Urteil des VG Köln, Az. 7 K 8781/04

VG Köln: arzneimittel, leitlinie, messung, vergleich, behandlung, angemessene frist, dosierung, therapie, dokumentation, daten
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 8781/04
Datum:
31.03.2009
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
7. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
7 K 8781/04
Tenor:
Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts
für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 16.11.2004
(Geschäftszeichen: 0 000.00- 0000-0000, 0000-0000, 0000) verpflichtet,
über die Anträge auf Verlängerung der Zulassung für die Arzneimittel W.
300, W. J. , W. B. , W. Retard und W. Tropfen unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden. Die Kosten des
Verfahrens trägt die Beklagte. Die Kostenentscheidung ist gegen
Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des
Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.
Tatbestand: Am 21. Juni 1978 zeigte die A. -GmbH die folgenden Fertigarzneimittel, die
als arzneilich wirksamen Bestandteil Oxerutin (O-(beta-Hydroxyaethyl)-rutoside,
Kurzbezeichnung „HR") enthalten, gemäß Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des
Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (BGBl. I S. 2445) - AMNG - beim
Bundesgesundheitsamt an. Die Arzneimittel unterschieden sich jeweils in der Stärke
und der Darreichungsform:
1
W. J. Kapseln (500 mg pro Kapsel) W. p-4 Tropfen (100 mg pro 1 ml), jetzt: W. Tropfen
W. retard Filmtablette (300 mg pro Tablette) W. p-4 Kapseln (100 mg pro Kapsel), jetzt:
W. active Brausetablette W. 300 Steckkapseln (300 mg pro Kapsel))
2
Als Anwendungsgebiete waren u. a Beschwerden bei Venenerkrankungen aufgeführt.
3
Am 19. Dezember 1989 wurde die Verlängerung der Zulassung in Übereinstimmung mit
der Anzeige beantragt, sog. Kurzantrag. Am 02. August 1993 wurden weitere
Unterlagen zum Verlängerungsantrag vorgelegt, sog. Langantrag.
4
Mit Änderungsanzeigen vom 10.08.1999, 29.09.1999 und 25.10.2000 teilte die Klägerin,
die die fiktive Zulassung in der Zwischenzeit übernommen hatte, eine Änderung der
Dosierung für alle fünf Medikamente mit. Danach wurde bei Venenleiden folgende
Tagesdosis empfohlen:
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W. J. : 2 Tabletten (2 x 500 mg ) täglich, nach 4 Wochen 1 Tablette täglich W. Tropfen: 2
x 5 ml (2 x 500 mg) täglich, nach 4 Wochen 1 x 5 ml W. retard: 1 - 2 x 1 Filmtablette (300
- 600 mg) täglich W. B. : 2 x 5 ml (2 x 500 mg) täglich, nach 4 Wochen 1 x 5 ml W. 300: 2
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x 1 Kapsel ( 2 x 300 mg) täglich.
Am 18.12.2000 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach
dem 10. Änderungsgesetz vor und beantragte die Verlängerung der Zulassung nach §
105 Abs. 4 a AMG iVm § 22 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 3 AMG (full application).
7
Mit Mängelschreiben vom 18. Juli 2003, zugestellt am 21. Juli 2003, übersandte das
BfArM der Klägerin die Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine
Frist von 12 Monaten. In der Stellungnahme wurden die von der Klägerin vorgelegten
Studien in Bezug zu den beantragten Anwendungsgebieten ausgewertet. In der
zusammenfassenden Beurteilung heißt es, dass die Untersuchungen die in der „Leitlinie
zur Prüfung von Arzneimitteln bei chronischer Veneninsuffizienz" der
deutschsprachigen dermatologischen Fachgesellschaften (AWMF-Leitlinien-Register
Nr. 013/015, veröffentlicht von Vanscheidt et al., VASA 2000, 29) aufgestellten Kriterien
nicht erfüllten und daher eine klinische Wirksamkeit von W. nicht nachgewiesen sei.
Insbesondere habe in den vorgelegten Studien die in der Leitlinie geforderte Messung
der „Lebensqualität" nicht stattgefunden.
8
Mit Schreiben vom 06. Februar 2004 beantragte die Klägerin eine wissenschaftliche
Beratung beim BfArM, die durch eine schriftliche Antwort vom 14.07.2004 erfolgte. Am
21.07.2004 reichte die Klägerin eine Stellungnahme zum Mängelschreiben des BfArM
(Expert Report vom 16.07.2004) sowie zwei weitere Gutachten ein (Prof. C. V. Ruckley
vom 15.05.2004 und Prof. M. Marshall vom 09.07.2004) ein.
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In der Stellungnahme der Klägerin wurden die Anwendungsgebiete wie folgt
beschränkt: „Zur Behandlung von Beschwerden bei Erkrankungen der Beinvenen, z. B.
Reduktion von Ödemen und Linderung der Symptome der chronischen
Veneninsuffizienz (Stadium nach Widmer I und II, CEAP 0 - 5) wie Schmerzen,
Müdigkeitsgefühl und Schweregefühl in den Beinen, nächtliche Wadenkrämpfe,
Juckreiz und Beinschwellungen." (vgl. e-mail vom 21.09.2004). Zum Beleg der
Wirksamkeit in den nun beantragten Indikationen bezogen sich die Gutachter der
Klägerin in erster Linie auf die folgenden vier Studien, die bereits mit der klinischen
Dokumentation vorgelegt worden waren: Unkauf et al. 1996 (Wirksamkeit gegen
Placebo, zusätzlich zur Kompressionstherapie), Rehn et al. 1996 (1) (Wirksamkeit im
Vergleich zu Rosskastanientrockenextrakt, RKSE) Rehn et al. 1996 (2) (Wirksamkeit
verschiedener Darreichungsformen gegen Placebo), Diebschlag et al. 1994
(Wirksamkeit verschiedener Dosierungen gegen Placebo).
10
Durch Bescheid vom 16.11.2004 wurde die Verlängerung der Zulassung mit der
Begründung versagt, die beanstandeten gravierenden Mängel hinsichtlich der
klinischen Wirksamkeit seien nicht innerhalb der Frist beseitigt worden. Die Arzneimittel
seien nicht ausreichend geprüft worden, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG. Ferner sei die
therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet, § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG.
