Urteil des VG Köln, Az. 7 K 5076/05

VG Köln: arzneimittel, gelbsucht, angemessene frist, verdacht, hepatitis, medikament, markt, bekanntmachung, grenzwert, zahl
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 5076/05
Datum:
07.10.2008
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
7. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
7 K 5076/05
Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe
von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
T a t b e s t a n d : Am 26.06.1978 zeigte die Klägerin das streitgegenständliche
Arzneimittel « H. » mit 15 pflanzlichen Extrakten und drei weiteren arzneilich wirksamen
Bestandteilen und den Anwendungsgebieten „Cholezystitis, Cholangitis, Cholethiasis,
Dyskinesien der Gallenwege, hepatogene Stoffwechselstörungen" beim
Bundesgesundheitsamt an.
1
Am 27.11.1989 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung (sog.
Kurzantrag). Als arzneilich wirksame Bestandteile wurden nur noch 7 der ursprünglich
angezeigten Wirkstoffe angegeben.
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Mit Änderungsanzeige vom 15.04.1991, eingegangen beim Bundesgesundheitsamt am
30.04.1991, teilte die Klägerin eine weitere Änderung der arzneilich wirksamen
Bestandteile mit. Demnach wurde das Arzneimittel reduziert auf Trockenextrakt aus
Schöllkraut, standardisiert auf 2,1 mg Gesamtalkaloide, berechnet als Chelidonin 100
mg Trockenextrakt aus Wermutkraut (6,6 : 1) 40 mg Trockenextrakt aus
Löwenzahnwurzeln u. -kraut (4,4 : 1) 20 mg.
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Mit Begleitschreiben vom 16.12.1992 legte die Klägerin eine weitere Änderungsanzeige
vor, mit der sie für die aktuelle Zusammensetzung des Arzneimittels Bezug nahm auf die
Monographie für die fixe Kombination aus Löwenzahnwurzel mit -kraut, Schöllkraut,
Wermutkraut vom 17.12.1991, BAnz. vom 11.03.1992, S. 1807. Die beantragte
Dosierung von 2 x 3 Kapseln täglich stand in Übereinstimmung mit der
Dosierungsempfehlung der Kombinationsmonographie. Die tägliche Aufnahmemenge
des arzneilich wirksamen Bestandteils Schöllkrautextrakt entsprach einer
Gesamtalkaloidzufuhr von 12,6 mg und stimmte insoweit mit der Dosierungsempfehlung
der Einzelstoffmonographie für Schöllkraut überein. Die Anwendungsgebiete wurden in
Übereinstimmung mit der Monographie mit „Dyspeptische Beschwerden, besonders bei
4
funktionellen Störungen des ableitenden Gallensystems" angegeben.
Am 25.03.1993 reichte die Klägerin den sog. Langantrag ein, der der letzten
Änderunganzeige hinsichtlich der arzneilich wirksamen Bestandteile und der
Anwendungsgebiete entsprach.
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Mit Änderungsanzeige vom 25.02.1998 teilte die Klägerin auf Aufforderung des BfArM
die Änderung der sicherheitsrelevanten Informationen in Gebrauchs- und
Fachinformation mit. Unter „Gegenanzeigen" wurde der zusätzliche Hinweis
aufgenommen „Bei bestehenden Lebererkrankungen oder solchen in der Vorgeschichte
oder bei gleichzeitiger Anwendung leberschädigender Stoffe.". Unter „Nebenwirkungen"
wurde folgender Text eingefügt: „In Einzelfällen ist während der Behandlung mit
Schöllkraut-Extrakten ein Anstieg von Leberenzymaktivitäten und der
Bilirubinkonzentrationen im Serum bis hin zu einer arzneimittelbedingten Gelbsucht
(medikamentös-toxische Hepatitis) beobachtet worden, die sich nach Absetzen des
Arzneimittels normalisierten bzw. zurückbildete." Unter „Anwendungsart und -dauer"
wurde der Hinweis gegeben: „Bei Einnahme über mehr als 4 Wochen sollten die
Leberfunktionswerte (Transaminasen) kontrolliert werden."
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Am 19.01.2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach
dem 10. Änderungsgesetz vor und beantragte die Verlängerung der Zulassung nach §
105 AMG unter Vorlage bibliographischer Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG.
7
Mit Mängelschreiben vom 17.01.2002 übersandte das BfArM an die Klägerin die formale
pharmazeutische Stellungnahme, die Stellungnahme zur Qualität und die
Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie und setzte der Klägerin eine
Mängelbeseitigungsfrist von einem Monat. In der medizinischen Stellungnahme wurde
ausgeführt, es bestünden Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den
Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen und es
fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen
Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste.
