausländischen Zulassung

abgelaufen, sodass nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG eine Präklusion eingetreten sei.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der

Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge ergänzend Bezug

genommen.

Entscheidungsgründe Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet.

Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 23.

Dezember 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113

Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres

Antrags auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel " T. ® Creme".

Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung

um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG

vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in

der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem

Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese

Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.

Diese Voraussetzungen liegen hier vor. Die Beklagte hat in dem Mängelbescheid vom

06. August 2002 unter anderem die Begründung der Wirksamkeit des

streitgegenständlichen Arzneimittels als unzureichend beanstandet und zur Beseitigung

dieses Mangels und anderer Mängel eine zunächst unangemessene, dann aber auf

Antrag der Klägerin eine längere und von der Klägerin nicht mehr beanstandete Frist

gesetzt. Diese ist mit Ablauf des Monats Juli 2004 verstrichen, ohne dass die Klägerin

den Mängeln abgeholfen hat.

Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die

arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen

und auf Grundlage der vorgelegten Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein

Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2.

Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund, wenn die vom Antragsteller angegebene

therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen

Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die therapeutische Wirksamkeit ist

unzureichend begründet, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils

gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die

therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder

inhaltlich unrichtig sind.

Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -,

BVerwGE 94, 215.

Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3

AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzulegen. Gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1

Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen („well established

use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 06. November 2001)

anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches

Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder bibliographischer

Antrag). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1

AMG in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im

Einzelnen müssen sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene

Wirksamkeit des Arzneimittels in den angegebenen Anwendungsgebieten und die

Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.

Vgl. VG Köln, Urteile vom 26. Juli 2006 - 9 K 380/05 - und vom 24. Oktober 2006 - 7 K

6084/04 - .

Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt,

sodass die Klägerin seine Wirksamkeit in dem zuletzt beanspruchten

Anwendungsgebiet "Symptomatische lokale Behandlung von Insektenstichen,

Sonnenbrand und Kontakturtikaria" nicht belegt hat.

Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1

Nr. 1 AMG muss sich auf einen Wirkstoff beziehen, der seit mindestens 10 Jahren in der

Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wird und dessen Wirkungen und

Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial

ersichtlich sind. Diese Voraussetzungen sind für den Wirkstoff

Chlorphenoxaminhydrochlorid allenfalls für dessen systemische Anwendung gegeben.

In dem in der mündlichen Verhandlung überreichten Auszügen aus dem ATC-Code ist

der Wirkstoff unter der Ziffer D04AA 34 für die topische Anwendung genannt, ebenso in

der Kopie aus dem klinischen Wörterbuch "Pschyrembel" (257. Auflage, Seite 252).

Andererseits ist in dem von der Klägerin ebenfalls vorgelegten Auszug aus dem

Sammelwerk "Arzneistoff-Profile" aus dem Jahr 1999 dazu ausgeführt, dass

Chlorphenoxaminhydrochlorid zwar topisch angewendet wird, die lokale Therapie aber

mangels Wirksamkeit und wegen des Risikos einer Sensibilisierung nicht empfohlen

werde. Wegen der hier in Rede stehenden topischen Anwendung ist auch dem übrigen

Vorbringen der Klägerin zu entnehmen, dass die Verwendung von

Chlorphenoxaminhydrochlorid als Antihistaminikum umstritten ist. Eine Monographie

der Kommissionen B6 und B7 soll nach ihren Angaben wegen deutlich divergierenden

Bewertungen nicht zustande gekommen sein. Soweit erkennbar, gibt es keine anderen

bereits geprüften und zugelassenen Arzneimittel, die den Wirkstoff

Chlorphenoxaminhydrochlorid enthalten, sodass im Wesentlichen allein auf die von der

Klägerin getroffenen Feststellungen und deren Erfahrungen zurückgegriffen werden

kann. Wie dem im Mängelbeseitigungsverfahren von der Klägerin angefertigten Prüfplan

zur Feststellung der Wirksamkeit von Chlorphenoxaminhydrochlorid zu entnehmen ist,

dienen die von ihr durchgeführten Studien unter anderem auch dem Nachweis, dass

eine Wirksamkeit bei topischer Anwendung gegeben ist.