11
Die Klägerin habe kein neues Erkenntnismaterial vorgelegt. Durch die eingereichte
Dokumentation könne die klinische Wirksamkeit nicht belegt werden. Die Prüfkriterien
der „Guideline for testing drugs for chronic venous insufficiency", VASA 2000; 29: 274-
278 stellten den derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand dar. Keine der
eingereichten Studien erfülle die dort niedergelegten Kriterien. Insbesondere untersuche
keine den Einfluss auf die Lebensqualität mittels eines für die CVI validierten
Fragebogens. Dies sei unverzichtbar, da derzeit keine Untersuchung die klinische
12
Relevanz einer Volumenreduktion am Fuß oder Unterschenkel belege. Zu den Studien
Unkauf et al., 1997, Rehn et al., 1996, Rehn et al., 1996. Diebschlag et al., 1994 wurde
erneut zusammenfassend Stellung genommen.
Am 15.12.2004 hat die Klägerin gegen die Versagung der Nachzulassung Klage
erhoben. Sie ist der Auffassung, ein gravierender Mangel hinsichtlich der Wirksamkeit
des Arzneimittels im Sinne des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG liege nicht vor. Erkenntnisse
über die Unwirksamkeit von W. seien nicht vorhanden. Daher sei die Durchführung des
Beanstandungsverfahrens anstelle der Nachzulassung mit Auflagen rechtswidrig
gewesen.
13
Die eingereichte umfangreiche Dokumentation belege die Wirksamkeit in ausreichender
Weise. Nach § 105 Abs. 4 a Satz 1 iVm § 22 Abs. 3 AMG und den
Arzneimittelprüfrichtlinien (Nr. 7 des Ersten Abschnitts der AMPRL vom 11.10.2004)
könne bei bekannten Wirkstoffen auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial
vorgelegt werden. Die Beklagte akzeptiere jedoch ausschließlich placebokontrollierte
Doppelblindstudien, die den Vorgaben der CVI-Leitlinie entsprächen und insbesondere
eine Befragung zur Lebensqualität enthielten.
14
Die Vorgaben der Leitlinie würden durch die vorgelegten placebokontrollierten
Doppelblindstudien weitgehend erfüllt. Einzig die geforderte Lebensqualitätserhebung
liege nicht vor, dafür jedoch eine Erhebung der subjektiven Beschwerden. Die Leitlinie
sei jedoch nicht vollständig anwendbar, insbesondere hinsichtlich der Bestimmung der
Lebensqualität. Sie stelle nicht den derzeitigen Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse dar. Es handele sich lediglich um eine Leitlinie der Entwicklungsstufe 1,
die nie überarbeitet und im Oktober 2005 für ungültig erklärt worden sei. Die Messung
der Lebensqualität sei im Rahmen des arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens
kein wirksamkeitsbestimmender Faktor. Dies werde durch eine Erklärung des CHMP
vom 27.07.2005 (EMEA/CHMP/EWP/139391/2004) bestätigt, wonach eine Messung der
Lebensqualität (HRQL) nicht erforderlich sei, aber zusätzlich zu den etablierten
Wirksamkeitskriterien erfolgen könne („optional"). Die in der Leitlinie geäußerte
Auffassung, dass eine statistisch signifikante Volumenänderung um 30 bis 60 ml für die
Frage der klinischen Relevanz nicht verbindlich sei und eine Ödemreduktion nur dann
klinisch relevant sei, wenn sie mit der Steigerung der Lebensqualität einhergehe, werde
nicht belegt. Wenn man die Ödemreduktion in korrekter Weise in Relation zum
tatsächlichen mittleren Ödemvolumen (ca. 220 ml) und nicht zum gesamten mittleren
Unterschenkelvolumen bei CVI (ca. 2720 ml) betrachte, ergäben sich aus den
vorgelegten Studien ausreichend große und signifikante Volumenänderungen, die die
Wirksamkeit belegten. Die Reduktion des Ödems sei verbunden mit einer Linderung der
klinischen Symptome und damit klinisch relevant.
15
Zu den von der Beklagten beanstandeten Mängeln der vorgelegten Studien wird im
einzelnen Stellung genommen.
16
Ergänzend hat die Klägerin ein Gutachten von Dr. Markus Unkauf vom 30.04.2007 nebst
Unterlagen vorgelegt, das sich hauptsächlich mit den von der Beklagten angeführten
Publikationen von Nicolaides und Martinez befasst. Zu der Veröffentlichung von
Nicolaides wird ausgeführt, diese beschäftige sich in erster Linie mit der Präzision von
Untersuchungstechniken bei der CVI, beanspruche aber keine Bewertung der
Wirksamkeit von Phlebotonika im Allgemeinen. Der therapeutische Nutzen von
Ödemprotektiva werde im Gegenteil für möglich gehalten. Die Untersuchung von
17
Martinez sei nicht brauchbar, da wichtige Studien in dieser Bewertung aller
Venentherapeutika fehlten und andererseits Studien in die Untergruppe „Rutoside"
eingeschlossen worden seien, die mit anderen Wirkstoffen durchgeführt worden seien.
Im Übrigen würden in beiden Arbeiten der Einsatz von QOL-Kriterien nur bei zukünftigen
Studien gefordert. Validierte Fragebögen zur Ermittlung der Lebensqualität lägen aber
derzeit nicht vor.
Auf rechtliche Hinweise der Kammer in der mündlichen Verhandlung vom 12.06.2007
und vom 29.01.2008 hat die Klägerin mit Änderungsanzeige vom 22.08.2008 bei allen
Medikamenten das beantragte Anwendungsgebiet wie folgt formuliert: „Zur Anwendung
bei Beschwerden in Folge von Erkrankungen der Beinvenen (chronische
Veneninsuffizienz): Behandlung von Beinschwellungen (Ödemen) und Linderung bei
schweren, müden Beinen, Spannungsgefühlen und Kribbeln."
18
Ferner hat sie die Tagesdosis bei allen Darreichungsformen auf 900 bzw. 1000 mg
Oxerutin geändert. Die früher angegebene geringere Erhaltungsdosis nach 4 Wochen
wurde gestrichen.
