Urteil des VG Köln vom 01.08.2007
VG Köln: relative methode, gehalt, auflage, eidesstattliche erklärung, verunreinigung, arzneimittel, vergleich, konzentration, erfüllung, sicherstellung
Verwaltungsgericht Köln, 24 K 612/05
Datum:
01.08.2007
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
24. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
24 K 612/05
Tenor:
Soweit die Klägerin die Kage zurückgenommen hat, wird das Verfahren
eingestellt. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen. Die Klägerin trägt die
Kosten des Verfahrens.
T a t b e s t a n d
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Mit Bescheid vom 29. Dezember 2004 erteilte die Beklagte der Klägerin gemäß § 105
AMG die sog. Nachzulassung für das apothekenpflichtige Arzneimittel „ I. 5 mg" in der
Darreichungsform „Injektionslösung" und dem arzneilich wirksa- men Bestandteil
„Folsäure 5 mg" bezogen auf 1 Ampulle zu 2 ml Injektionslö- sung.
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Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt beschrieben:
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„Prophylaxe und Therapie von Folsäuremangelzuständen, wenn eine orale Fol-
säuresubstitution nicht möglich oder die rasche Behebung eines ausgeprägten Man-
gelzustands dringend erforderlich ist.".
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Die Nachzulassung wurde mit „Auflagen zur pharmazeutischen Qualität gemäß § 105
Abs. 5a AMG" verbunden, die u.a. wie folgt lauteten:
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„Q 4 Identität und Gehalt der verwendeten Referenzsubstanzen (N-(4-Aminobenzoyl)-L-
glutaminsäure, Pteroinsäure) sind eindeutig zu belegen. Die Identität ist mit ver-
schiedenen spektroskopoischen Methoden eindeutig nachzuweisen. Vergleichs-
spektren sind vorzulegen. Der Gehalt der Referenzsubstanzen, die für quantitative
Messungen benutzt werden, ist durch zwei voneinander unabhängige Prüfverfahren zu
belegen, von denen mindestens eines nachgewiesenermaßen spezifisch ist. Arz-
neibuchstandards, die in der Monographie für andere Methoden verwendet werden,
müssen wie Arbeitsstandards charakterisiert werden.
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Begründung: Die Übernahme des Gehaltswertes vom Zertifikat des
Chemikalienherstellers ist nicht ausreichend. Auch die Bestimmung des Gehaltes
gemäß Ph. Eur. Monographie kann nicht immer als ausreichend angesehen werden, da
dort immer nur eine Me- thode verwendet wird, die darüber hinaus nicht einmal
spezifisch sein muss.
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...
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Q 9 Es sind Stabilitätsergebnisse von mindestens drei Produktionschargen vorzulegen,
die unter kontrollierten Bedingungen gelagert worden sind (s. Guideline on Stability
Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Pro-
ducts, CPMP/QWP/122/02, rev. 1) und die gewährte Laufzeit von zwei Jahren bele- gen.
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Begründung: Die Guideline führt klar aus, dass die Ergebnisse von drei
Produktionschargen vorzu- legen sind (Abschnitt 2.2.8, Nr.2).
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Hinweis: Eine Anpassung der Haltbarkeit ist jederzeit durch eine separate
Änderungsanzeige möglich, wenn entsprechende Untersuchungsergebnisse zum Beleg
der Haltbarkeit des Fertigarzneimittels über den jeweiligen Zeitraum vorgelegt werden.
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Die Erfüllung der Auflage/n zur pharmazeutischen Qualität ist dem Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte innerhalb von 12 Monaten nach Zugang des
Bescheides mitzuteilen. Für die Auflage Q 9 (zur Haltbarkeit des Arzneimittels) sind zu
diesem Zeitpunkt min- destens die Untersuchungsergebnisse nach 6 Monaten Lagerung
mitzuteilen. Die vollständige Erfüllung der Auflage Q 9 über die gesamte Dauer der
Haltbarkeit ist innerhalb von 31 Monaten nach Zugang des Bescheides mitzuteilen. Wir
bitten, (jeweils) ein Gutachten eines Gegensachverständigen einzureichen, in dem die
Erfüllung der Auflage/n zur Qualität entsprechend dem Stand der wissen- schaftlichen
Erkenntnisse bestätigt wird. Mit dem Gutachten sind eine eidesstattliche Erklärung des
Gegensachverständigen entsprechend dem Wortlaut der 31. Be- kanntmachung vom 05.
