Urteil des VG Köln vom 20.07.2007
VG Köln: klimakterische beschwerden, therapie, arzneimittel, alter, dosierung, daten, post, marketing, klinik, behandlung
Verwaltungsgericht Köln, 18 K 5653/05
Datum:
20.07.2007
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
18. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
18 K 5653/05
Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
T a t b e s t a n d
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Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für T. Tabletten. Am 15.01.2001 beantragte die
Klägerin die Verlängerung der Zulassung für T. mit dem Wirkstoff 1 mg Estriol nach §
105 AMG.
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Das beantragte Anwendungsgebiet wurde wie folgt beschrieben: Therapie ( bei
Estrogenmangel)
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- Atrophische Erscheinungen am unteren Harntrakt;
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- Atrophische Urethrozystitis; Zusatzbehandlung bei Harninkontinenz;
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- Klimakterische Beschwerden.
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- Estrogenmangelbedingte Hautatrophie.
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Mit Schreiben vom 24.10.2003 übersandte die Beklagte der Klägerin die Stellungnahme
zur Klinik und gab ihr Gelegenheit, den dort genannten Mängeln innerhalb von sechs
Monaten abzuhelfen. Auf den Antrag der Klägerin wurde die Frist um weitere sechs
Monate verlängert.
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Die Stellungnahme zur Klinik enthält folgende zusammenfassende Beurteilung:
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"Die vorgelegten Daten sind nicht ausreichend, um eine Wirksamkeit von T. Tabletten
für die beantragten Indikationen unter Einbeziehung der in der Fach- und
Gebrauchsinformation festgelegten Dosierung zu belegen. Darüber hinaus scheint sich
der Aspekt der endometrialen Sicherheit ( E. Weiderpass et al., 1999 ) geändert zu
haben; auch bei täglicher oraler Anwendung von 1 mg Estriol kann offenbar ein
erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen nicht ausgeschlossen werden. Sofern die
o. g. Mängel nicht ausgeräumt werden, ist beabsichtigt, die Verlängerung der Zulassung
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zu versagen."
Unter dem 28.10.2004 legte die Klägerin zur Mängelbeseitigung eine Studie von Prof.
Dr. L. aus dem Jahr 1993 vor und machte geltend, sie sei der Meinung, dass
insbesondere die dortige Diskussion der Wirkung von Estriol auf das Endometrium in
vielen Punkten auch heute noch dem Stand des Wissens entspreche. Bezüglich der von
der Beklagten angesprochenen Fall-Kontroll-Studie von Weiderpass et al. aus dem Jahr
1999 werde auf das beigefügte Antwortdokument Bezug genommen. In diesem
Dokument wurden vor allem hinsichtlich der Dosierung Veränderungen vorgenommen.
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Ausweislich eines Vermerks der Beklagten vom 6.5.2005 wurde im Hinblick auf die Fall-
Kontroll-Studie Weiderpass et al. und die Studie von H. eine Versagung der Zulassung
für nicht hysterektomierte Frauen vorgeschlagen.
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In dem Stufenplanbescheid betreffend estrogenhaltige Arzneimittel vom 6.5.2004 wurde
den Zulassungsinhabern von estrogenhaltigen Arzneimitteln u. a. aufgegeben,
bestimmte Warnhinweise betreffend das Endometriumkarzinom- und das
Brustkrebsrisiko aufzunehmen. Estriolhaltige Arzneimittel wurden von diesem Bescheid
ausdrücklich ausgenommen und einer gesonderten Bescheidung vorbehalten. Mit
Bescheid vom 19.8.2005, zugestellt am 29.8.2005, erteilte die Beklagte der Klägerin für
T. Tabletten einen Zulassungsbescheid nach § 105 AMG und formulierte das
Anwendungsgebiet wie folgt:
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"Hormonsubstitutionstherapie bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause. T.
ist nur zur Anwendung bei hysterektomierten Frauen bestimmt. Es liegen nur begrenzte
Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahre vor."
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Die mit dem Bescheid erteilten Auflagen spiegeln im Wesentlichen die Einschränkung
des Anwendungsgebietes wieder.
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Eine Begründung für die Einschränkung des Anwendungsgebietes wurde in dem
Bescheid nicht gegeben.
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Am 23.9.2005 hat die Klägerin Klage erhoben.
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Sie macht geltend, die Versagung der Zulassung von T. für Frauen mit Gebärmutter und
die hierauf bezogenen Auflagen M2, M3, M4, M5 und M6 seien rechtswidrig und
verletzten die Klägerin in ihren Rechten.