19
Die Klägerin beantragt,
20
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und
Medizinprodukte vom 16.11.2004 (Geschäftszeichen: 0 000.00-0000-0000, 0000-0000,
0000) zu verpflichten, über die Anträge auf Verlängerung der Zulassung für die
Arzneimittel Venoturon 300, W. J. , W. B. , W. Retard und W. Tropfen unter Beachtung
der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
21
Die Beklagte beantragt,
22
die Klage abzuweisen.
23
Sie trägt vor, die Klägerin könne sich nicht gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial berufen, da sie bislang die allgemeine
medizinische Verwendung des Wirkstoffes in der angegebenen Dosierung und
Formulierung im Sinne des Art. 10 Abs. 1 Ziff. a) ii) der Richtlinie 2001/83 EG nicht
dargelegt habe.
24
Die Erteilung der Nachzulassung mit Auflagen anstelle des Beanstandungsverfahrens
sei nicht möglich gewesen, da diese ein hohes Maß an bereits belegter Wirksamkeit
voraussetze, die nur noch sicher gestellt werden müsse. Im vorliegenden Verfahren
enthielten die vorgelegten Studien jedoch vielfache Hinweise darauf, dass Heilerfolge
nicht auf die Behandlung mit W. zurückgeführt werden könnten und damit einen
gravierenden Mangel.
25
Die Leitlinie für Studien mit Venentherapeutika repräsentiere den derzeitigen
wissenschaftlichen Erkenntnisstand, an dem sich die Studien messen lassen müssten.
Diese sei auf der Grundlage von „aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der
Praxis bewährten Verfahren" von einer repräsentativ zusammengesetzten
Expertengruppe verfasst worden. Eine weitere internationale Konsensus-Vereinbarung
(Nicolaides AN et al., Investigation of chronic venous insufficiency: A consensus
statement. Circulation 2000, 102, 126 - 163) bestätige die Bedeutung der Erfassung der
Lebensqualität in klinischen Studien.
26
Aber auch, wenn die fehlende Erhebung der Verbesserung der Lebensqualität bei der
Beurteilung der Studien außer Acht gelassen würde, werde weder eine klinisch
relevante Reduzierung des Ödems noch eine Wirksamkeit zur Linderung der von der
Klägerin beantragten Symptome „schwere, müde Beine", „Spannungsgefühl" und
„Kribbeln" wegen der widersprüchlichen Ergebnisse der vorgelegten Studien
hinreichend begründet. Insbesondere sei es erforderlich, eine klinisch relevante
Ödemreduktion und die Verbesserung der subjektiven Beschwerden innerhalb einer
Studie zu zeigen. Die Mängel der vorgelegten Studien werden ergänzend zu den
bisherigen Ausführungen im Mängelschreiben und Versagungsbescheid eingehend
dargelegt.
27
Diese Einschätzung werde belegt durch einen aktuellen Review-Artikel (Martinez MJ et
al., Phlebotonics for venous Insufficiency (Review). The Cochrane Collaboration, 2006),
in dem die wissenschaftlichen Erkenntnisse zu Phlebotonika zusammengefasst und
bewertet würden. Danach sei die Wirksamkeit dieser Arzneimittelgruppe bei CVI nicht
aus den verfügbaren Studien ableitbar.
28
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von
der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie auf die klinische
Dokumentation, einschließlich der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten
Unterlagen, Bezug genommen.
29
E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :
30
Die Klage ist zulässig und begründet. Die Versagung der Verlängerung der Zulassung
für die fünf streitgegenständlichen Medikamente durch den Bescheid des BfArM vom
16.11.2004 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat
einen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihrer Verlängerungsanträge, § 113 Abs.
5 Satz 2 VwGO.
31
Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 zu
verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 vorliegt. Liegt ein
Versagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen
hinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch 12 Monate, zur
Beseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist
abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG.
32
Die fiktive Zulassung ist im vorliegenden Fall durch die Anzeige der
streitgegenständlichen Arzneimittel nach § 105 Abs. 2 AMG am 21.06.1978 entstanden
und besteht auch im Zeitpunkt der Entscheidung des Gerichts noch fort. Der Antrag auf
Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG und die erforderlichen Unterlagen
nach § 105 Abs. 4 Satz 2 und Abs. 4 a Satz 1 AMG sind rechtzeitig eingereicht worden.
Die mit Schreiben vom 21.07.2004 und mit Änderungsanzeige vom 22.08.2008
vorgenommenen Änderungen der Anwendungsgebiete waren gemäß § 105 Abs. 3a
Satz 1, 1. HS AMG zulässig, da sie zur Behebung der im Mängelschreiben des BfArM
mitgeteilten Mängel bei der Wirksamkeit erforderlich waren. Die Änderung der
Dosierung war nach § 105 Abs. 3a Satz 1, 2. HS AMG zulässig. Gegenstand des
Verlängerungsantrags ist daher die fiktive Zulassung der streitgegenständlichen
Arzneimittel in der zuletzt zulässig geänderten Form.
33
Die Klägerin hat einen Anspruch auf eine erneute Entscheidung über ihren
Verlängerungsantrag, da die vom BfArM angeführten Versagungsgründe im Hinblick auf
die jetzt noch beantragten Anwendungsgebiete nicht vorliegen.
34
Das BfArM hat mit Mängelschreiben vom 18.07.2003 beanstandet, dass die Wirksamkeit
der Arzneimittel in den beanspruchten Anwendungsgebieten mit den vorgelegten
Studien nicht nachgewiesen worden sei. In Übereinstimmung hiermit wurde der
Versagungsbescheid vom 16.11.2004 darauf gestützt, dass die Mängel hinsichtlich der
klinischen Wirksamkeit nicht beseitigt worden seien, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, und
die Arzneimittel nicht ausreichend geprüft seien, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG.
35
Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist die Zulassung zu versagen, wenn dem
Arzneimittel die beanspruchte therapeutische Wirksamkeit fehlt (1. Alt.) oder die
Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
vom Antragsteller unzureichend begründet ist (2. Alt.).
36
Für das Vorliegen dieser Versagungsgründe hat die Beklagte die Darlegungs- und die
materielle Beweislast. Im Fall der 1. Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG hat
das BfArM darzulegen, dass das Arzneimittel nach dem Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse unwirksam ist,
37
vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993, - 3 C 21/91 - , BVerwGE 94, 215.