8
In der Begründung hierzu hieß es, es seien aus den letzten Jahren UAW- Meldungen zu
schöllkrauthaltigen Arzneimitteln über Hepatitiden mit Ikterus (Leberentzündung mit
Gelbsucht), und zwei Fälle mit Leberversagen, einer mit tödlichem Ausgang,
bekanntgeworden. In einer Untersuchung von Gebhardt (1999) an Primärkulturen mit
Rattenhepatocyten (Rattenleberzellen) habe sich gezeigt, dass die Schöllkraut-
Alkaloide eindeutig cytotoxisch auf die Rattenhepatocyten wirkten. Die Wirkung sei
abhängig von der Art des Alkaloids und seinem Anteil am Gesamtalkaloidgehalt. Ferner
sei eine Vakuolisierung der Hepatocyten beobachet worden, die nicht primär durch die
Alkaloide hervorgerufen werde. In einer worst-case-Berechnung zur Abschätzung des
Risikos beim Menschen aufgrund dieser tierexperimentellen Ergebnisse werde von
Gebhardt ein Grenzwert von 2,5 mg Gesamtalkaloide pro Tag für vertretbar gehalten. Es
werde um eine detaillierte Stellungnahme zu dieser Problematik gebeten. Für den
angegebenen Wert liege kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial zur Wirksamkeit
vor, da die Monographie Chelidonii herba als wirksame Dosis eine Tagesdosis von 12 -
30 mg Gesamtalkaloide angebe. Wegen der hepatotoxischen Wirkung von Schöllkraut
und im Hinblick auf pflanzliche, therapeutische Alternativen wie Pfefferminzöl sei daher
kein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis gegeben. Die Monographie zur fixen
Kombination entspreche damit nicht mehr dem heutigen Erkenntnisstand und sei seit
dem 11.11.1999 außer Kraft gesetzt. Es fehle damit auch an einer ausreichenden
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Kombinationsbegründung. Der positive Beitrag von Schöllkraut zur Kombination lasse
sich wegen des Risikos nicht mehr begründen. Außerdem sei davon auszugehen, dass
die Bestandteile Wermutkraut und Löwenzahnwurzeln mit -kraut auch alleine wirksam
seien. Der Mängelbericht wurde der Klägerin am 24.01.2002 zugestellt.
Am 25.02.2002 reichte die Klägerin eine gutachterliche Stellungnahme zum
Mängelbescheid vom 20.02.2002 von Dr. Peter Lorenz einschließlich der darin zitierten
Literatur und einer Untersuchung zur Alkaloidzusammensetzung des verwendeten
Schöllkrauttrockenextrakts zur Mängelbeseitigung ein. Der Gutachter vertrat die
Auffassung, eine leberschädigende Wirkung sei nur bei einer extremen Überdosierung
zu erwarten. Das ergebe sich aus einer Umrechnung der Daten aus den in-vitro-
Experimenten mit Rattenleberzellen und aus in-vivo-Versuchen auf den Menschen. Die
hepatotoxischen in-vitro-Dosen seien 2080- bzw. 2500-fach höher (pro Mensch) und 45-
bzw. 53-fach höher (pro Leber) als die mit einer therapeutischen Tagesdosis H.
verabreichten Mengen der Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin. Die vorliegenden
Fallberichte aus der Literatur seien überwiegend nicht hinreichend dokumentiert bzw.
aussagekräftig. Insbesondere sei die Einwirkung anderer Medikamente nicht
berücksichtigt worden. Für das streitgegenständliche Präparat gebe es bei 6.336.620
verkauften Einzeldosen keine Nebenwirkungsmeldungen.
10
Die vom BfArM gemäß § 25 Abs. 7 AMG beteiligte Kommission E sprach sich in der
Sitzung vom 16.10.2002 allgemein gegen die Versagung von schöllkrauthaltigen
Präparaten aus, da aufgrund der vorliegenden Daten eine fundierte wissenschaftliche
Bewertung nicht möglich sei. Untersuchungen zu menschlichen Hepatocyten lägen
nicht vor. Die Fallberichte bedürften einer detaillierten Aufarbeitung. Ferner seien
ergänzende Angaben zur Alkaloidzusammensetzung der einzelnen Präparate
erforderlich.
11
Mit Schreiben vom 10.09.2003 verlängerte das BfArM die Frist zur Mängelbeseitigung
bis zum 02.09.2004.
12
Mit Schreiben vom 01.09.2004 legte die Klägerin eine neue pharmazeutische
Dokumentation vor. Das Gutachten von Dr. Peter Lorenz vom 20.02.2002 zu den
toxikologischen Risiken war erneut beigefügt.
13
In der Sitzung vom 10. und 11.05.2005 stimmte die gemäß § 25 Abs. 7 AMG beteiligte
Kommission E für die Versagung der Nachzulassung, da die Klägerin im
Mängelverfahren keine weiteren Untersuchungsergebnisse vorgelegt habe.
14
Mit Bescheid vom 28.07.2005 wurde der Antrag auf Verlängerung der Zulassung
zurückgewiesen, da die vorgelegten Unterlagen unvollständig seien, das Arzneimittel
nicht ausreichend geprüft worden sei, das Arzneimittel nicht die angemessene Qualität
aufweise, der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel schädliche
Wirkungen habe, die über ein vertretbares Maß hinausgingen, eine ausreichende
Begründung der Kombination fehle und das Arzneimittel in toxikologischer Hinsicht
nicht ausreichend geprüft worden sei.