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Einem bei der Anwendung von Estrogen ggf. bestehenden, von der Klägerin aber nach
wie vor in Zweifel gezogenen vermehrten Risiko eines Endometriumkarzinoms bzw.
einer atypischen endometrialen Hyperplasie könne jedenfalls durch die gleichzeitige
Gabe von Gestagen wirkungsvoll begegnet werden. Ferner habe sich das Risiko auch
nach den vorliegenden Studien hauptsächlich nach fünf oder mehr Therapiejahren mit
geringen Dosierungen ( 1 oder 2 mg ) oralen Estriols gezeigt. Auch wenn die
langjährigen Markterfahrungen mit T. und die kontrollierten klinischen Studien mit
oralem Estriol nicht auf einen Zusammenhang mit einer Endometriumstimulation
hinwiesen, ließen sich die Ergebnisse der Weiderpass-Studie nicht ignorieren. Daher
sei die Klägerin bereit, einen zusätzlichen Sicherheitshinweis in die Fachinformation
aufzunehmen, wodurch sich das Risiko bei einer Langzeittherapie verhindern lasse.
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Die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung eines Gestagens während einer
Langzeit-Therapie mit T. entspreche genau der zweiten Version der EU MRFG core-
SPC für Arzneimittel zur Hormonersatztherapie (HRT) vom Februar 2004 sowie den
Empfehlungen vieler bekannter Fachgesellschaften wie der International Menopause
Society, vieler lokaler Menopause-Fachgesellschaften und der Deutschen Menopause-
Gesellschaft e. V.
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In der MRFG Core-SPC für Arzneimittel zur Hormonersatztherapie werde weder die
Anwendung einer Estrogen-Monotherapie noch die Anwendung einer
Kombinationstherapie von Estrogenen und Gestagenen auf hysterektomierte Frauen
beschränkt. Diese Empfehlungen seien für alle Arten von Estrogenen gültig. Ferner sei
davon auszugehen, dass die Studien, die zu einer Kombinationstherapie von Estradiol
und konjugierten Estrogenen bei Kombination mit Gestagen vorlägen, auch für Estriol
Geltung beanspruchen könnten. Da alle unterschiedlichen Estrogen-Arten mit
unterschiedlicher Affinität am selben Rezeptor wirkten, werde allgemein angenommen,
dass Gestagene auch in Kombination mit oralem Estriol eine Endometriumstimulation
verhindern könnten.
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Die Klägerin sei sich bewusst, dass bei mehrjähriger Anwendung von Estrogenen und
Gestagenen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bestehen könne, wie es in der WHI- Studie
gezeigt worden sei. Das erhöhte Risiko werde nach einigen Anwendungsjahren
ersichtlich und steige mit der Dauer der Anwendung. Das Risiko gehe innerhalb von
maximal fünf Jahren nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück.
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Den gegebenen Risiken könne mit Sicherheitshinweisen Rechnung getragen werden.
Die behandelnden Ärzte und die behandelten Patientinnen könnten auf diese Art
Nutzen und Risiken abwägen. Da die Hormonersatztherapie jedoch die einzig
verfügbare wirksame Therapie von mäßigen bis schwerwiegenden menopausalen
Beschwerden, die die Lebensqualität beeinträchtigten, darstelle, sollten Frauen in
Absprache mit ihrem Arzt die Möglichkeit haben, Nutzen und Risiken der Therapie
individuell abzuwägen.
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Die Klägerin beantragt,
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1. die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 19.8.2005 zu
verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung von T. bezüglich der
Anwendung bei nicht hysterektomierten Frauen unter Beachtung der Rechtsauffassung
des Gerichts erneut zu entscheiden,
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2. die Auflagen M2, M3, M4, M5 und M6 in dem Bescheid vom 19.8.2005 aufzuheben,
soweit sie sich darauf beziehen, dass das Anwendungsgebiet auf hysterektomierte
Frauen beschränkt wurde.
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Die Beklagte beantragt,
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die Klage abzuweisen.
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Sie ist der Auffassung, vor allem die Studie Weiderpass et al. aus dem Jahr 1999 habe
ergeben, dass bei der Einnahme von Estriol ein erhöhtes Risiko für
Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinome bestehe. Dieses Risiko sei auch
bereits bei einer Behandlungsdauer von unter fünf Jahren aufgetreten. Zur Vermeidung
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dieses Risikos müsse zusätzlich Gestagen verordnet werden. Die Untersuchungen zu
einer Kombinationstherapie von Estrogenen und Gestagenen bezögen sich auf
Estradiol und konjugierte Estrogene. Für diese Kombination sei eine bessere
Einschätzung der damit verbundenen Risiken möglich. Die Empfehlungen
verschiedener Fachgesellschaften sowie der MRFG core-SPC beruhten auf Studien, bei
denen als Estrogen Estradiol oder konjugierte Estrogene eingesetzt worden seien. Zu
dem hier vorliegenden Estriol lägen demgegenüber keine vergleichenden Studien vor.