38
„Unzureichend begründet" im Sinne der 2. Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen den geforderten Schluss auf die Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie
sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der
unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das BfArM die fehlende oder die
fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung aufzeigt, das Forschungsergebnis
benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche
Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist,
39
BVerwG, Urteil vom 14.10. 1993 - 3 C 21/91 - , a.a.O.. Ein Arzneimittel ist wirksam, wenn
es nach dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand den erstrebten therapeutischen Erfolg
ursächlich herbeiführen kann. Die Ursächlichkeit ist dann nicht gegeben, wenn nicht
ausgeschlossen werden kann, dass der Erfolg auf einer Spontanheilung oder anderen
wirkstoffunabhängigen Effekten (z. B. Placebowirkung) beruht und damit nicht auf den
Einfluss des Arzneimittels zurückgeführt werden kann,
40
BVerwG, Urteil vom 14.10.1993, - 3 C 21/91 - , a.a.O..
41
Zur Begründung der Wirksamkeit hat der Antragsteller in der Regel gemäß § 22 Abs. 2
Nr. 3 AMG die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen
Erprobung vorzulegen und in einem klinischen Sachverständigengutachten
zusammenzufassen und zu bewerten. Aus dem Gutachten muss sich ergeben, dass das
Arzneimittel bei den beanspruchten Anwendungsgebieten angemessen wirksam ist, §
24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.
42
Die Klägerin hat durch das im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegte klinische
Sachverständigengutachten vom 16.07.2004 (Beiakte 32) sowie das Gutachten von
Prof. Dr. Markward Marshall vom 09.07.2004 (Beiakte 1) hinreichend dargelegt, dass die
43
streitgegenständlichen Medikamente in dem nun beantragten Anwendungsgebiet „Zur
Anwendung bei Beschwerden in Folge von Erkrankungen der Beinvenen (chronische
Veneninsuffizienz): Behandlung von Beinschwellungen (Ödemen) und Linderung bei
schweren, müden Beinen, Spannungsgefühlen und Kribbeln." angemessen wirksam
sind. Diese Schlussfolgerung stützt sich im Wesentlichen auf vier klinische Studien, die
mit den streitgegenständlichen Medikamenten durchgeführt worden sind, und bereits mit
der klinischen Dokumentation vorgelegt worden sind. Hierbei handelt es sich um die
Studien von Unkauf et al. 1996 (Beiakte 29), Rehn et al. 1996 (1) (Beiakte 27), Rehn et
al. 1996 (2) (Beiakte 26) und Diebschlag et al. 1994 (Beiakte 29).
Durch die Studie von Unkauf konnte nach den Ausführungen der Gutachter eine
signifikante und klinisch relevante Verringerung des Ödems durch W. (1000 mg pro Tag)
gegenüber Placebo gezeigt werden. In der Studie von Rehn (1) wurde eine
Überlegenheit oder Gleichwertigkeit von Oxerutin in der Dosierung 1000 mg pro Tag mit
dem in Deutschland zugelassenen Venentherapeutikum Rosskastanientrockenextrakt
(Aescin) bei der Ödemreduzierung und bei der Verringerung der subjektiven
Beschwerden belegt. Durch die Studie von Rehn (2) wurde dargelegt, dass vier
verschiedene Darreichungsformen von W. in der Dosierung 900 oder 1000 mg Oxerutin
pro Tag gegenüber Placebo signifikante Verbesserungen bei der Reduzierung des
Ödems sowie der Reduzierung der subjektiven Beschwerden erzielten und
untereinander gleichwertig waren. In der Studie von Diebschlag wurde gezeigt, dass
zwei verschiedene Dosierungen von W. (500 mg und 1000 mg pro Tag) zu einer
statistisch signifikanten Reduzierung des Ödems sowie einem Rückgang der Symptome
gegenüber Placebo führten.
44
Die Kammer folgt der Auffassung der Sachverständigen der Klägerin, dass bei einer
Gesamtbetrachtung der vier Studien die Wirksamkeit von W. zur Behandlung der
genannten krankheitswertigen Erscheinungen der chronischen Veneninsuffizienz trotz
einiger Mängel der einzelnen Studien hinreichend begründet werden konnte. Dies gilt
jedenfalls für die jetzt beantragte Dosierung von 900 bzw. 1000 mg Oxerutin pro Tag.
Die Beklagte vermochte nicht überzeugend darzulegen, dass die von der Klägerin
angestellten Schlussfolgerungen aus den Studien unrichtig sind. Der Nachweis der
Unwirksamkeit konnte ebenfalls nicht erbracht werden.
45
Das BfArM hat zunächst in erster Linie bemängelt, dass es in allen Studien an
validierten Erhebungen zur Steigerung der Lebensqualität (QOL-Studien) fehle, sodass
die klinische Relevanz einer Ödemreduzierung nicht beurteilt werden könne. Diese
Auffassung wird hauptsächlich auf eine Leitlinie „Prüfung von Arzneimitteln bei
chronischer Veneninsuffizienz" aus dem Jahr 2000 von Vanscheidt, Heidrich, Jünger,
Rabe, herausgegeben von den deutschen und österreichischen Fachgesellschaften für
Phlebologie (Beiakte 1) gestützt. Ferner bezieht sich die Beklagte auf einen Bericht über
eine internationale Konsensus-Vereinbarung von Nicolaides („ Investigation of Chronic
Venous Insufficiency", Circulation 2000) und einen Review-Artikel von Martinez, The
Cochrane Collaboration, 2006. Diese Leitlinien stellen Forderungen aus der Sicht von
Therapeuten für die zukünftige Durchführung von Studien mit Venenmitteln auf. Sie
geben jedoch nicht den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse für die
Beurteilung von Wirksamkeitsstudien wider, soweit dort die Steigerung der
Lebensqualität zur Beurteilung der klinischen Relevanz der Ödemreduzierung gefordert
wird. In diesem Punkt stehen sie mit den rechtlichen Voraussetzungen für die Zulassung
von Arzneimitteln nicht in Einklang.
46
abweichend VG Köln, Urteil vom 29.01.2009 - 24 K 6477/05 - .