15
In der Begründung wurde ausgeführt, die Klägerin habe sich nicht substantiell zum
Risiko einer Leberschädigung geäußert. Sie habe keine Untersuchungen mit ihrem
Präparat vorgelegt oder Unterlagen, die die Untersuchung zur Cytotoxizität von
Schöllkrautalkaloiden von Gebhardt in Frage stellten oder widerlegten. Anhand von
16
Hochrechnungen komme die Klägerin zu der Annahme, dass bei therapeutischen
Dosen kein hepatotoxisches Risiko bestehe. Diese Auffassung könne nicht geteilt
werden. Nach den Untersuchungen von Gebhardt sei noch bei einer Tagesdosis von 3
mg des Alkaloids mit der höchsten toxischen Wirkung mit zytotoxischen Effekten zu
rechnen. Die Tagesdosis der Gesamtalkaloide dürfe daher einen Grenzwert von 2,5 mg
nicht überschreiten. Zwar seien die Untersuchungen mit Rattenhepatocyten nicht ohne
weiteres auf Menschen übertragbar. Jedoch sei ein zusätzlicher Sicherheitsabstand um
den Faktor 1000 notwendig, der sich wie folgt zusammensetze: Je Faktor 10 für den
Sicherheitsabstand in vitro/vivo, nur Kurzzeitversuch und Rattenhepatocyten statt
Menschenhepatocyten. Daraus ergebe sich ein Grenzwert von 2,5 µg Gesamtalkaloide
in der Tagesdosis für eine risikolose Verwendung. Weiterhin sei die durch
Schöllkrautextrakt hervorgerufene Vakuolisierung der Hepatocayten, die nicht primär
durch die Alkaloide hervorgerufen werde, ungeklärt. Angesichts der Zahl der UAW-
Meldungen mit durch Schöllkraut hervorgerufenen Leberschäden (50 Fälle, davon zwei
Fälle von Leberversagen, einer mit tödlichem Ausgang) sowie 2 UAW-Meldungen für
das streitgegenständliche Arzneimittel seien Warnhinweise nicht mehr ausreichend.
Bei einer niedrigen Dosierung von 2,5 mg Gesamtalkaloide täglich sei die Wirksamkeit
nicht belegt. Angesichts des genannten Risikos liege eine negative Nutzen-Risiko-
Bewertung von Schöllkraut vor. Der positive Beitrag von Schöllkraut lasse sich wegen
des Risikos nicht mehr begründen.
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Der Bescheid wurde am 29.07.05 zugestellt.
18
Am 24.08.2005 hat die Klägerin hiergegen Klage erhoben. Sie ist der Auffassung,
eigene präparatespezifische Untersuchungen seien nicht erforderlich, da § 22 Abs. 3
AMG die Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial erlaube.
Aufgrund des seit 1998 anhängigen Stufenplanverfahrens und der dort eingereichten
Unterlagen seien eigene Untersuchungen entbehrlich.
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Die Wirksamkeit des Arzneimittels werde bei der beantragten Dosierung von 3 x 2
Kapseln , die einer täglichen Einnahmemenge der Gesamtalkaloide von ca. 12 mg
entspreche und an der unteren Grenze der Dosierungsempfehlung der Monographie
liege, von der Beklagten nicht in Frage gestellt.
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Das von der Beklagten angenommene Risiko liege nicht vor. Nur bei langfristiger und
hochdosierter Einnahme von Schöllkraut-Präparaten sei über hepatische
Nebenwirkungen berichtet worden. Die seit 1998 mit der Beklagten vereinbarten
Hinweise in den Fachinformationen zu Nebenwirkungen, Gegenanzeigen und Dauer
der Anwendung seien ausreichend. Insbesondere liege der Beklagen eine im
Stufenplanverfahren vorgelegte gemeinsame Stellungnahme des Bundesverbandes der
Arzneimittelhersteller (BAH) und der Bundesverbandes der pharmazeutischen Industrie
(BPI) vom 12.08.2005 vor, in der festgestellt worden sei, dass die vorhandenen Daten
für eine weitere Verkehrfähigkeit sprächen.
21
Bei der Beurteilung der UAW-Meldungen seien wesentliche Faktoren untergewichtet
worden. Insbesondere sei nicht hinreichend berücksichtigt worden, dass in vielen Fällen
Angaben zum Alkoholkonsum fehlten, eine teilweise toxisch relevante
Begleitmedikation vorgelegen habe, die aufgetretenen klinischen Symptome auch
Symptome der Grunderkrankung gewesen sein könnten und das Nachlassen der
Symptome von Lebererkrankungen bei Absetzen der Medikation (Dechallenge) im Fall
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eines Krankenhausaufenthalts keine eindeutige Kausalitätsbeurteilung zulasse.
Die Schlussfolgerungen von Gebhardt aus den in-vitro-Untersuchungen müssten
relativiert werden, da sie auf unrealistischen Annahmen sowie einem Rechenfehler
beruhten. Das am stärksten toxische Alkaloid Sanguinarin sei in Schöllkrautextrakten
nur in Spuren vorhanden, mache also nur einen geringfügigen Teil der Gesamtalkaloide
aus. Dieser Stoff werde außerdem nur in sehr geringen Mengen, und nicht vollständig,
von der Leber aufgenommen. Bei richtiger Berechnung sei außerdem erst eine
Sanguinarinzufuhr von 6 mg (EC 50-Wert von 3 µg/ml umgerechnet auf 2 kg =2000 ml
Leber) pro Tag mit einer toxischen Wirkung verbunden.
23
Die Nutzen-Risiko-Bewertung müsse außerdem präparatespezifisch und nicht
stoffspezifisch vorgenommen werden. Die bei anderen Medikamenten aufgetretenen
unerwünschten Arzneimittelwirkungen könnten nicht auf das streitgegenständliche
Präparat übertragen werden. Auffällig sei insbesondere, dass die vom BfArM
herangezogenen Nebenwirkungsmeldungen sich in der Überzahl auf ein einziges
Medikament, nämlich Panchelidon, bezögen, das zwischenzeitlich vom Markt
genommen worden sei.
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Ferner sei zu berücksichtigen, dass im Zeitraum vom 22.01.2002 bis zum 01.09.2004
(Ende der Mängelbeseitigungsfrist) lediglich drei Nebenwirkungsmeldungen und im
Zeitraum 2003 bis 2006 weitere 7 Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen
für das streitgegenständliche Arzneimittel eingegangen seien. Es handele sich somit um
sehr seltene Einzelfälle, denen durch die aufgenommenen Gegenanzeigen und
Nebenwirkungshinweise Rechnung getragen werde. Ein kausaler Zusammenhang mit
der Einnahme des Arzneimittels sei außerdem in einem Teil der Fälle wegen der
zeitlichen Distanz zum Auftreten der unerwünschten Ereignisse auszuschließen.
