Urteil des VG Köln vom 11.05.2009, 7 K 444/06

Entschieden
11.05.2009
Schlagworte
Malignes melanom, Arzneimittel, Auflage, Behandlung, Dosierung, Vorbeugung, Verdacht, Anzeige, Hauptsache, Medizin
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Verwaltungsgericht Köln, 7 K 444/06

Datum: 11.05.2009

Gericht: Verwaltungsgericht Köln

Spruchkörper: 7. Kammer

Entscheidungsart: Urteil

Aktenzeichen: 7 K 444/06

Tenor: Das Verfahren wird hinsichtlich der Auflagen M6., M7., M8., M1., Q17. und Q19. in den Nachzulassungsbescheiden vom 15.12.2005 und 16.12.2005 eingestellt.

Die Beklagte wird unter teilweiser Aufhebung der Nachzulassungsbescheide des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 15.12.2005 und 16.12.2005 über die Nachzulassung von J. Qu 5 mg spezial und J. M 5 mg spezial betreffend die versagten Teilindikationen "gutartige Geschwulsterkrankungen, begleitende Störungen der blutbildenden Organe, Anregung der Knochenmarkstätigkeit, bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe, Interleukin-6-abhängig wachsende Tumore z.B. Hypernephrom und malignes Melanom" verpflichtet, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts insoweit über den Nachzulassungsantrag der Klägerin erneut zu entscheiden,

Die Auflagen M3. und M4. in den Bescheiden der Beklagten betreffend die angeordneten Angaben der Gegenanzeigen "bösartige Erkrankung der blutbildenden Organe, Interleukin-6-abhängig wachsende Tumoren z.B. Hypernephrom und malignes Melanom" in den Informationstexten und die Auflage M10. werden aufgehoben. Die Beklagte wird unter teilweiser Aufhebung der Auflage M1. in den Bescheiden verpflichtet, die Formulierung "ist ein anthroposophisches Arzneimittel zur ergänzenden Behandlung bei Tumorerkrankungen" zuzulassen. Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte. Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand: 1

2Am 28.06.1978 zeigte die Klägerin die streitgegenständlichen Arzneimittel J. ® M und J. ® Qu nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen: Fermentierter wässriger Auszug (10%) aus Viscum Mali (Apfelbaummistel) bzw. Viscum Quercus (Eichenmistel) nach spezieller

Herstellungsart und den Anwendungsgebieten Therapie maligner Erkrankungen; präcanceröse Zustände; Anregung der körpereigenen Abwehr in der Darreichungsform Injektionslösung an.

3Mit Antrag vom 13.08.1985 zeigte die Klägerin eine Änderung der Anwendungsgebiete in "Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis z.B.: Geschwulstkrankheiten, vorbeugend gegen Rückfälle nach Geschwulstoperationen, Störungen der normalen Knochenmarkstätigkeit, bösartige Erkrankung der blutbildenden Organe, definierte Präkanzerosen" für das Arzneimittel J. ® M an. Am 27.08.1988 zeigte sie eine Änderung der Nebenwirkungen an und legte den Text der Packungsbeilagen für sämtliche J. Präparate vor, laut der die Anwendungsgebiete wie in der 85-er Anzeige angegeben waren.

4Die Klägerin reichte am 04.04.1990 den sog. Kurzantrag für die streitgegenständlichen Arzneimittel ein, in dem als wirksame Bestandteile angegeben waren: Fermentierter wässriger Auszug aus 50 mg Viscum album ssp. album (Apfelbaummistel) bzw. Viscum album ssp. album (Eichenmistel) (Pflanze zu Auszug = 1:5). Als Anwendungsgebiete waren angegeben: Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis. Dazu gehören: Bösartige und gutartige Geschwulstkrankheiten sowie bösartige Erkrankungen und begleitende Störungen der blutbildenden Organe; Anregung der Knochenmarkstätigkeit; Vorbeugung gegen Geschwulstrezidive; definierte Präkanzerosen. Am 03.08.1990 reichte die Klägerin für die Präparate jeweils den Langantrag ein, in dem die angezeigten Anwendungsgebiete und die arzneilich wirksamen Bestandteile denen im Kurzantrag entsprachen. Die Klägerin nahm in ihrem Antrag Bezug auf die Monographie zu Viscum album vom 04.06.1986 (BAnz. 04.06.1986).