47
Vielmehr weist die Stellungnahme des Arzneimittelausschusses der EMEA für
Humanarzneimittel vom 27.07.2005 zur Bedeutung von Messungen der Lebensqualität
bei der Bewertung von Arzneimitteln (EMEA/CHMP/EWP/139391/2004) zu Recht darauf
hin, dass die Wirksamkeit mit Hilfe der anerkannten Wirksamkeitskriterien, insbesondere
dem Einfluss auf die Symptome und Zeichen der Krankheit zu begründen ist. Die
Wirkung auf die Lebensqualität kann zusätzlich (optional) ermittelt werden, ist aber nicht
notwendig.
48
Dies entspricht auch dem Arzneimittelbegriff in § 2 Abs. 1 AMG, der die
Zweckbestimmung von Arzneimitteln und damit die möglichen Anwendungsgebiete
bezeichnet. Daraus kann abgeleitet werden, dass die Wirksamkeit hinreichend
begründet ist, wenn das Arzneimittel dazu bestimmt und geeignet ist, z. B. krankhafte
Beschwerden zu heilen oder zu lindern, § 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG, oder die Beschaffenheit
oder den Zustand des Körpers zu beeinflussen, § 2 Abs. 1 Nr. 5 AMG. Einer darüber
hinausgehenden Feststellung der Verbesserung der Lebensqualität durch
Venentherapeutika bedarf es nicht. Demnach genügt es für die Begründung der
Wirksamkeit für die beantragten Anwendungsgebiete, wenn das Arzneimittel die
genannten subjektiven Beschwerden der chronisch-venösen Insuffizienz, nämlich
Schweregefühl, Spannungsgefühl, Kribbeln (I.) und den krankhaften Zustand der
Wasseransammlung im Knöchel, also das Ödem (II.) spürbar verringert und damit positiv
beeinflusst.
49
Soweit die Leitlinien von Vanscheidt, 2000 (im folgenden: Leitlinien) weitere
Forderungen an das Studiendesign von Studien zur Ödemreduktion oder
Ödemprotektion aufstellen, ist zweifelhaft, ob diese noch den aktuellen Stand der
Wissenschaft darstellen. Es handelt sich nämlich um Leitlinien der Entwicklungsstufe 1,
die nicht zu dem vorgesehenen Zeitpunkt (Oktober 2005) aktualisiert worden sind, vgl.
Mitteilung des AWMF vom 22.05.2007, Beiakte 30. Darauf kommt es aber nicht
entscheidend an, da die von der Klägerin genannten 4 Studien im wesentlichen den dort
genannten Kriterien entsprechen.
50
I. In den Studien von Rehn (1) und (2) und von Diebschlag konnte gezeigt werden, dass
die Einnahme des Medikaments zu einer Verringerung der subjektiven Beschwerden
(schwere, müde Beine, Spannungsgefühl, Kribbeln) führt und damit in diesem
Teilanwendungsgebiet wirksam ist.
51
Diese Schlussfolgerung wird nicht durch die Studie von Unkauf entkräftet. In dieser
Studie konnte zwar kein unterschiedlicher Effekt in der Verum- und der Placebogruppe
auf die subjektiven Beschwerden beobachtet werden. Damit ist jedoch nicht bewiesen,
dass das W. keinen Einfluss auf die untersuchten Symptome hat. Vielmehr konnte der
Effekt auf die subjektiven Symptome infolge des von den anderen Studien
abweichenden Studiendesigns (kombinierte Therapie mit Kompression) nicht
festgestellt werden. Wie im Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, Ziff. 2.2.2 c), S.
34 (Beiakte 32) nachvollziehbar dargelegt ist, kann die vergleichbare Verbesserung bei
den subjekti- ven Symptomen in beiden Behandlungsarmen darauf zurückgeführt
werden, dass beide Gruppen während der Studie Kompressionsstrümpfe trugen und
eine symptomatische Linderung durch derartige Strümpfe durch wissenschaftliche
Studien gesichert ist. Die Arzneimittelwirkung bzw. die Placebowirkung wurde daher
durch die Wirkung der Kompressionsstrümpfe überlagert. Da die subjektiven Symptome
52
schon zu Beginn der Studie im unteren Drittel der Skala (2,5 - 4 cm von 10 cm) lagen,
war nach den Ausführungen der Klägerin (Bl. 78 d. A.) eine zusätzliche - über die
Kompressionswirkung hinausgehende - Arzneimittelwirkung kaum abzubilden. Diese
Studie sagt demnach nichts darüber aus, ob W. allein geeignet ist, eine Verbesserung
der subjektiven Beschwerden hervorzurufen. Sie kann daher auch nicht als
Negativstudie bezeichnet werden.
Die Auffassung der Beklagten, dass Studien der Indikation CVI (chronische
Veneninsuffizienz) einen über die Kompressionstherapie hinausgehenden Effekt zeigen
müssten, Bl. 156 d. A., ist nicht nachvollziehbar. Welcher Effekt in einer
Wirksamkeitsstudie gezeigt werden muss, ist zunächst von dem beanspruchten
Anwendungsgebiet abhängig. Mit dem hier beantragten Anwendungsgebiet wird keine
Wirksamkeit zusätzlich zur Kompression beansprucht.
53
Eine kombinierte Therapie ist auch nicht in allen Fällen der CVI indiziert. Zwar ist die
Kompressionstherapie der Standard bei der Behandlung der CVI. Es gibt jedoch Fälle,
in denen eine Kompressionstherapie wegen der anderweitigen Vorerkrankungen der
Patienten nicht ordnungsgemäß durchgeführt werden kann oder kontraindiziert ist oder
es an der Bereitschaft der Patienten fehlt, die mit der Kompressionstherapie
verbundenen Belastungen hinzunehmen, vgl. Klinisches Sachverständigengutachten
von Dr. D. Rußmann vom 20.11.2000, S. 16 (Beiakte 32).
54
Auch in den Leitlinien wird beispielsweise für Ödemreduktionsstudien keine zusätzliche
Kompressionstherapie gefordert (vgl. Unkauf, Gutachten vom 30.04.2007, BA 24, S. 11).