Dezember 1995 (BAnz. Nr. 2, S. 33 vom 04.01.1996) und die dem
Gegensachverständigen zur Verfügung gestellten Unterlagen in zweifacher
Ausfertigung vorzulegen. ..."
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Die Klägerin hat am 21. Januar 2005 Klage erhoben, mit der sie sich gegen die zitierten
Auflagen gewandt hat. Sie trägt vor:
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Die Auflage Q 4 sei nicht erforderlich. Die Eignung der zur Reinheitsprüfung ein-
gesetzten Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure und Pteroinsäure für
quantitative Messungen sei belegt. Sie seien Reagenzien der Ph. Eur und seien im
Abschnitt „Reinheitsprüfung" der Monographie „Folsäure" der Ph.Eur. als Referenz-
substanzen (externe Standards) zur Quantifizierung bei der HPLC- Gehaltsbestimmung
verwendet (Referenzlösung b und e bzw. d). Sie würden auch bei der Reinheitsprüfung
zu diesem Zweck eingesetzt. Die Qualitätsanforderungen der Ph. Eur. an die genannten
Stoffe seien erfüllt. Sie - die Klägerin - habe entspre- chende Analysezertifikate mit
Nachlieferung vom 10. September 2004 vorgelegt. Es sei nicht nachzuvollziehen,
weshalb die Beklagte die Substanzen als völlig unbe- kannt darstelle und bezüglich
Identität, Reinheit und Gehalt weitere Prüfungen vor- schreibe.
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Unrichtig sei die Auffassung der Beklagten, die beiden Substanzen seien in der
Monographie „Folsäure" der Ph.Eur. lediglich als Reagenzien, nicht aber als Refe-
renzsubstanzen eingestuft. Dem widerspreche, dass aus den Substanzen nach der
Monographie Referenzlösungen (d und e) hergestellt würden, welche dazu dienten, mit
dem von ihnen erzeugten Signal im HPLC-System die Größe des Signals der
betreffenden Verunreinigung in der Folsäure zu begrenzen. Aus dem Wortlaut der
Monographie „Verunreinigung D nicht größer als die Fläche des Hauptpeaks im
Chromatogramm der Referenzlösung e (0,6 Prozent)" ergebe sich zwingend, dass es
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sich um eine quantitative Aussage handele. Zwar sei es richtig, dass der Gehalt der
Verunreinigung D nicht genauer bestimmt werde, solange er nicht mehr als 0,6 betrage.
Aber um festzustellen, dass er nicht größer, sondern kleiner als 0,6 Prozent sei, sei in
der Nähe dieser Spezifikationsgrenze eine exakte Bestimmung zur Beurtei- lung der
Qualität unabdingbar. Damit sei auch die Auffassung der Beklagten, dass die beiden
Reagenzien in der Monographie nicht zur Quantifizierung (Gehaltsbe- stimmung)
genutzt würden, nicht aufrechtzuerhalten. Ein von der Beklagten kon- struierter
Unterschied zwischen den Reagenzien „R" und „CRS"-Substanz sei aus der
Monographie nicht ableitbar. Die Beklagte gehe im Ansatz zutreffend davon aus, dass
die HPLC eine relative Methode zur Quantifizierung einer Substanz sei. Die von dem
Analysesystem erzeugten elektronischen Signale (Peakflächen) seien proporti- onal zur
Konzentration des betreffenden Stoffes. Hierbei werde die Konzentration oder der
Gehalt einer Substanz in einer Mischung durch Vergleich der Größe ihres Signals mit
der Größe des Signals einer Reinsubstanz, die dann als Referenz- oder
Standardsubstanz bezeichnet werde, gemessen. Gleiche Größe (Fläche) der Signale
bedeute gleiche Konzentration der betreffenden Substanz. Dadurch ließe sich der
Gehalt der Substanz in der zu analysierenden Mischung berechnen. Die Aussage der
Beklagten, die Qualität der zur Grenzprüfung herangezogenen Reagenzien „R" spiele
keine Rolle, sei damit eindeutig falsch.