5Mit Schreiben vom 10.10.1991 wies die Beklagte die Klägerin darauf hin, dass der Verlängerungsantrag nach Aktenlage von der für die Arzneimittel bestehenden fiktiven Zulassung nicht in allen Punkten abgedeckt sei. Eine Änderungsanzeige zur Anpassung der Anwendungsgebiete an die Aufbereitungsmonographie gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3 a AMNG läge nicht vor und sei nachzureichen. Mit Schreiben vom 07.11.1991 wies die Klägerin darauf hin, dass der Verlängerungsantrag betreffend die Angaben der Anwendungsgebiete dem Text der Monographie "Viscum album" der Kommission C wörtlich angepasst worden sei und das Indikationsgebiet nicht erweitert worden sei. Sie habe in analogen Fällen bereits mehrfach darauf hingewiesen, dass eine zusätzliche Änderungsanzeige auch deshalb entbehrlich sei, weil der Nachzulassungsantrag konkludent als Änderungsanzeige zu betrachten sei.

6Unter dem 20.01.1992 reichte die Klägerin für alle J. Präparate eine Änderungsanzeige betreffend die Anwendungsgebiete ein und bezog sich dabei auf die Monographie Viscum album vom 04.06.1986. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben: Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis. Dazu gehören: Bösartige und gutartige Geschwulstkrankheiten sowie bösartige Erkrankungen und begleitende Störungen der blutbildenden Organe; Anregung der Knochenmarkstätigkeit; Vorbeugung gegen Geschwulstrezidive; definierte Präkanzerosen.

7Mit Schreiben vom 07.08.1992 wurde der Klägerin von der Beklagten Gelegenheit gegeben, den in den Stellungnahmen formaler Teil/formale pharmazeutische Prüfung, pharmazeutische Qualität und Klinik/Pharmakologie/Medizin genannten Mängeln innerhalb von drei Jahren abzuhelfen. Ausführungen zu den Anwendungsgebieten

wurden in den Stellungnahmen nicht gemacht. Die Klägerin nahm zu den aufgeführten Mängeln mit Schreiben vom 30.11.1994 Stellung und reichte neue Verlängerungsanträge nebst neuer Dokumentation ein.

8Nach Hinweis des Direktors des Instituts für physiologische Chemie, Prof. Gabius, auf eine Werbeschrift der Klägerin stellte Dr. Wiebrecht in seinen für die Beklagte erstellten fachlichen Gutachten vom 14.08.1995 fest, dass es sich bei den streitgegenständlichen Präparaten offensichtlich um ein neue Arzneimittel mit Standarisierung des Mistelextraktes auf die Gesamtlektine handele und aufgrund dessen eine Neuzulassung erforderlich sei.

9Mit Schreiben vom 12.09.1996 des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wurde die Klägerin zur beabsichtigten Versagung der streitgegenständlichen Arzneimittel angehört. Ihr wurde vorgehalten, aus ihrer Werbeschrift lasse sich die völlig neue Einstellung des Präparates auf einen definierten Gesamtlektingehalt entnehmen. Die Klägerin habe demnach ein neues Arzneimittel entwickelt, da der Gesamtlektingehalt standardisiert sei. Da eine Änderung des fiktiv zugelassenen Arzneimittels nach § 105 Abs. 3 a Nr. 1 bis 5 AMG nicht möglich sei, sei für J. M/Qu 5 mg spezial eine Neuzulassung erforderlich. Die Klägerin wies den Vorwurf der unzulässigen Änderung zurück. Es handele sich bei J. M/Qu 5 mg spezial in der Herstellung um ein "normales" J. , bei dem fermentierter Sommer- und Wintersaft in typischer Weise miteinander vereint werde. Man habe von der in der Zwischenzeit gegebenen Möglichkeit, die Lektine zu bestimmen, Gebrauch gemacht und halte diese durch Mischung nativer Säfte in engeren Grenzen.