Vielmehr wird darauf hingewiesen, dass in den hier relevanten Stadien Widmer II
(CEAP 0-5) eine Behandlung auch ohne begleitende Kompressionstherapie ethisch
möglich ist, wenn sie durch das Ziel der Studie begründet wird. Auch die von der
Beklagten gegen die Aussagekraft der Studien von Rehn (1) und (2) und Diebschlag
vorgebrachten Einwände halten einer Überprüfung nicht stand. Hinsichtlich der Studie
von Rehn (1) hat die Beklagte vor allem beanstandet, dass der
Rosskastanientrockenextrakt (RKSE) als Kontrolle bzw. aktiver Komparator nicht
geeignet sei, weil dessen Wirksamkeit nicht anerkannt sei und hierbei auf die
Anforderungen entsprechend der europäischen Leitlinie CPMP/ICH/363/96 abgestellt.
Danach ist als Kontrollsubstanz nur ein Stoff geeignet, der verbreitet therapeutisch
genutzt wird und dessen Wirksamkeit auf der Grundlage von gut konzipierten und
dokumentierten Studien erwiesen ist. Die Arzneimittelprüfrichtlinien vom 05.05.1995
(BAnz. Nr. 96 a) und vom 11.10.2004 (BAnz. Nr. 22037) fordern, dass klinische
Prüfungen als „kontrollierte klinische Prüfungen" und möglichst randomisiert
durchzuführen sind, wobei zum Vergleich je nach Einzelfall ein Placebo oder ein bereits
bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischem Wert heranzuziehen ist.
55
Diese Anforderungen sind für den Wirkstoff RKSE erfüllt. In Deutschland sind zwei
Medikamente mit dem Wirkstoff RKSE zugelassen, wobei es sich nicht um fiktive
Zulassungen handelt, sondern um eine Zulassung nach § 21 AMG sowie um eine
Zulassung nach § 105 AMG, vgl. Bl. 153, 154 d. A., die eine Prüfung und Bestätigung
der Wirksamkeit nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
voraussetzen. Ferner hat die Beklagte selbst auf eine aktuelle Metaanalyse von sechs
randomisierten kontrollierten Studien mit RKSE im Vergleich zu Placebo hingewiesen
(Pittler, Ernst, 2006), in der die Wirksamkeit in der Kurzzeitbehandlung der CVI trotz
einiger Schwächen der Studien bestätigt wurde. Die Wirksamkeit in der
Kurzzeitbehandlung dürfte aber für eine Vergleichsstudie mit Oxerutin genügen, da die
56
Therapiedauer in der Rehn (1)-Studie über eine Kurzzeitbehandlung von 12 Wochen
nicht hinausging.
Demnach war RKSE als aktiver Komparator geeignet. Aus den Ergebnissen der Rehn
(1)-Studie ergibt sich auch keine Unwirksamkeit von Rosskastanientrockenextrakt
bezüglich der Ödemreduktion. Der von der Beklagten für die 18. Woche, also das Ende
der Nachbeobachtungszeit angegebene Wert von 4,9 ml (Bl. 154 d. A.) lässt sich aus
den Unterlagen (Beiakte 27, Bl. 0710, 0711) nicht entnehmen. Vielmehr sind dort
mittlere Werte von 26,0 ml (per protocol-Gruppe) bzw. 18,1 ml (intent-to-treat-Gruppe)
angegeben. Diese spiegeln jedoch nicht das Therapieergebnis wieder, da die Therapie
nach der 12. Woche beendet wurde. Am Ende der 12. Woche betrugen die mittleren
Werte der Ödemreduktion in der RKSE- Gruppe 28,2 ml (per protocol-Gruppe) bzw. 21,3
ml (intent-to-treat-Gruppe). Daraus lässt sich eine Unwirksamkeit von RKSE nicht
ableiten.
57
Darüber hinaus kann der Rehn (1)-Studie nicht entgegengehalten werden, dass der
gemessene Effekt bei den subjektiven Beschwerden den Placebo-Effekt, wie er sich aus
der Unkauf-Studie ergebe, nicht überschreite. Ein Vergleich mit den Werten der
Placebo-Gruppe der Unkauf-Studie ist nicht möglich, da die dort festgestellte Wirkung
kein reiner Placebo-Effekt war, sondern durch die Wirkung der Kompressionsstrümpfe
beeinflusst war, die in beiden Gruppen verwendet wurden. (vgl. z. B. die Stellungnahme
der Klägerin vom 25.08.2008, S. 8 und 14, BA 34). Die absoluten Werte der Placebo-
Gruppe eignen sich daher zwar für einen Vergleich mit den Werten der Verumgruppe
innerhalb der Studie, jedoch nicht für den Vergleich mit Werten aus anderen Studien, in
denen keine Kompressionsstrümpfe eingesetzt wurden.
58
Unzutreffend ist schließlich die Behauptung der Beklagten, die Entwicklung der
subjektiven Symptome im Verlauf der Studiendauer sei nicht gleichgerichtet, (Bl. 63 d.
A.). Alle Beschwerden - auch das Spannungsgefühl - nahmen während der Studie in
beiden Oxerutingruppen mit geringen Unterschieden ab (vgl. Publikation, Bl. 0762,
Beiakte 27).
59
Die Studie Rehn (2) weist zwar insofern einen methodischen Mangel auf, als die
Darreichungsformen Kapsel, wässrige Lösung und Filmtablette 300 mg nicht verblindet
waren. Dieser Mangel wird jedoch dadurch relativiert, als eine Doppelverblindung
hinsichtlich der Darreichungsform Filmtablette 500 mg sowie Placebo-Filmtablette
gegeben war. Die statistisch signifikante Überlegenheit der Verum-Filmtablette
gegenüber der Placebo-Filmtablette hinsichtlich der subjektiven Beschwerden kann
daher nicht mit einer positiven Voreingenommenheit der Patienten und Prüfer (Placebo-
Effekt) erklärt werden. Gegen einen Placebo-Effekt spricht auch, dass sich in allen
Verum-Gruppen eine statistisch relevante Überlegenheit gegenüber der Placebotablette
hinsichtlich der Ödemreduzierung gezeigt hat. Bei der Abnahme des Ödems handelt es
sich aber um ein Kriterium, dass objektiv messbar ist und daher weniger stark von einer
Placebo-Wirkung beeinflusst werden kann.