In der Ph. Eur seien viele Monographien enthalten, die als Referenzsubstanzen für
quantitatve Bestimmungen Reagenzien „R" vorschrieben. In manchen Fällen enthalte
die betreffende Reagenzmonographie eine Methode zur Gehaltsbestimmung. Fehle
diese, gehe die Arzneibuchkommission wohl davon aus, dass die im Handel
befindlichen Substanzen eine ausreichende Reinheit für den vorgesehenen Zweck
besäßen.
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Die Klage gegen die Auflage Q 9 hat die Klägerin in der mündlichen Verhandlung
zurückgenommen.
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Sie beantragt nunmehr,
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die im Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 29.
Dezember 2004 enthaltene Auflage Q 4 aufzuheben.
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Die Beklagte beantragt,
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die Klage abzuweisen.
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Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen. Die Auflage Q 4 sei erforderlich, weil in
der Monographie „Folsäure" der Ph.Eur. die Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L-
glutaminsäure R und Pteroinsäure R lediglich als Reagenzien und nicht als
Referenzsubstanzen eingestuft seien. Dies folge schon aus der Angabe „R" nach der
Bezeichnung der Stoffe. In der Monographie werde dies zudem durch den Zusatz „CRS"
nach der Substanz „Folsäure" verdeutlicht. Die Abkürzung stehe für „Chemical
Reference Substance". Hierbei handele es sich um einen Primärstandard, der einen
definierten Gehalt aufweise, der auf dem Behältnis des Standards angegeben sei. Für
Reagenzien sei hingegen kein Gehaltswert angegeben. Sie seien auch keine
Referenzsubstanzen. Reagenzien würden lediglich beschrieben. Demgegenüber
müssten Referenzsubstanzen, die für qualitative Zwecke eingesetzt werden, bestimmte
Anforderungen erfüllen. So müsse ihre Identität zweifelsfrei durch eine Auswahl
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spektroskopischer Methoden nachgewiesen werden. Außerdem müssten ihr Gehalt und
die Reinheit des Standards verlässlich spezifisch ermittelt werden. Seit dem 1. Juli 2006
enthalte die Ph. Eur. das Kapitel 5.12 Referenzstandards, das einen Überblick über die
Anforderungen an Referenzstandards gebe. Das Arzneibuch stelle hingegen für
Reagenzien keine speziellen Qualitätsanforderungen. Ein Analysezertifikat könne
deshalb auch nicht die Übereinstimmung mit ihnen belegen. Entgegen der Auffassung
der Klägerin würden die von ihr benannten Reagenzien in der Monographie „Folsäure"
auch nicht zur Quantifizierung genutzt, sondern dienten lediglich der Grenzprüfung
(„Verunreinigung D: nicht größer als die Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm der
Referenzlösung e (0,6 Prozent)"). Die tatsächliche Größe der Verunreinigung D
(Pteroinsäure) in der Untersuchungslösung werde nicht abgefragt. Das Europäische
Arzneibuch verweise bereits in der Einleitung unter der Überschrift „Allgemeine
Grundsätze" zum Thema Verunreini- gungen (Ph. Eur. Ausgabe 5.0, S. XV) darauf, dass
die Prüfung auf verwandte Sub- stanzen in den Monographien eine Grenzprüfung sei.
Eine Grenzprüfung sei lediglich qualitativer, nicht jedoch quantitativer Natur. Unter dem
Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit sei eine Grenzprüfung für Verunreinigungen im
Fertigprodukt nicht akzeptabel, da mögliche Veränderungen des Gehalts dieser
Verunreinigungen nicht beobachtet werden könnten. Eine Quantifizierung sei
insbesondere für Untersuchungen zur Stabilität des Arzneimittels unverzichtbar. Die
HPLC sei lediglich eine relative Methode zur Identifikation und Quantifizierung einer
Substanz, die einen Standard voraussetze. Sie sei daher in erster Linie davon
abhängig, dass die Qualität der verwendeten Referenzstandards ausreichend gesichert
sei. Aus den von der Klägerin unter dem 10. September 2004 vorgelegten Daten sei
nicht ersichtlich, wie die Identität und der Gehalt der Referenzsubstanzen verlässlich
ermittelt worden sei. In den Analysezertifikaten werde ein IR-Spektum der beiden
Referenzsubstanzen lediglich erwähnt. Die jeweiligen Primärstandards, deren IR-
Spektren mit dem jeweiligen Spektrum der Testsubstanz verglichen werden könnte,
seien nicht näher bezeichnet. Hinsichtlich des Gehalts werde im Analysezertifikat nur
die Angabe des Chemikalienherstellers übernommen, ohne näher zu beschreiben, wie
dieser Gehalt ermittelt worden sei. Ziel der Auflage Q 4 sei es sicherzustellen, dass für
die notwenige quantitative Prüfung auf Verunreinigungen nur ausreichend
charakterisierte Referenzsubstanzen mit abgesicherter Identität und Gehalt/Reinheit zur
Verwendung kämen. Die Qualität der Referenzsubstanzen sei für die Richtigkeit der
HPLC-Ergebnisse essentiell, da die Methode lediglich relativer Natur sei und ohne
Standards keine quantitativen Aussagen zulasse.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der
Gerichtakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte Bezug genommen.