10Mit Mängelschreiben vom 03.03.2004 gab die Beklagte der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln, die in der formal pharmazeutischen Stellungnahme, der Stellungnahme zur Qualität sowie der Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie genannt worden waren, innerhalb von 12 Monaten abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme wurde u. a. ausgeführt, die Standardisierung eines fermentierten Presssaftes auf Mistellektine entspreche nicht den Wirkstoffen, die Gegenstand der Bewertung durch die Monographie gewesen seien. Die Standardisierung sei der anthroposophischen Therapierichtung insgesamt fremd, da der Gesamtextrakt als arzneilich wirksam gelte.

11Die therapeutische Wirksamkeit sei nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet, da ein Monographiebezug im Hinblick auf die Standardisierung der Mistelzubereitung nicht möglich sei. Der Gutachter habe sich zum Beleg der Wirksamkeit nur auf die Daten der anderen J. Präparate bezogen, ohne die Übertragbarkeit dieser Daten zu diskutieren.

12Von den beantragten Anwendungsgebieten seien die Indikationen "gutartige Geschwulsterkrankungen, die begleitenden Störungen der blutbildenden Organe, die Anregung der Knochenmarkstätigkeit, die Vorbeugung der Geschwulstrezidive" zu versagen, da sie über die 1978 angezeigten Anwendungsgebiete "Therapie maligner Erkrankungen, präkanzeröse Zustände; Anregung der körpereigenen Abwehr" hinausgingen und somit der Anwendungsbereich von 1978 verlassen worden sei.

13Es bestünden Anhaltspunkte für Risiken bei der Anwendung der streitgegenständlichen Präparate. Es seien wiederholt (kurzfristige) immunsuppressive Effekte unter hohen Misteldosen beobachtet worden. Es lägen invitro Ergebnisse und Tierversuche vor, die

auf einen möglichen Tumorenhancement-Effekt hindeuteten. Aus den in-vivo und invitro Untersuchungen könne für hämatologische Systemerkrankungen ein Risiko abgeleitet werden, so dass auch anerkannte Experten bei einer hämatologischen Systemerkrankung von der Therapie mit Mistelextrakten abrieten. Die "bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe" seien auch unter Gegenanzeigen aufzunehmen, da die mögliche Tumorpromotion durch Mistelzubereitungen nicht auszuschließen sei. Bei den immunogenen Tumoren wie Hypernephrom und malignem Melanom bestehe das Risiko eines Tumorenhancements durch die IL-6 abhängige Wachstumsdynamik. Es seien wiederholt (kurzfristige) immunsuppressive Effekte unter hohen Misteldosen beobachtet worden. Systematische Untersuchungen zur Immunsuppression lägen zur Zeit nicht vor.

14Die Klägerin nahm mit Schreiben vom 02.03.2005 zu den angeführten Mängeln Stellung und reichte Verlängerungsanträge ein, in denen als Anwendungsgebiete angegeben waren: Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis. Dazu gehören: Anregung von Form- und Integrationskräften zur Auflösung und Wiedereingliederung verselbständigter Wachstumsprozesse, z.B. bösartige und gutartige Geschwulstkrankheiten; bösartige Erkrankungen und begleitende Störungen der blutbildenden Organe; Anregung der Knochenmarkstätigkeit; Vorbeugung gegen Geschwulstrezidive; definierte Präkanzerosen.