25
Von einem negativen Nutzen-Risiko-Verhältnis könne auch in Anbetracht des
zwischenzeitlich ergangenen Stufenplanbescheides nicht ausgegangen werden. Dies
werde durch eine gutachterliche Stellungnahme von Dr. Görne (Anlage K 7, BA 15)
bestätigt. Jedenfalls könne eine positive Nutzen-Risiko-Relation angenommen werden,
wenn das Arzneimittel der Verschreibungspflicht unterstellt werde oder die Dauer der
Anwendung begrenzt werde. Im Rahmen des Kombinationspräparates gebe es keine
therapeutische Alternative. Insbesondere komme Pfefferminzöl nicht in Betracht, da die
bei Schöllkraut anzunehmende spasmolytische Wirkung bei Pfefferminzöl kaum eine
Rolle spiele.
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Durch Stufenplanbescheid vom 09.04.2008 ist die Zulassung derjenigen Schöllkraut-
haltigen Arzneimittel, bei denen nach der Dosierungsanleitung mehr als 2,5 mg
Gesamtalkaloide pro Tag verabreicht werden können, mit sofortiger Wirkung widerrufen
worden. Die Klägerin hat gegen den ihr am 11.04.2008 zugestellten Bescheid am
06.05.2008 Widerspruch eingelegt.
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Die Klägerin beantragt,
28
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 28.07.2005 zu verpflichten, über den
Verlängerungsantrag der Klägerin für das Arzneimittel „H. „ (Bearb.-Nr. 0000000/Ordn.-
Nr. 0000000) unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu
entscheiden.
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Die Beklagte beantragt,
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die Klage abzuweisen.
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Sie führt zunächst aus, dass versagungsrelevante Mängel der Qualität nicht mehr gerügt
würden. Diese seien durch die im Klageverfahren nachgereichte Argumentation
ausgeräumt worden. Die Tageszufuhr des streitgegenständlichen Arzneimittels an
Gesamtalkaloiden bewege sich mit 12,6 mg im Bereich der früheren Monographien zu
Schöllkraut. Wegen der beobachteten Risiken sei jedoch auch die Wirksamkeit von
Schöllkraut aufgrund der Monographieunterlagen neu bewertet und die seinerzeit
vorliegenden Unterlagen nicht mehr als ausreichend angesehen worden.
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Die Versagung sei jedenfalls wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko- Verhältnisses
begründet. Im Stufenplanverfahren zu Schöllkraut sei eine Grenze von 2,5 µg bis 2,5 mg
Chelidonin täglich als unbedenklich bewertet worden. Das streitgegenständliche
Arzneimittel liege mit einem Gehalt von 12,6 mg erheblich darüber.
Nebenwirkungsmeldungen gebe es für alle Präparate, also auch für niedrig dosierte. In
der Regel würden mit den auf dem Markt befindlichen Präparaten entsprechend der
Monographiedosierung 12 - 30 mg Gesamtalkaloide verabreicht.
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Das Risiko könne nicht argumentativ ausgeräumt werden. Vielmehr seien
Untersuchungen erforderlich, die aber nicht vorgelegt worden seien. Die Untersuchung
von Gebhardt von 1999 sei - bis auf einige wenige toxikologische Untersuchungen, die
nachgereicht worden seien - die einzige bisherige Untersuchung und daher weiterhin
gültig. Auch im Stufenplanverfahren seien keine neuen Unterlagen vorgelegt worden.
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Die von der Klägerin angeführte Stellungnahme der Verbände zur Bekanntmachung des
BfArM vom 06.05.2005 (Stufenplan für Schöllkraut-haltige Arzneimittel zur innerlichen
Anwendung, Stufe II, vorgelegt mit SchriftSatz vom 15.10.2007, BA 13) sei ebenfalls in
die Bewertung einbezogen worden. Zwar kämen Alkoholmissbrauch und eine
Begleitmedikation mit bekannter Lebertoxizität ebenfalls als Ursachen der aufgetretenen
Symptome einer Leberentzündung in Betracht. Jedoch könne daraus nicht geschlossen
werden, dass Schöllkraut als auslösender Faktor ausscheide. Vielmehr könne ein
Arzneimittel zusätzlich (additiv) dazu beitragen, dass sich eine gesundheitliche
Schädigung, beispielsweise eine Leberfunktionsstörung, überhaupt erst mit Symptomen
manifestiere. Unter den in der Bekanntmachung vom 06.05.2005 aufgelisteten Fällen
seien auch drei Fälle, in denen keine Begleitmedikation vorgelegen habe, so dass das
Schöllkrautpräparat allein für die Erscheinungen in Betracht komme. Für die Beurteilung
der Ursächlichkeit sei schließlich der Rückgang der Symptome nach Absetzen speziell
des Schöllkrautpräparats (Dechallenge) ein starkes Indiz. Ein solcher Rückgang sei
auch nicht zu erklären, wenn die festgestellten Symptome Ausdruck einer schon vorher
bestehenden Grunderkrankung seien, die zu der Behandlung mit Schöllkraut geführt
habe. Eine schwerwiegende Leberentzündung mit Symptomen wie Gelbsucht und
einem Anstieg der Leberenzymwerte sei mit dem Anwendungsgebiet von
Schöllkrautpräparaten, nämlich der Indikation „dyspeptische Beschwerden" auch nicht
in Einklang zu bringen, weil es sich hierbei um funktionelle Beschwerden handele,
deren Ursache nicht klar bestimmt werden könne.