Die Risiken der Kombinationstherapie von Estradiol oder konjugierten Estrogenen mit
Gestagenen seien ausführlich in den bekannten Stufenplanschreiben vom 10.2.2003
und vom 6.5.2004 dargestellt. So sei in der WHI- Studie für eine kombinierte HRT (
konjugiertes Estrogen mit Gestagen ) ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt worden.
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Der Beklagten lägen keine validen Erkenntnisse über die Kombinationstherapie von
Estriol mit Gestagen vor. Es sei deshalb unklar, wie sich die zu erwartende
Risikoerhöhung darstelle. Die von der Klägerin angeführten Erkenntnisse aus der Post-
Marketing- Kontrolle seien nicht geeignet, wissenschaftliche Studien zu ersetzen.
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Auch lägen der Beklagten keine validen Erkenntnisse über den zu erwartenden Nutzen
bei einer Kombinationstherapie von Estriol mit Gestagen vor. Deshalb könne zum
gegenwärtigen Zeitpunkt eine Zulassung nicht erteilt werden. Bei Vorlage
entsprechender Daten könne die Fragestellung erneut geprüft werden.
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Mit der Zulassung von Estriol-Salbe einerseits und von Estradiol und konjugierten
Estrogenen für die Kombinationstherapie mit Gestagenen andererseits stünden für die
Behandlung von Wechseljahresbeschwerden Arzneimittel mit einem vertretbaren
Nutzen-Risiko-Verhältnis zur Verfügung.
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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den sonstigen
Inhalt der Gerichtsakte und des von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgangs
Bezug genommen.
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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e
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Die zulässige Klage ist unbegründet.
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Der Bescheid vom 19.8.2005 ist in dem vorliegend angefochtenen Umfang rechtmäßig
und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf
Neubescheidung ihres Zulassungsantrages für T. zur Anwendung auch bei nicht
hysterektomierten Frauen ( § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO ). Die auf die Einschränkung des
Anwendungsgebiets bezogenen Auflagen M2, M3, M4, M5 und M6 sind rechtmäßig.
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Der Bescheid vom 19.8.2005 war in dem vorliegend angefochtenen Umfang auch nicht
bereits deshalb aufzuheben, weil ihm eine Begründung für die Teilversagung nicht
beigefügt war. Denn dieser formelle Mangel wurde durch die Darlegungen der
Beklagten im Schriftsatz vom 28.7.2006 geheilt ( § 45 Abs. 1 Nr. 2 VwVfG).
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Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist im so genannten Nachzulassungsverfahren die
Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2
AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat
sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen
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und dem Antragsteller eine angemessenen Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst
wenn diese Frist verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung
auszusprechen.
Die Nachzulassung war vorliegend bezogen auf die Anwendung von T. bei nicht
hysterektomierten Frauen zu versagen, weil die Klägerin den mit Schreiben vom
24.10.2003 mitgeteilten Mängeln nicht innerhalb der gesetzten Frist abgeholfen hat.
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Die Beklagte hat in dem vorgenannten Schreiben zu Recht gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1
AMG beanstandet, dass die vorgelegten Daten nicht ausreichend seien, um eine
Wirksamkeit von T. Tabletten für die beantragten Indikationen unter Einbeziehung der in
der Fach- und Gebrauchsinformation festgelegten Dosierung zu belegen. Ferner hat sie
zu Recht beanstandet, dass sich der Aspekt der endometrialen Sicherheit geändert zu
haben scheine und dass bei täglicher oraler Anwendung von 1 mg Estriol ein erhöhtes
Risiko von Endometriumkarzinomen nicht ausgeschlossen werden könne.
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Insoweit liegt hier der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG vor.
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Das einer Zulassung für nicht hysterektomierte Frauen entgegenstehende nachteilige
Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt sich daraus, dass eine alleinige Anwendung von Estriol-
Tabletten ein Risiko eines Endometriumkarzinoms bzw. einer Endometriumhyperplasie
birgt und dass eine Kombinationstherapie von Estriol mit Gestagen sowohl hinsichtlich
des zu erwartenden Nutzens als auch hinsichtlich der zu befürchtenden Risiken nicht
hinreichend erforscht ist.