Wegen der fehlenden Bezugnahmemöglichkeit auf vergleichbare Arzneimittel muss das

Erkenntnismaterial zu dem bibliographischen Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG

gemäß dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens

geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 05. Mai 1995, BAnz. Nr.

96a vom 20. Mai 1995) eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und

Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als

wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen

Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von

Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, erforderlich.

Für die hier fraglichen topisch anzuwendenden Arzneimittel ist zusätzlich die „Leitlinie

zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit

bekannten Bestandteilen" (CPMP/EWP/239/95 final) der Europäischen Agentur für die

Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) zu beachten, die zwar keine unmittelbare

rechtliche Bindungswirkung entfaltet, aber den auf europäischer Ebene geltenden Stand

der wissenschaftlichen Erkenntnisse wiedergibt.

Vgl. OVG Berlin- Brandenburg, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie die

Urteile der Kammer vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - und vom 21. Februar 2006 - 7

K 850/03 -.

Wird der Wirksamkeitsnachweis nicht durch klinische Studien oder durch Bezugnahme

auf ein in seiner Zusammensetzung identisches Präparat belegt, fordert diese Leitlinie,

dass bei der topischen Verwendung eines anderweitig bekannten Wirkstoffs die

klinische Wirksamkeit regelmäßig durch ein vollständiges Dossier, anderenfalls durch in

geeigneter Weise abgekürzte Untersuchungen nachzuweisen ist. Denn die

Wirkstoffaufnahme und die Wirksamkeit topisch verwendeter Arzneimittel ist abhängig

von den Wirkstoffeigenschaften, der Größe sowie dem Zustand der Applikationsfläche

und dem verwendeten Vehikel. Die Leitlinie geht wegen dieser Besonderheit topischer

Arzneimittel daher davon aus, dass selbst ganz ähnlich formulierte Produkte, die den

gleichen Wirkstoff enthalten, nicht ohne weiteren Nachweis als wesentlich gleich

bewertet werden können.

Vgl. VG Köln, Urteile vom 02. Mai 2007 - 7 K 9340/03 -, vom 17. Juli 2007 - 7 K 629/05 -

und vom 06. November 2007 - 7 K 630/05 -. Gemessen an diesen Maßstäben hat die

Klägerin die Wirksamkeit des Arzneimittels "T. ® Creme" nicht hinreichend belegt.

Die von der Klägerin mit der Dokumentation und im Rahmen des

Mängelbeseitigungsverfahrens vorgelegten Studien zu dem wirkstoffgleichen

Arzneimittel "T. ® Gel" müssen aus den zuvor genannten Gründen bei der rechtlichen

Würdigung außer Betracht bleiben. "T. ® Creme" ist in wesentlicher Hinsicht anders

formuliert. Dieses Arzneimittel wird mit einer fetthaltigen Grundlage hergestellt, während

"T. ® Gel" eine fettfreie und wasserhaltige Grundlage enthält. Die Vergleichbarkeit

beider Arzneimittel ist von der Klägerin nicht gesondert nachgewiesen, sodass beide

Arzneimittel trotz ihrer Unterschiede nicht als wesentlich gleich bewertet werden

können.

Die zu "T. ® Creme" beigebrachten Wirksamkeitsnachweise sind unzureichend. Die

Klägerin hat im Mängelbeseitigungsverfahren unter anderem die Studie 3142 des Herrn

Prof. Dr. Merk vorgelegt, die sich mit "T. ® Creme" befasst, wobei das Arzneimittel

gegenüber seiner Grundlage und gegen eine Nichtbehandlung in einem randomisierten,

monozentrischen, doppelblinden und placebokontrollierten Verfahren geprüft wurde.

Unabhängig davon wurde parallel "T. ® Gel" geprüft. Maßstab war die Wirkung auf eine

zuvor provozierte Histaminquaddel. In der Zusammenfassung und auf Seite 18 des

Berichts heißt es im Wesentlichen, dass das Verum "T. ® Creme" und die wirkstofffreie

Cremegrundlage im Vergleich zur Nichtbehandlung eine Verkleinerung der

Histaminquaddel bewirkt hätten, während keine deutliche Unterschiede in der

Wirksamkeit des Verums und der Cremegrundlage festzustellen seien. Zum Teil sei die

Cremegrundlage dem Verum überlegen, zum Teil ließe sich das Gegenteil feststellen.