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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e
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Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, ist das Verfahren gemäß § 93 Abs.
3 Satz 1 VwGO einzustellen.
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Im Übrigen ist die Klage nicht begründet.
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Die nunmehr noch angefochtene Auflage Q 4 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin
nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO). Sie findet ihre Rechtsgrundlage in §
105 Abs. 5a Sätze 1 und 2 AMG. Hiernach kann die zuständige Bundesoberbehörde die
Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG (Nachzulassung) mit
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Auflagen verbinden, welche neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 AMG
genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität,
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels zum Inhalt haben können, es sei
denn, dass wegen gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirkamkeit
oder der Unbedenklichkeit Beanstandungen im Sinne des Absatzes 5 der Vorschrift
mitgeteilt oder die Verlängerung der Zulassung versagt werden muss.
Mit dem Begriff der Qualität ist die Beschaffenheit eines Arzneimittels angesprochen, die
nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen
Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird, vgl. § 4 Abs. 15
AMG. Der Qualitätsbegriff des Arzneimittelrechts steht ebenso wie die weiteren
zentralen Begriffe der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im übergeordneten Kontext
der Arzneimittelsicherheit, wie er in § 1 AMG seinen Ausdruck findet. Der Sicherstellung
einer den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechenden Qualität eines
Fertigarzneimittels dient neben Kontrollen des Herstellungsverfahrens und des
Fertigprodukts namentlich die Analyse und Kontrolle der verwendeten Ausgangsstoffe.
Die sachlichen Anforderungen an die hierbei vorzunehmenden Prüfungen und deren
Dokumentation ergeben sich unter anderem aus den auf der Grundlage des § 26 AMG
erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien in ihrer dezeitigen Fassung vom 11. Oktober 2004
(BAnz. S. 22037), gemeinschaftsrechtlichen Leitlinien (Guidelines) und den von der
Deutschen Arzneibuch-Kommission und der Europäischen Arzneibuch-Kommission
entsprechend § 55 Abs. 1-7 AMG publizierten Sammlungen, welche den Stand der
anerkannten pharmazeutischen Regeln wiedergeben. Gemäß § 55 Abs. 8 Satz 1 AMG
dürfen Arzneimittel nur hergestellt und zur Abgabe an den Verbraucher in den Verkehr
gebracht werden, wenn die in ihnen enthaltenen Stoffe und ihre Darreichungsformen
diesen anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen. Auch ist es gemäß § 8
Abs. 1 Nr. 1 AMG verboten, Arzneimittel herzustellen oder in den Verkehr zu bringen,
die durch Abweichung von den anerkannten pharmazeutischen Regeln in ihrer Qualität
nicht unerheblich gemindert sind.
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Vgl. zum Ganzen: OVG Berlin, Beschluss vom 4. April 2001 - 5 N 13.00 - (juris) m.w.N.;
VG Köln, Urteile vom 17. Juli 2007 - 7 K 7270/04 -, vom 12. Dezember 2006 - 7 K
9015/03 -, vom 25. September 2006 - 18 K 6695/03 - und vom 21. Februar 2006 - 7 K
850/03 - sowie Urteil der Kammer vom 30. August 2006 - 24 K 1803/06 -.