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Ergänzend wird ausgeführt, dass sich eine Verringerung der Berichtshäufigkeit bei
Schöllkrautmonopräparaten seit dem Jahr 1998, also dem Jahr der Einführung der
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Warnhinweise in den Packungsbeilagen, nicht feststellen lasse. Bis zum Jahr 1998
seien 27 Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Bereich Leber/Galle
durch schöllkrauthaltige Arzneimittel bekannt geworden sind, seit 1998 26 Meldungen.
Demnach seien die im Jahr 1998 umgesetzten Warnhinweise in den Informationstexten
der betroffenen Arzneimittel nicht ausreichend gewesen. Im übrigen sei die Beurteilung
der Häufigkeit von Nebenwirkungen auf der Grundlage von Spontanberichten nicht
möglich und nicht zulässig. Angaben zur Inzidenz könnten nur gemacht werden, wenn
die Zahl der behandelten Patienten und die Zahl der Nebenwirkungen bekannt sei. Dies
sei bei einem Spontanerfassungssystem nicht der Fall. Aus einer geänderten Anzahl
von Nebenwirkungsberichten lasse sich nur eine geänderte Berichtshäufigkeit ableiten.
Hierzu legt die Beklagte 16 hepatotoxische Nebenwirkungsmeldungen für
schöllkrauthaltige Medikamente aus den Jahren 2001 bis 2006 vor (BA 17).
Auf Anfrage des Gerichts hat die Beklagte vorgetragen, dass seit 1998 259
phytotherapeutische Schöllkrautpräparate vom Markt genommen worden seien. Es
befänden sich noch 11 Präparate auf dem Markt, von denen nur eines eine Zulassung
gemäß § 105 Abs. 4 c AMG unter Bezugnahme auf eine österreichische Zulassung
sowie präparatespezifischer Unterlagen erhalten habe. Die Tagesdosis bei diesem
Präparat betrage 0,31 - 0,35 mg Gesamtalkaloide.
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Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte nebst
Anlagen (Beiakten 2, 12 - 17), die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge
und Teile der Dokumentation (Beiakten 3 - 11) Bezug genommen.
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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e : Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Der
Versagungsbescheid der Beklagten vom 28.07.2005 ist rechtmäßig und verletzt die
Klägerin nicht in ihren Rechten. Die Klägerin hat daher keinen Anspruch auf erneute
Bescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung des Fertigarzneimittels H. ,
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
39
Die Kammer sieht davon ab, das Verfahren bis zur bestandskräftigen Entscheidung über
den von der Klägerin erhobenen Widerspruch gegen den Stufenplanbescheid vom
09.04.2008 auszusetzen, da die Ablehnung der Nachzulassung jedenfalls wegen des
Vorliegens eines Versagungsgrundes rechtmäßig ist.
40
Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist im sogenannten Nachzulassungsverfahren die
fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein
Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM ein
solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1
AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist
zur Mängelbeseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist
gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Zulassung zu versagen.
41
Im vorliegenden Fall hat das BfArM mit Mängelschreiben vom 17.01.2002 u. a.
beanstandet, es bestünden im Hinblick auf den arzneilich wirksamen Bestandteil
Schöllkrauttrockenextrakt Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den
Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen, § 25
Abs. 2 Nr. 5 AMG. Zwar hat die Bundesoberbehörde in diesem Schreiben nur eine Frist
von einem Monat gesetzt, die zur Behebung der Mängel nicht ausreichend und damit
rechtsfehlerhaft war. Dieser Verfahrensfehler wurde jedoch durch die mit Schreiben vom
10.09.2003 verlängerte Frist geheilt.
42
Das BfArM hat auch zu Recht bemängelt, dass bei dem Arzneimittel der begründete
Verdacht besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen
hat, die über ein vertretbares Maß hinausgehen, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der bis
zur Änderung durch Art. 1 Nr. 22 a)aa) der 14. AMG- Novelle vom 29.08.2005 (BGBl. I
2570) geltenden Fassung. Der Verdacht schädlicher Wirkungen ist begründet, wenn
„ernstzunehmende Erkenntnisse", d. h. tragfähige Anhaltspunkte für einen möglichen
Kausalzusammenhang zwischen Arzneimittel und der schädlichen Wirkung bei
bestimmungsgemäßen Gebrauch vorliegen. Ist die Schwelle des begründeten
Verdachts erreicht, ist abzuwägen, ob die drohenden Nebenwirkungen im Vergleich mit
dem therapeutischen Nutzen des Arzneimittels vertretbar sind,
43
vgl. ständige Rechtsprechung des OVG Berlin, Urteil vom 16.09.1999 - 5 B 34.97 - ;
Kloesel/Cyran, § 25 Rn. 59.
44
Der Wortlaut des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG ist inzwischen durch das 14.
Änderungsgesetz dahingehend geändert worden, dass ein Versagungsgrund besteht,
wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Eine inhaltliche Abweichung war
damit nach dem Willen des Gesetzgebers nicht verbunden,
45
vgl. Bundestagsdrucksache 15/5316, S. 38.
46
Bei der Beurteilung des Risikos bzw. der schädlichen Wirkung ist davon auszugehen,
dass kein positiver Nachweis einer kausalen Beziehung zwischen der Einnahme des
Arzneimittels und den aufgetretenen Nebenwirkungen verlangt werden kann. Dies
würde dem Gebot der Arzneimittelsicherheit zuwiderlaufen,
47
BVerwG, Urteil vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - , NVwZ-RR 2007, 774; VG Köln, Urteil vom
03.04.2008 - 13 K 5437/05 - .