Die Hypothese der gleichen Wirksamkeit von Verum und Cremegrundlage könne im

Ergebnis nicht abgelehnt werden (Seite 21 des Berichts). Der dazu in der mündlichen

Verhandlung geäußerten Rechtsauffassung der Klägerin, die Studie habe nur dem

Nachweis gedient, dass das Arzneimittel als Ganzes therapeutisch sinnvoll sei, ohne

dass zwischen dem Verum und der Cremegrundlage unterschieden werden müsse,

kann sich die Kammer nicht anschließen. Der Wirksamkeitsnachweis ist für den

Wirkstoff des Arzneimittels zu führen, der nach § 4 Abs. 19 AMG als der arzneilich

wirksame Bestandteil des Arzneimittels gilt. Entsprechend verlangt § 22 Abs. 3 AMG die

Vorlage von wissenschaftlichem Erkenntnismaterial zu den Wirkstoffen eines

Arzneimittels, um dessen Wirkungen zu belegen. Der Wirksamkeitsnachweis für die

topische Anwendung des Chlorphenoxaminhydrochlorids ist daher erst geführt, wenn

eine therapeutische Wirkung auch ohne Berücksichtigung der etwaigen Effekte der

Trägersubstanz gegeben ist. Da es an einem solchen Nachweis fehlt, ist die

Wirksamkeit des Wirkstoffs in dieser Formulierung bei topischer Anwendung durch die

Studie 3142 nicht belegt.

Die Studie 3253 vom 26. April 2004 ist zum Beleg der Wirksamkeit des Arzneimittels

auch nicht geeignet. Die Studie untersucht die Wirkungen von "T. ® Creme" bei

Hautirritation durch UV-B-Strahlung, womit die Folgen eines Sonnenbrandes simuliert

werden sollten. Die Studie hat ergeben, dass die Behandlung mit dem Verum und mit

der Cremegrundlage gegenüber der Nichtbehandlung therapeutische Wirkungen

gezeigt habe, dass aber ein relevanter Unterschied zwischen Verum und

Cremegrundlage nicht festzustellen sei. Damit fehlt entsprechend den vorangehenden

Erwägungen auch hier ein Nachweis, dass der Wirkstoff in dieser Formulierung bei

topischer Anwendung therapeutisch wirksam ist. Die von der Klägerin im

Klageverfahren dazu vorgelegte Stellungnahme des Herrn Dr. Ulrich zur Studie 3253

führt zu keiner anderen Bewertung. Herr Dr. Ulrich hat zwar die Beobachtung

herausgestellt, dass nach den Ergebnissen der Studie nach der Bestrahlung zuerst die

Cremegrundlage am wirksamsten gewesen sei, nach einiger Zeit das Verum mit dem

Grundlage gleichauf gelegen habe und nach etwa 24 Stunden eine gewisse

Überlegenheit des Verums gegeben sei. Diese - möglicherweise auch umfassende -

Überlegenheit des Verums sei aber nach Auffassung von Herrn Dr. Ulrich nur signifikant

und nachgewiesen, wenn anstelle der 24 Patienten ein mindestens 46 Personen großer

Personenkreis an der Studie teilgenommen hätte. Wollte man sich diesen

Überlegungen anschließen, wäre die Durchführung einer neuen Studie erforderlich, was

nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht mehr in Betracht kommt.

Die von der Klägerin im Klageverfahren behauptete Vergleichbarkeit des Arzneimittels

mit dem zugelassenen Arzneimittel "Fenistil®Creme" kann ebenfalls nicht als

Wirksamkeitsbeleg gelten. Das Arzneimittel Fenistil ist zwar ein Antihistaminikum,

enthält aber einen anderen Wirkstoff als "T. ® Creme".