60
Die Studie von Diebschlag hat zwar nur einen eingeschränkten Aussagewert, weil in
jedem Behandlungsarm nur 20 Patienten eingeschlossen waren (insgesamt 60) und
eine Placebo-Run-In-Phase fehlte. Allerdings ist eine Vorbereitungsphase nach der
Leitlinie bei Ödemreduktionsstudien auch nicht zwingend erforderlich: Die
Notwendigkeit soll begründet werden. Der von der Beklagten angegebene Mangel einer
fehlenden phlebologischen Untersuchung zur Absicherung der Diagnose ist ebenfalls
61
nicht gegeben. Aus dem Studienbericht ergibt sich, dass eine Dopplermessung
und/oder Lichtreflexionsrheographie durchgeführt wurden, vgl. Studienbericht S. 3
(Beiakte 18).
Trotz der geringen Patientenzahl kann die Studie aber zur Stützung der Ergebnisse der
übrigen Studien herangezogen werden, da sie ebenfalls eine signifikante Überlegenheit
der Verum-Gruppen hinsichtlich der subjektiven Beschwerden und der
Ödemreduzierung gegenüber der Placebo-Gruppe gezeigt hat.
62
II. Durch die vier vorgelegten Studien kann auch begründet werden, dass durch die
streitgegenständlichen Medikamente eine Reduzierung der Wasseransammlung im
Unterschenkel (Ödem) herbeigeführt werden kann (1.), die klinisch relevant ist (2). Die
hiergegen von der Beklagten vorgebrachten Einwände konnten die Begründung der
Klägerin nicht entkräften.
63
1. Durch die Studie von Unkauf konnte gezeigt werden, dass die kombinierte Therapie
mit Oxerutin zu einer statistisch signifikant höheren Ödemreduktion im Vergleich zur
reinen Kompressionstherapie mit Placebo führte, und zwar bezogen auf die
Gesamtödemreduzierung über 18 Wochen AUB (0-18), die als Hauptzielkriterium
definiert war. Die Überlegenheit gegenüber Placebo bestand sowohl in der 8-Minuten-
Messung, als auch in der 45-Minuten- Messung (vgl. Studienbericht, Bl. 0803 - 0805,
Beiakte 29 und Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 32, Beiakte 32). Der
Unterschied im Beinvolumen zwischen den Behandlungsgruppen betrug bei
Therapieende in der 12. Woche 31 ml (8-Minuten-Messung) bzw. 19,6 ml (45-
Minutenmessung) zugunsten der Oxerutingruppe. Dieser Effekt hielt auch noch nach
Therapieende in der 15. und 18. Woche an, während in der Placebogruppe der Zustand
des Ödems zur Ausgangslage tendierte.
64
2. Die Beklagte bemängelt zwar zutreffend, dass die Ergebnisse der
Zeitpunktmessungen während der Behandlungsphase (4., 8. und 12. Woche) innerhalb
der Behandlungsgruppen schwankend waren (vgl. Bl. 170 d.A.). Dies ändert jedoch
nichts daran, dass sich auch bei den Zeitpunktmessungen des Fußvolumens bei beiden
Messzeitpunkten (8. und 45. Minute) eine signifikante oder zumindest deutliche
Überlegenheit des Verums gegenüber Placebo erwiesen hat. Aus den geringfügig im
Rahmen des Messungenauigkeit (ca. 10 ml) schwankenden Messergebnissen lässt sich
daher keine Inkonsistenz der Ergebnisse bzw. die Unwirksamkeit der Prüfmedikation
herleiten.
65
In der Rehn (1) -Studie zeigte sich eine Überlegenheit der Oxerutin 1000 mg-Gruppe
und eine Gleichwertigkeit der Oxerutin 1000/500 mg-Gruppe gegenüber der
Vergleichsgruppe RKSE hinsichtlich des Hauptzielkriteriums der Ödemreduzierung
über die gesamte Beobachtungsdauer von 18 Wochen (AUB 0-18), (vgl. Publikation, Bl.
0761, Beiakte 27; Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 26, Beiakte 32).
66
Zu Unrecht bemängelt die Beklagte demgegenüber die Inkonsistenz der
Einzelergebnisse der Fußvolumenmessungen zwischen den Oxerutin- Gruppen (Bl. 158
d. A.). Die von der Beklagten angegebenen Werte von 46,4 ml in der Oxerutin-1000 mg -
Gruppe und von 21,1 ml in der Oxerutin 1000/500 mg-Gruppe betreffen den
Messzeitpunkt 18. Woche und damit das Ende der Nachbeobachtungsphase ohne
Behandlung, das allein keinen Aufschluss über den Therapieerfolg gibt und auch nicht
als sekundäres Wirksamkeitskriterium definiert war. Die Zeitpunktmessungen am Ende
67
der Therapiephase (12. Woche) zeigen Werte von 40,2 ml und 57,9 ml
Ödemreduzierung, die sich auf die unterschiedliche Dosierung zurückführen lassen (vgl.
auch Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 25 ff., Beiakte 32) und daher nicht
widersprüchlich sind.
In der Rehn (2)-Studie wurde eine Volumenreduktion in allen Verum- Gruppen von ca.
29 ml nach 12 Wochen belegt, die gegenüber Placebo ab der 4. Woche signifikant war.
Das Fehlen einer Follow-up-Periode (Bl. 92 d. A.) beeinträchtigt die Aussagekraft dieses
Ergebnisses nicht. Weder wird eine Nachbeobachtungsphase in den Leitlinien gefordert
noch ist diese zur Beurteilung der Wirksamkeit unter der Therapie erforderlich. Eine
Dauerwirkung nach Beendigung der Arzneimittelgabe (sog. Carry-over-Effekt) wird im
hier beantragten Anwendungsgebiet nicht beansprucht.
68
In der Studie von Diebschlag konnte in der hier maßgeblichen 1000 mg- Dosierung eine
Ödemreduzierung von 18,4 ml in der 12. Woche gezeigt werden, die gegenüber der
Placebogruppe signifikant war. Zwar ist dies eine deutlich geringere Veränderung des
Ödems im Vergleich zu den übrigen Studien. Dieser abweichende Wert lässt sich
jedoch auf die hier verwendete nicht mehr aktuelle Messmethode zurückführen.