48
Vielmehr genügt ein möglicher Ursachenzusammenhang, wobei um so geringere
Anforderungen an die Wahrscheinlichkeit des Eintritts der unerwünschten
Arzneimittelwirkung zu stellen sind, je schwerer der zu befürchtende
Gesundheitsschaden ist. Bei fiktiv zugelassenen Arzneimitteln, die sich schon seit
langem auf dem Markt befinden, muss die theoretische Möglichkeit schädlicher
Wirkungen in der Regel auch an den praktischen Erfahrungen, insbesondere mit dem
konkreten Präparat, gemessen werden,
49
Kloesel/Cyran, Kommentar zum Arzneimittelrecht, § 25 Rn. 59; OVG Berlin, Urteil vom
16.09.1999 - 5 B 34/97 - .
50
Nach diesen Maßstäben besteht im vorliegenden Fall der begründete Verdacht, dass H.
bei bestimmungsgemäßem Gebrauch eine lebertoxische Wirkung bis hin zu einer
akuten Leberentzündung und einer arzneimittelbedingten Gelbsucht haben kann. Denn
es bestehen aufgrund der im maßgeblichen Zeitpunkt des
Mängelbeseitigungsverfahrens vorliegenden Erkenntnisse aus in-vitro- Untersuchungen
an Rattenleberzellen, Fallberichten in der Fachliteratur und beim BfArM eingegangenen
UAW-Meldungen ernstzunehmende Anhaltspunkte dafür, dass auch das
streitgegenständliche Arzneimittel zu einer Schädigung der Leber führen kann.
51
Bei den Versuchen von Prof. Gebhard wurde festgestellt, dass einige der in
52
Schöllkrautextrakten enthaltenen Pflanzenalkaloide (Coptisin, Chelerythrin und
Sanguinarin) eine akute, dosisabhängige Cytotoxizität bei Leberzellen von Ratten
haben, die im Vergleich zu anderen Pflanzenextrakten relativ hoch erschien,
vgl. Prof. Gebhardt, Dr. Gaunitz, „Testung Schöllkraut-Extrakte", Bericht vom 19.11.1998,
S. 16, Beiakte 5 und „Testung Schöllkraut-Alkaloide", Bericht vom 05.03.1999, S. 34,
Beiakte 14.
53
Ferner tritt bei den Extrakten eine Veränderung der Zellen auf (Vakuolisierung), die zu
einer Funktionsbeeinträchtigung führt und deren Ursache bisher nicht erklärt ist. Der von
der Klägerin beauftragte Sachverständige hat im Prinzip auch bestätigt, dass
Schöllkrautalkaloide aufgrund ihrer chemischen Struktur cytotoxische Eigenschaften
haben,
54
Stellungnahme von Dr. Görne vom 10.12.2007, Anlage K 7, S. 16 und 17, Beiakte 15.
55
Es gibt ernstzunehmende Anhaltspunkte dafür, dass diese aus in-vitro- Versuchen
gewonnenen Erkenntnisse grundsätzlich auf die Wirkung von Schöllkrautextrakten bei
einer Einnahme durch den Menschen übertragen werden können. Diese Anhaltspunkte
ergeben sich aus den zahlreichen Fallberichten in der medizinischen Fachliteratur und
den UAW-Meldungen aus der Zeit von 1995 bis 2002, die Gegenstand der
Bekanntmachung des BfArM vom 06.05.2005 im Rahmen des Stufenplanverfahrens
(BAnz. Nr. 106 vom 10.06.2005, S. 8699) waren. Aus diesen Fallberichten kann
nachvollziehbar abgeleitet werden, dass Schöllkrautpräparate mit einer Tagesdosis
zwischen 4,2 und 27 mg Gesamtalkaloiden,
56
vgl. Übersicht im Gutachten von Dr. Gundermann vom 28.07.2005, Anlage K 4, Beiakte
15, S. 14 - 17)
57
allein oder im Zusammenwirken mit anderen leberschädigenden Faktoren eine akute
Leberentzündung (Hepatitis) auslösen können. Diese äußert sich in Symptomen wie
leichte Ermüdbarkeit, Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Juckreiz,
Oberbauchschmerzen bis hin zur Gelbsucht (Ikterus).
58
Auch wenn eine akute Hepatitis in der Regel nach Absetzen der toxischen Substanz
folgenlos ausheilt, handelt es sich bei dem Auftreten einer Gelbsucht bereits um eine
schwere Leberschädigung
59
Prof. Dr. Siegers, Gutachten vom 04.08.2005, Anlage K 5, Beiakte 15, S. 10,
60
die in der Mehrzahl der dokumentierten UAW-Meldungen zu einer stationären
Aufnahme geführt hat. In einem Einzelfall kam es bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren
zu einem toxischen Leberversagen mit Todesfolge (Fall-Nr. 15). Bei einer nicht
unerheblichen Gesundheitsgefahr genügt es aber, wenn ein ursächlicher
Zusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und den schädlichen
Wirkungen möglich erscheint. Dies ist vorliegend der Fall. Von den 30 Berichten über
Leberschädigungen im Zeitraum von 1995 bis 2002, die gut oder ausreichend
dokumentiert und in der Bekanntmachung vom 06.05.2005 ausführlich dargestellt sind,
hat da BfArM in 17 Fällen einen wahrscheinlichen Zusammenhang und in 12 Fällen
einen möglichen Zusammenhang mit der Einnahme von Schöllkraut angenommen.