15Zur Frage der Identität des arzneilich wirksamen Bestandteils führte die Klägerin u. a. aus, sie habe die Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils reduziert, um in der Reihe der J. Arzneimittel zur besseren Handhabung des Dosierungsschemas eine weitere Stärke zu erhalten. Durch die Reduzierung der Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils sei jedoch aus pharmazeutischer Sicht gleichzeitig eine neue Quantifizierung erforderlich gewesen. Es handele sich um einen quantifizierten Extrakt entsprechend der Monographie Extrakte des Europäischen Arzneibuches. Die Quantifizierung auf Gesamtmistellektine als "Leitsubstanz" bedeute die Form der Quantifizierung der Herstellung, jedoch keine Änderung der Identität des Mistelextraktes.

16In einer internen Stellungnahme des BfArM wurde hierzu u. a. ausgeführt, dass im Falle eines quantifizierten Extraktes ein Bezug auf die Monographie möglich sei, solange die Quantifizierung nicht deklariert werde.

17Mit Bescheid vom 15.12.2005 betreffend J. Qu 5 mg spezial und vom 16.12.2005 betreffend J. M 5 mg spezial erteilte das BfArM der Klägerin die Zulassungsverlängerung für die Anwendungsgebiete "Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis. Dazu gehören: Anregung von Form- und Integrationskräften zur Auflösung und Wiedereingliederung verselbständigter Wachstumsprozesse, z.B.:

- bösartige Geschwulsterkrankung 18

- definierte Präkanzerosen" 19

20Die weiteren beantragten Anwendungsgebiete "gutartige Geschwulsterkrankungen, die begleitenden Störungen der blutbildenden Organe, die Anregung der Knochenmarkstätigkeit, die Vorbeugung der Geschwulstrezidive" wurden mit der Auflage M2 versagt, da sie über die 1978 angezeigten Anwendungsgebiete

hinausgingen und somit der damals angezeigte Anwendungsbereich verlassen worden sei. Die Wirksamkeit der Misteltherapie in diesen Anwendungsgebieten sei nicht belegt. Die Verlängerung der Zulassung des Teilanwendungsgebiets "bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe" werde versagt, da für parenterale Mistelzubereitungen bei diesem bisher zugelassenen Anwendungsgebiet zwischenzeitlich begründete Anhaltspunkte für ein mögliches Arzneimittelrisiko infolge eines Tumorenhancements bestünden und keine Unterlagen eingereicht worden seien zum Beleg, dass das Arzneimittel für dieses Anwendungsgebiet nach dem gegenwärtigen gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden sei. Wegen der bislang ungeklärten Relevanz der Wachstumsfaktoren und der fehlenden systematischen Untersuchungen zum Tumorenhancement bei Leukämien und Lymphonen bestehe die Notwendigkeit weiterführender klinischer Untersuchungen, ohne die eine Anwendung von Mistelextrakten bei hämatologischen Systemerkrankungen und Interleukin-6-abhängig wachsenden Tumoren derzeit nicht vertretbar sei. Im Hinblick darauf wurde in der Auflage M3. unter Gegenanzeigen in der Fachinformation und M4. unter Gegenanzeigen in der Gebrauchsinformation bestimmt: "Darf nicht angewendet werden bei ... - Bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe, - Interleukin-6- abhängig wachsenden Tumoren z.B. Hypernephrom und malignem Melanom". In der Auflage M6. wurde eine geänderte Dosierung bestimmt. In der Auflage M7. sah die Beklagte unter "Nebenwirkungen" u. a. vor: "Übermäßige lokale Reaktionen lassen sich durch Verdünnung des Ampulleninhaltes mit physiologischer Kochsalzlösung mindern." In der Auflage M8. bestimmte die Beklagte, dass der Text über Notfallmaßnahmen entsprechend den Formulierungen der Fachinformation Viscum album vom 17.02.1993 in die Fachinformation aufzunehmen sei. In Auflage M10. ordnete die Beklagte wegen fehlender Erkenntnisse über die Auswirkungen des Arzneimittels bei einer Dosierung von mehr als 1 mg Mistel pro Anwendungstag an, Untersuchungen als Beleg der Unbedenklichkeit des Arzneimittels in der beantragten Dosierung durchzuführen.