Während in den anderen Studien stets die Veränderung des Volumens an demselben
Bein untersucht wurde, erfolgte die Messung des Ödems in dieser Studie durch die
Ermittlung eines Differenzwertes zwischen „krankem" und „gesundem" Bein. Da bei
dem Krankheitsbild der CVI auch das „gesunde" Bein bereits eine - wenn auch
geringere - Schwellung aufweist, fallen bei dieser Messung die Differenzwerte
zwangsläufig kleiner aus als bei der Messung der Volumenänderung an demselben
Bein. (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 40, Beiakte 32.). Ein
Vergleich der Werte ist daher nicht möglich.
69
3. Die in den genannten Studien festgestellten Veränderungen des Ödems sind auch
klinisch relevant, d. h. sie führen zu einer spürbaren Verbesserung des Zustandes des
Patienten.
70
4. Dafür spricht, dass in drei Studien (Rehn (1) und (2), Diebschlag) gleichzeitig eine
Reduzierung des Ödems und eine Verringerung der subjektiven Beschwerden gezeigt
werden konnte. Ein Zusammenhang zwischen der durch Oxerutin bewirkten Abnahme
des Ödems und der Abnahme der Beschwerden ist nach der Argumentation der
Klägerin wahrscheinlich, da die Beschwerden (schwere, müde Beine,
Spannungsgefühl, Kribbeln) durch die Flüssigkeitsansammlung im Bereich des
Unterschenkels hervorgerufen werden (vgl. Sachverständigengutachten vom
16.07.2004, Beiakte 32, S. 10 und Stellungnahme der Klägerin zum Schriftsatz der
Beklagten vom 1.10.2007, Beiakte 33, S. 6) und sich somit bei einem Rückgang des
Ödems ebenfalls zurückbilden müssen. Ob eine gute Korrelation zwischen
Ödemreduzierung und Rückgang der Beschwerden auch statistisch durch die Studien
von Rehn (2) und Diebschlag nachgewiesen ist, was die Beklagte bestreitet, kann daher
offen bleiben.
71
Die Verringerung des Ödems zwischen 30 und 60 ml, wie sie in den vorliegenden
Studien erzielt wurde, ist auch bei einer rein größenmäßigen Betrachtung nicht so
geringfügig, dass sie als unerheblich eingeordnet werden kann. Prof. Marshall hat in
seinem Gutachten vom 09.07.2004 (S. 4 f., Bei- akte 1) dargelegt, dass diese
Volumenänderung bei einem mittleren Ödemvolumen von 220 ml einem Anteil von 14 -
27 % entspricht. Diese Argumentation wird gestützt durch die Ergebnisse in der Studie
72
von Diebschlag, in der nicht die Verringerung des Gesamtvolumens eines Beins,
sondern die Verringerung des Ödems (= Differenz beider Beine) gemessen wurde. Die
Abnahme des Ödems nach 12 Wochen um 18,4 ml in der Oxerutin-1000 mg- Gruppe
reduzierte das Ausgangsödem von 36 ml um ca. 50 % (vgl. Sachverständigengutachten
vom 16.07.2004, S. 41, Beiakte 32).
Auch die Messungenauigkeiten der Methoden zur Ermittlung des Umfangs der
Ödemreduzierung können nicht dazu führen, die klinische Bedeutung der
Ödemreduktion in Frage zu stellen, da sie mit ca. 10 ml bezogen auf ein
Unterschenkelvolumen von 2200 ml bzw. 3 ml bezogen auf ein Unterschenkelvolumen
von 3200 ml noch geeignet sind, Änderungen in der Größenordnung von 30 - 60 ml
festzustellen (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 12, Beiakte 32;
Marshall, Gutachten vom 09.07.2004, S. 4, Beiakte 1).
73
Die klinische Relevanz der gezeigten Ödemveränderung wird durch die Tatsache
gestützt, dass zugelassene Venentherapeutika (z. B. Rosskastanienextrakt) und die als
Standard anerkannte Kompressionsbehandlung zu vergleichbaren Werten bei der
Verringerung des Ödems führen (vgl. Gutachten von Marshall vom 09.07.2004, S. 5,
Beiakte 1; Reich, Altmeyer, Stücker: „Evidenzbasierte Daten zur Wirksamkeit der
Pharmakotherapie bei chronisch-venöser Insuffizienz", Vasomed 2007, 79, 80).
74
Der Versagungsgrund der fehlenden bzw. unzureichend begründeten Wirksamkeit
gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist mithin durch die Beklagte nicht dargelegt
worden.
75
Die Versagung kann auch nicht auf den Versagungsgrund der unzureichenden Prüfung
gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG gestützt werden. Zum einen ist dieser
Versagungsgrund im Mängelschreiben der Beklagten nicht erwähnt oder begründet.
Zum anderen kann weder beanstandet werden, dass Daten zur langfristigen
Wirksamkeit nicht vorliegen noch dass Daten zur Verträglichkeit fehlen.
76
Das beantragte Anwendungsgebiet beschränkt sich auf die Behandlung des Ödems
und die Linderung der Beschwerden. Eine langfristige Auswirkung auf das Fortschreiten
der Erkrankung wird nicht beansprucht. Im beantragten Anwendungsgebiet wurde eine
in etwa gleichbleibende Wirksamkeit über 12 Wochen und im Fall von
Nachbeobachtungsphasen auch nach Beendigung der Therapie beobachtet.
Anhaltspunkte für ein Nachlassen der Wirkung bestanden nicht. Auch in den Leitlinien
wird eine Mindeststudiendauer von 12 Wochen gefordert, eine längere Studiendauer
lediglich für wünschenswert gehalten. Es ist daher nicht ersichtlich, worauf die
Forderung der Beklagten nach Daten über die langfristige Wirksamkeit beruht.
77
Daten zur Verträglichkeit wurden von der Klägerin ausweislich des
Sachverständigengutachtens von Dr. Rußmann vom 20.11.2000, S. 24 f. und Anhang
(Beiakte 32) vorgelegt. Aus diesen ergibt sich auch bei einer Behandlungsdauer von 6
Monaten oder 2 Jahren eine gute Verträglichkeit.
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Demnach war der Versagungsbescheid der Beklagten vom 16.11.2004 aufzuheben und
die Beklagte zur Neubescheidung der Verlängerungsanträge zu verpflichten.
79
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO, die Entscheidung über die
vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 ZPO.
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