Selbst bei strengeren Bewertungssystemen ergibt sich noch eine Einstufung der
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Ursächlichkeit als möglich bei 25 Fällen (Naranjo et al. 1981) bzw. bei 20 Fällen (WHO),
vgl. Gundermann, a.a.O. S. 18.
Zwar ist die Aussagekraft der Spontanberichte dadurch eingeschränkt, dass in vielen
Fällen andere mögliche Ursachen für die diagnostizierte Leberschädigung in Betracht
kommen (Begleitmedikation, Vorschädigung der Leber) oder die für die
Kausalitätsbeurteilung erforderlichen Kriterien nicht vollständig dokumentiert sind
(Alkoholmissbrauch). Diese Umstände sind jedoch nicht geeignet, den Verdacht einer
schädlichen Arzneimittelwirkung zu entkräften. Das Vorliegen von weiteren
Risikofaktoren rechtfertigt nicht den Schluss, dass Schöllkraut als ursächliches Agens
ausscheidet, da auch ein Zusammenwirken von allen leberschädigenden Einflüssen zu
den beobachteten Folgen geführt haben kann und damit Schöllkraut zumindest als
mitursächlicher Faktor in Frage kommt.
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Im Übrigen ist es ein typisches Merkmal von Spontanberichten, dass diese nicht
vollständig dokumentiert sind und in der Mehrzahl der Fälle keine sichere Zuordnung zu
einer Ursache ermöglichen. Dies gilt besonders für Leberentzündungen, die eine
vielfältige Reihe von Ursachen haben können, die teilweise schwierig zu
diagnostizieren sind,
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vgl. Prof. Dr. Siegers, Gutachten vom 04.08.2005, Anlage K 5, Beiakte 15, S. 5 und 6.
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Eine eindeutige Zuordnung bzw. ein Ausschluss aller alternativer Ursachen ist daher
auf der Grundlage von Spontanberichten in der Regel nicht möglich. Sie ist aber auch
nicht erforderlich, weil das Risiko einer schädlichen Arzneimittelwirkung aus Gründen
der Arzneimittelsicherheit bereits dann zu bejahen ist, wenn objektive Indizien für einen
möglichen Ursachenzusammenhang mit der Arzneimitteleinnahme sprechen. Dies ist
hier aufgrund der Vielzahl der Fälle, in denen im zeitlichen Zusammenhang mit der
Einnahme von Schöllkraut Symptome einer Leberentzündung aufgetreten und mit dem
Absetzen des Medikaments wieder nachgelassen haben, und vor dem Hintergrund des
cytotoxischen Potentials der Schöllkrautalkaloide anzunehmen.
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Da das streitgegenständliche Medikament einen Schöllkrautextrakt enthält und die
Tagesdosis der Gesamtalkaloide sich mit 12.6 mg im Rahmen der Dosierungen hält, die
nach den Fallberichten zu einer Leberschädigung geführt haben, ist der Verdacht einer
lebertoxischen Wirkung auch bei H. begründet. Diesen Verdacht hat die Klägerin auch
im Mängelbeseitigungsverfahren nicht ausgeräumt. Insbesondere hat sie keine
präparatespezifischen Untersuchungen zur Toxizität des Arzneimittels vorgelegt. Die im
Stufenplanverfahren vorgelegten Unterlagen können nicht berücksichtigt werden, weil
sie gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG präkludiert sind.
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Die Klägerin kann sich nicht mit Erfolg darauf berufen, dass ihr bis 2002 keine
Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen vorlagen und während der
Mängelbeseitigungsfrist vom 24.01.2002 bis zum 02.09.2004 nur insgesamt 3
Mitteilungen über eine medikamentös-toxische Hepatitis im Zusammenhang mit dem
streitgegenständlichen Medikament zugegangen sind.
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Die geringe Anzahl der Nebenwirkungsmeldungen vermag im vorliegenden Fall den
Verdacht einer lebertoxischen Wirkung nicht zu entkräften. Die Häufigkeit von
Meldungen über Nebenwirkungen kann nicht mit der Häufigkeit des Auftretens von
Nebenwirkungen gleichgesetzt werden. Hierbei ist zum einen zu berücksichtigen, dass
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die Symptome einer Leberentzündung, solange sich noch keine Gelbsucht entwickelt
hat, unspezifisch sind und daher irrtümlich auf eine Verschlimmerung der
Grunderkrankung, hier funktionelle Verdauungsbeschwerden, die Anlass für die
Einnahme von H. waren, zurückgeführt werden können,
vgl. Prof. Siegers, a.a.O., S. 5 zu den Symptomen; Arzneitelegramm 11 (1997) 118 und 6
(1999) 65, Beiakte 8.
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Zum andern muss in Rechnung gestellt werden, dass in der Gebrauchsinformation von
H. seit 1998 darauf hingewiesen wird, dass eine medikamentös-toxische Hepatitis als
Nebenwirkung auftreten kann. Die anschließende Aufforderung zur Meldung von
Nebenwirkungen bezieht sich nur auf solche, die nicht in der Packungsbeilage erwähnt
sind. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten oder Ärzte bei einer
bekannten Nebenwirkung von einer Meldung abgesehen haben.