Die Klägerin kann auch nicht nach § 105 Abs. 4c AMG beanspruchen, dass ihr wegen

der für das Arzneimittel in Malta am 19. August 2005 erteilten Zulassung eine

Verlängerung ihrer inländischen Zulassung gewährt wird. Auch wenn sich das

Arzneimittel in Malta im Verkehr befindet und die Erklärung der Klägerin zutreffend ist,

dass die hier eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4 a mit den

Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen

Mitgliedstaat beruht (§ 105 Abs. 4c Nrn. 1 und 2 AMG), kann § 105 Abs. 4c AMG

vorliegend keine Anwendung mehr finden. Die maltesische Zulassung ist während des

Klageverfahrens erteilt worden. Zu diesem Zeitpunkt war die von der Beklagten gesetzte

und insgesamt mehr als zwölfmonatige Mängelbeseitigungsfrist abgelaufen, ohne dass

die Klägerin den berechtigten Beanstandungen abgeholfen hätte. Bei dieser Sachlage

ist die Nachzulassung nach der gesetzlichen Regelung zwingend zu versagen, § 105

Abs. 5 Satz 2 AMG. Diese zwingende Versagung steht nur dem Anschein nach im

Widerspruch zu dem Anspruch aus § 105 Abs. 4c AMG. Die Vorschrift ist von dem

Gesetzgeber mit dem 10. Änderungsgesetz zum Arzneimittelgesetz in die Vorschrift

eingefügt worden, ohne auf diese Anträge abgestimmte verfahrensrechtliche

Regelungen zu treffen. Während § 25b AMG im Neuzulassungsverfahren detailliert

bestimmt, wie bei Zweifel an der Unbedenklichkeit des im europäischen Mitgliedstaat

zugelassenen Arzneimittels zu verfahren ist, kann im Nachzulassungsverfahren nur von

den in § 105 AMG enthaltenen Regelungen Gebrauch gemacht werden, wenn

Bedenken gegen die erteilte Zulassung bestehen. Bei Zweifeln an der

Ordnungsmäßigkeit der ausländischen Zulassung, insbesondere bei

Humanarzneimitteln beim Verdacht auf das Vorliegen einer Gefahr für die öffentliche

Gesundheit, ist ein Mängelbeseitigungsverfahren durchzuführen, dessen

Prüfungsumfang durch das Gesetz oder die Gesetzesbegründung nicht beschränkt wird.

Die Qualität, die Sicherheit und die Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels sollen

trotz der ausländischen Zulassung grundsätzlich unbeschränkt geprüft werden können,

vgl. BT-Drucksache 14/2292, Seite 9.

In derartigen Fällen wäre bei nach inländischen Vorschriften bereits geprüften

Nachzulassungsanträgen gegebenenfalls ein weiteres Mängelbeseitigungsverfahren

durchzuführen, was dem Ziel des Gesetzgebers widerspräche, das

Nachzulassungsverfahren zu beschleunigen. Der Gesetzgeber ging vielmehr davon

aus, dass das Zulassungsverfahren unter Ausnutzung der bereits im Ausland erfolgten

Prüfungen verkürzt werden soll, indem sich also die inländische Behörde spiegelbildlich

zum Verfahren der gegenseitigen Anerkennung nach § 25b AMG die bereits

vorliegenden Prüfergebnisse im Nachzulassungsverfahren zunutze machen kann. Da

der Gesetzgeber von dem Antragsteller auch im Verfahren nach § 105 Abs. 4c AMG die

Vorlage aller Unterlagen verlangt und die umfassende materielle Prüfmöglichkeit der

zuständigen Behörde bewusst zugelassen hat,

vgl. BT-Drucksache 14/2292, Seiten 8 und 9,

ging er davon aus, dass der sich aus § 105 Abs. 4c AMG ergebende Anspruch im

Nachzulassungsverfahren und - zur Erreichung des gewünschten Vereinfachungs- und

Beschleunigungseffekts - zumindest vor dem Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist geltend

zu machen ist. Ist - wie hier - ein Mängelbeseitigungsverfahren bereits durchgeführt

worden, kann der Antrag nach § 105 Abs. 4c AMG zu keiner Vereinfachung oder

Beschleunigung des Verfahrens mehr führen. Die Klägerin ist daher darauf verwiesen,

gegebenenfalls nach § 25b Abs. 1 AMG ein Verfahren der gegenseitigen Anerkennung

einzuleiten, was ihr durch die Ablehnung des Nachzulassungsantrages und die hier

erfolgte Bezugnahme auf § 105 Abs. 4c AMG nicht verwehrt ist.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die

vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO i.V.m. § 709 Satz 1 und 2 ZPO.

Die Berufung war wegen der grundsätzlichen Bedeutung der Sache zuzulassen, § 124

Abs. 2 Nr. 3 i.V.m. § 124a Abs. 1 Satz 1 VwGO.