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Zunächst ist mit der Beklagten davon auszugehen, dass nach der derzeit bestehenden
Erkenntnislage nicht ausgeschlossen werden kann, dass bei täglicher oraler
Anwendung von 1 mg Estriol ein erhöhtes Risiko von Endometriumkarzinomen und
einer Endometriumhyperplasie besteht.
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Die von den Beteiligten auch in der mündlichen Verhandlung vom 20.7.2007 diskutierte
Studie von Weiderpass et al. 1999 gibt einen Hinweis darauf, dass bei der isolierten
Einnahme von Estriol ein diesbezügliches erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen
werden kann. Die vorliegende epidemiologische Studie verweist auf ein derart erhöhtes
Risiko. Soweit die Klägerin eine Beweiserhebung dazu angeregt hat, dass diese Studie
keinen Ursachen-Wirkungs-Zusammenhang zwischen der oralen Einnahme von Estriol
und einem erhöhten Endometriumkarzinomrisiko belege, weil andere
Risikoerhöhungsfaktoren in den jeweils herangezogenen Vergleichsgruppen nicht
hinreichend berücksichtigt worden seien, war die Kammer nicht gehalten, dieser
Beweisanregung nachzugehen. Denn auf die gestellte Beweisfrage kommt es im
Rechtssinne nicht an. Die Studie von Weiderpass et al. zeigt, dass insoweit ein erhöhtes
Risiko tatsächlich beobachtet wurde und gibt deshalb Anlass im Sinne einer
Risikovorsorge, diesem Risiko zu begegnen. Einen Nachweis im Sinne eines strikten
Ursache-Wirkungs-Zusammenhangs kann eine derartige epidemiologische Studie
regelmäßig nicht erbringen.
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Auch die Klägerin hat in ihrem Schriftsatz vom 19.6.2007 deutlich gemacht, dass sie
sich der Ergebnisse der Weiderpass-Studie bewusst sei. Die Ergebnisse dieser Studie
wiesen auf ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
hin, hauptsächlich nach fünf oder mehr Therapiejahren bei geringen Dosierungen.
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Soweit das Vorbringen der Klägerin in der mündlichen Verhandlung dem gegenüber
dahin zu verstehen sein sollte, dass die Untersuchung von Weiderpass et al. überhaupt
keine Aussagen über einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Estriol und
einem erhöhten Endometriumkarzinomrisiko zulasse, weil andere
Risikoerhöhungsfaktoren nicht hinreichend in den Blick genommen worden seien,
vermag die Kammer diese Auffassung nicht zu teilen. Denn insoweit hat die Beklagte zu
Recht darauf hingewiesen, dass in der genannten Studie bei der Darlegung der
statistischen Methoden ausdrücklich festgestellt wird, dass die Analysen bezüglich
folgender weiterer Variablen statistisch ausgeglichen worden seien: Alter, Rauchen,
Alter bei der letzten Geburt, Alter beim Eintritt der Menopause, Body Mass Index,
Einnahme von Anti-Baby-Pillen. Auch Prof. Dr. A. hat in der mündlichen Verhandlung
keine weiteren denkbaren Risikoerhöhungsfaktoren genannt, die von der Weiderpass-
Studie unberücksichtigt gelassen worden wären.
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Angesichts der Anzahl der in der Studie in den Blick genommenen Personen ( 709
Frauen mit Endometriumkarzinom und 3368 Kontrollpersonen ) ist für die Kammer auch
nachvollziehbar, dass eine vorhandene Risikoerhöhung durch die genannten Faktoren
in den jeweiligen Gruppen mit statistischen Methoden ausgeglichen werden kann.
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Auch die von der Klägerin weiter herangezogenen Studien und die in der mündlichen
Verhandlung überreichten Veröffentlichungen geben keinen Hinweis darauf, dass die
Beobachtungen von Weiderpass gleichsam überholt wären und Anlass gäben, die
Anwendung von Estriol - bezogen auf das Endometriumkarzinomrisiko - völlig neu zu
bewerten. Deshalb kann die Kammer an dieser Stelle offen lassen, in welchem Umfang
die Klägerin überhaupt noch berechtigt ist, nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist
weitere Unterlagen vorzulegen.