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Auch ist bisher weder belegt noch ersichtlich, dass das streitgegenständliche Präparat
aufgrund seiner konkreten Zusammensetzung keine toxische Wirkung hat. Die
vorliegenden Untersuchungsergebnisse im Bericht von Prof. Gebhardt vom 19.11.1998
über die Testung eines speziellen Schöllkrautextrakts der Klägerin (Beiakte 5, S. 18, 19)
und im Bericht der Fa. PhytoLab über die Alkaloidzusammensetzung eines Extrakts der
Klägerin (Beiakte 8, Schreiben des BAH vom 14.05.1998, S. 42 und 48) sprechen eher
für das Gegenteil. Prof. Gebhardt stellt in seiner Bewertung fest, dass der untersuchte
Extrakt mit einem EC 50-Wert von 3,5 mg/ml zu den cytotoxisch wirksamsten Extrakten
gehört. Aus der Tabelle der Fa. PhytoLab unter der Pl-Nr. 8961667 und dem
beigefügten Analysenzertifikat, das ausweislich der Literaturangaben in der
Stellungnahme von Dr. Lorenz von 20.02.2002 (Ziff. 9: Kabelitz L. et al.) wohl einem
Extrakt der Klägerin zuzuordnen ist, ist zu entnehmen, dass der Extrakt einen hohen
Gehalt an Coptisin enthält, der für die Cytotoxizität verantwortlich sein könnte, so auch
Gebhardt, a.a.O., S. 18. Das Risiko einer Leberentzündung, die bei Entwicklung einer
Gelbsucht einer stationären Untersuchung und Beobachtung bedarf, ist bei einer
Abwägung mit dem therapeutischen Nutzen des Arzneimittels nicht zu vertreten. Die
fiktiv zugelassenen Anwendungsgebiete des Arzneimittels sind in Übereinstimmung mit
der Kombinationsmonographie „Dyspeptische Beschwerden, besonders bei
funktionellen Störungen des ableitenden Gallensystems". Nach der
Einzelstoffmonographie für Schöllkraut ist eine papaverinartige, leicht spasmolytische
(krampflösende) Wirkung am oberen Verdauungstrakt ausreichend gesichert.
Dyspeptische Beschwerden sind funktionelle Verdauungsstörungen mit Symptomen wie
Völle-, Druck- und vorzeitiges Sättigungsgefühl, Sodbrennen, Schmerzen im
Oberbauch, Übelkeit, selten Erbrechen, die nicht auf eine organische Ursache
zurückgeführt werden können,
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vgl. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 258. Auflage 1998.
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Die Kammer lässt offen, ob die Wirksamkeit von Schöllkraut bei dieser Indikation nach
den heutigen Maßstäben durch die Klägerin ausreichend begründet worden ist.
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Selbst wenn man dies unterstellt, erscheint es therapeutisch sinnlos, die oben
genannten leichten Krankheitserscheinungen mit einem Medikament zu behandeln, das
die gleichen Krankheitssymptome hervorruft, aber darüber hinaus auch zu einer
Organschädigung der Leber bis hin zur Gelbsucht führen kann, die wegen der Gefahr
einer schwerwiegenden Erkrankung stationär untersucht werden muss und die im
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Zusammenwirken mit anderen leberschädigenden Faktoren zu weiteren
Komplikationen, schlimmstenfalls zu Leberversagen führen kann. Das Risiko überwiegt
daher den Nutzen. Hierbei ist auch zu berücksichtigen, dass für dyspeptische
Beschwerden mit Störungen des Galleflusses auch andere Medikamente zur Verfügung
stehen, beispielsweise mit den Wirkstoffen Artischockenblättertrockenextrakt oder
Pfefferminzöl, vgl. Rote Liste 2004, Ziff. 29 001 ff..
Die Gegenanzeigen bei Vorschädigungen der Leber und gleichzeitiger Anwendung
leberschädigender Stoffe sowie der Hinweis auf die Überprüfung der
Leberfunktionswerte nach 4 Wochen, führen nicht zu einer günstigeren Bewertung des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Zum einen ist es aufgrund der vorliegenden Fallberichte
nicht auszuschließen, dass Schöllkrautextrakte eine Leberschädigung auch ohne das
Hinzutreten weiterer Risikofaktoren (Vorerkrankung der Leber, leberschädigende Stoffe)
auslösen. In diesem Fall wären die Gegenanzeigen zur Verhinderung des Eintritts der
Nebenwirkungen nicht ausreichend. Zum anderen wäre für einen sicheren Ausschluss
anderer Lebererkrankungen oder der Exposition anderer leberschädigender Stoffe eine
umfangreiche ärztliche Anamnese und Diagnostik vor und während der Einnahme des
Medikaments erforderlich. Diese findet aber im Rahmen der Selbstmedikation nicht statt.
Der Umstand, dass auch nach der Aufnahme der Warnhinweise und Gegenanzeigen in
die Packungsbeilagen von schöllkrauthaltigen Medikamenten im Jahr 1998 noch
zahlreiche UAW- Meldungen erfolgt sind, zeigt, dass diese Hinweise offenbar nicht
ausreichend waren.
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Eine zuverlässige Begrenzung des Nebenwirkungsrisikos durch eine Einschränkung
der Anwendungsdauer auf wenige Wochen, wie sie in der mündlichen Verhandlung
vorgeschlagen wurde, kann ohne eine präparatespezifische klinische Untersuchung zur
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in Abhängigkeit von der Zeitdauer nicht begründet
werden. Denn aufgrund der bisher vorliegenden Untersuchungsergebnisse und
Fallberichte lässt sich eine nebenwirkungsfreie Zeitspanne für das
streitgegenständliche Medikament nicht feststellen.
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Da die Klage somit abzuweisen war, hat die Klägerin gemäß § 154 Abs. 1 VwGO die
Kosten zu tragen. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf §
167 VwGO, § 709 ZPO.
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