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Die Beklagte hat nachvollziehbar dargelegt, dass die Prüfungen des Wirkstoffs
„Folsäure" auf Verunreinigungen nach der HPLC (high-performance liquid
chromatography) - Methode ihrerseits einen gesicherten Standard der hierbei
verwendeten Materialien voraussetzen. Messungen nach der HPLC - Methode liefern
lediglich relative Ergebnisse in Form eines Vergleichs mit den eingesetzten
Referenzlösungen. Dieser Ansatz, der auch von der Klägerin nicht in Abrede gestellt
wird, erfährt durch die Festlegungen der Monographie „Folsäure/Acidum folicum" des
Ph.Eur. seine Bestätigung. Hiernach erfolgt die Bestimmung der Grenzwerte bestimmter
Verunreinigungen durch einen Vergleich der Hauptpeaks (Gipfel von Verteilungskurven)
in den Chromatogrammen zuvor hergestellter Referenzlösungen mit den in der
Untersuchungslösung festgestellten Werten. Vor diesem Hintergrund ist es weiterhin
nachvollziehbar, wenn die Beklagte ausführt, dass die Güte der erzielten
Messergebnisse von der Qualität der verwendeten Referenzsubstanzen abhängig sei.
Für die Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure und Pteroinsäure ist jedoch
ein Standard für Identität und Gehalt aus den Vorgaben der Ph.Eur. nicht ableitbar.
Ausweislich der unzweideutigen Angaben der Monographie werden diese als
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Reagenzien („R") zur Herstellung definierter Referenzlösungen eingesetzt, ohne selbst
Referenzsubstanzen zu sein. Nach der Definition des Kapitels 5.12 „Referenzstandards"
der Ph.Eur. sind chemische Referenzsubstanzen (nur) solche Substanzen oder
Mischungen von Substanzen, die für die in einer Monographie oder einem allgemeinen
Kapitel der Ph.Eur. angegebene Verwendung bestimmt sind. Chemische
Referenzsubstanzen sind hiernach Primärstandards, mithin Vorgaben, die sich
nachweislich für die vorgesehene Verwendung eignen. Der Nachweis ihrer Eignung
wird hiernach ohne einen Vergleich mit einem existierenden Standard erbracht. Sie
werden für die Prüfung auf Identität und Reinheit sowie die Gehaltsbestimmung von
Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung und für pharmazeutische
Zubereitungen eingesetzt und sind als solche nachweislich für den bestimmten
Verwendungszweck geeignet. In der Ph.Eur. wird diese Eigenschaft einer Substanz
durch das Kürzel „CRS" verdeutlicht. Es ist bereits augenfällig, dass im Text der
Monographie „Folsäure/Acidum folicum" ein solcher Zusatz bei der Substanz Folsäure
angebracht ist, bei den Substanzen N-(4-Aminobenzoyl)-L- glutaminsäure und
Pteroinsäure hingegen fehlt. Es ist daher naheliegend, dass Identität, Reinheit und
Gehalt dieser Substanzen nicht vorausgesetzt werden, sondern anhand
spektroskopischer Methoden nachgewiesen werden müssen. Anhaltspunkte für die
Auffassung der Klägerin, die Arzneibuchkommission gehe in Fällen, in denen die
Ph.Eur. keine Methode zur Gehaltsbestimmung vorgebe, davon aus, dass die im Handel
befindlichen Substanzen eine ausreichende Reinheit für den vorgesehenen Zweck
besäßen, bestehen angesichts dessen nicht. Sie lassen sich auch nicht aus den
Angaben zum prozentualen Vergleich mit den Hauptpeaks der Referenzlösungen
gewinnen, da es sich hierbei lediglich um Aussagen zur Grenzprüfung handelt, denen
Angaben zum tatsächlichen Umfang der Verunreinigung in der jeweiligen
Untersuchungslösung nicht zu entnehmen sind. Die hiernach notwendigen Angaben zu
Identität und Gehalt der verwendeten Substanzen liefern die unter dem 10. September
2004 vorgelegten Unterlagen nicht. Sie erschöpfen sich in einem Verweis auf Vorgaben
der Ph.Eur. und setzen einen so nicht existenten externen Standard voraus. Dies
entbindet die Klägerin nicht von der Notwendigkeit eigener Prüfungen.
Die Kostenentscheidung beruht aus §§ 154 Abs.1, 155 Abs. 2 VwGO.
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Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr.
3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.
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