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Geht man ferner mit den Beteiligten davon aus, dass ein denkbares
Endometriumkarzinomrisiko, das bei der Monotherapie mit Estriol nicht ausgeschlossen
werden kann, jedenfalls durch eine Kombination mit Gestagen beseitigt werden kann,
so ergibt sich allerdings bezogen auf diese Kombinationstherapie ein ungünstiges
Nutzen-Risiko-Verhältnis. Denn insoweit lassen sich weder verlässliche Aussagen über
den Nutzen einer derartigen Kombinationstherapie machen, noch ist ihr Risiko
hinreichend erforscht.
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Da es sich bei dem Estriol - entsprechend den Darlegungen von Prof. Dr. A. - um das
schwächste Estrogen handelt, lässt sich nicht sicher vorhersagen, welche positiven
Wirkungen sich bei dessen systemischer Anwendung in Kombination mit einem
Gestagen ergeben werden. Dass sich die positiven Wirkungen von denjenigen des
stärkeren Estradiols und der konjugierten Estrogene unterscheiden werden, ist
angesichts der vorgegebenen Unterschiede im Wirkungsgrad jedenfalls nicht
auszuschließen. Aber auch hinsichtlich des zu erwartenden Risikos lassen sich
verlässliche Aussagen nicht machen. Die Klägerin hat insoweit selbst eingeräumt, dass
es valide klinische Studien zu einer Kombinationstherapie von Estriol und Gestagen
derzeit nicht gibt. Die von der Klägerin herangezogenen Post-Marketing-
Untersuchungen geben ebenfalls keinen validen Hinweis auf die Risiken einer
derartigen Kombinationstherapie. Dies hat zur Folge, dass sich die Risiken einer
derartigen Therapie derzeit nicht sicher abschätzen lassen.
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Soweit die Klägerin in diesem Zusammenhang einwendet, hinsichtlich des
grundsätzlichen Risikos etwa bezogen auf die Erhöhung der Brustkrebsrate stelle die
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Beklagte das Estriol mit Estradiol und konjugierten Estrogenen - jeweils in Kombination
mit Gestagen - gleich, gehe dann aber dann davon aus, dass für Estriol keine konkreten
Aussagen gemacht werden könnten, begegnet diese Vorgehensweise der Beklagten
zur Überzeugung der Kammer keinen durchgreifenden Bedenken. Dabei ist zu
berücksichtigen, dass die Kombinationstherapie von Estradiol und konjugierten
Estrogenen jeweils in Kombination mit Gestagen durch klinische Studien
wissenschaftlich gut erforscht ist. Deshalb lassen sich auch Aussagen über denkbare
Risiken machen, die etwa in dem Stufenplanbescheid vom 6.5.2004 zum Ausdruck
gekommen sind und denen durch Warnhinweise begegnet wird. Anders verhält es sich
jedoch hinsichtlich der Kombination von Estriol und Gestagen. Hier liegen
entsprechende Studien nicht vor. Anhaltspunkte dafür, dass etwa ein erhöhtes
Brustkrebsrisiko bei dieser Kombination von vornherein ausgeschlossen werden
könnte, gibt es nicht. Angesichts der unsicheren Erkenntnislage ist es deshalb rechtlich
nicht zu beanstanden, wenn die Beklagte von der Klägerin diesbezüglich weitere
Untersuchungen fordert.
Bezogen auf das von der Beklagten bei der Entscheidung über die Zulassung zu
betrachtende Nutzen-Risiko-Verhältnis ist festzustellen, dass die Auffassung der
Klägerin nicht zutrifft, im Falle einer Versagung der Zulassung von T. Tabletten für nicht
hysterektomierte Frauen gebe es für diese keine adäquate Behandlungsmöglichkeit.
Denn zum einen besteht die von der Beklagten zugelassene Behandlungsmöglichkeit
mit Estriol-Salbe; zum anderen ist die Kombinationstherapie von Estradiol oder
konjugierten Estrogenen jeweils mit Gestagen für das hier in Rede stehende
Anwendungsgebiet zugelassen. Auch vor diesem Hintergrund ist es rechtlich nicht zu
beanstanden, wenn die Beklagte Estriol- Tabletten, die weder hinsichtlich ihres Nutzens
noch denkbarer Risiken durch valide Untersuchungen erforscht sind, nur für einen
beschränkten - unbedenklichen - Anwenderkreis zulässt.
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Soweit sich die Klägerin schließlich gegen die in ihrem Klageantrag zu 2. genannten
Auflagen hinsichtlich der Einschränkung des Anwendungsgebiets wendet, ist die Klage
ebenfalls abzuweisen. Eigenständige Gründe, die eine Rechtswidrigkeit dieser
Auflagen begründen könnten, hat die Klägerin nicht geltend gemacht und sind auch
sonst nicht ersichtlich.
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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
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