21Die Bescheide wurden der Klägerin am 19.12.2005 bzw. 21.12.2005 zugestellt. Mit Änderungsbescheiden vom 28.12.2005 und 04.01.2006 wurde der Wortlaut der Auflagen M4. und M5. geändert.

22Die Klägerin hat am 18.01.2006 Klage erhoben, mit der sie sich gegen die in den Bescheiden verfügte Teilversagung der beantragten Indikationen sowie die Gegenanzeigen in den Auflagen M3. und M4. - bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe - Interleukin-6-abhängig wachsenden Tumoren, z.B. Hypernephrom und malignem Melanom, wendet und begehrt, die in den angefochtenen Bescheiden aufgeführten Auflagen M6., M7., M8., M10. und M11. aufzuheben bzw. zu ändern sowie die Auflage M1. betreffend die Angabe in der Gebrauchsinformation zu ändern in: "/.../ ist ein anthroposophisches Arzneimittel zur ergänzenden Behandlung bei Krebserkrankungen". Hinsichtlich der Auflagen Q17. im Bescheid zu J. M5 mg spezial und Q 19. im Bescheid zu J. Qu 5 mg spezial begehrt die Klägerin, die Frist zur Auflagenerfüllung zu verlängern.

23Die Klägerin hat das Verfahren hinsichtlich der Auflagen Q17. bzw. Q19. am 14.11.2007 nach Erfüllung dieser Auflagen in der Hauptsache für erledigt erklärt. Die Beklagte hat die Auflage Q17. am 15.01.2009 und die Auflage Q19. in der mündlichen Verhandlung in der Hauptsache für erledigt erklärt. Das Verfahren hinsichtlich der Auflage M11. ist von den Beteiligten am 18.03.2009 bzw. 21.04.2009 in der Hauptsache für erledigt erklärt worden im Hinblick darauf, dass die Klägerin sich in der Klagebegründung zur

Streichung der Desensibilisierungsanleitung bereit erklärt hat. Hinsichtlich der Auflage M6. hat die Klägerin erklärt, den Anordnungen der Beklagten insoweit zu folgen. Hinsichtlich der Auflage M8. haben sich die Beteiligten auf einen von der Klägerin vorgeschlagenen Text zu den Notfallmaßnahmen geeinigt. Hinsichtlich des angefochtenen Teils von Auflage M7. haben sich die Beteiligten in der mündlichen Verhandlung auf einen Text betreffend die Dosierung bei übermäßigen lokalen Reaktionen der Mistelpräparate geeinigt. Die Beteiligten haben daraufhin die Klage gegen die Auflagen M6., M7. und M8. in der mündlichen Verhandlung für erledigt erklärt.

24Die Klägerin trägt zur Klagebegründung vor: Die angefochtenen Bescheide seien ohne die nach § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG erforderliche Anhörung der zuständigen Kommission für anthroposophische Arzneimittel - Kommission C - ergangen und wegen dieses gravierenden Verfahrensfehlers rechtswidrig und aufzuheben. § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG verlange die Beteiligung der Kommission im Nachzulassungsverfahren bei Fragen von grundsätzlicher Bedeutung. Die Frage, ob die Misteltherapie das Wachstum von Tumoren fördere anstatt diese zu behandeln, sei von grundsätzlicher Bedeutung und erfordere eine Entscheidung der Kommission. Die grundsätzliche Bedeutung dieser Frage zeige sich auch darin, dass die Beklagte in 60 anderen vergleichbaren Fällen den Anträgen der pharmazeutischen Unternehmen und auch der Klägerin stattgegeben habe. Eine Abkehr von dieser etablierten Verwaltungspraxis stelle eine grundsätzliche Bedeutung dar. Die Tatsache, dass die Beklagte im Rahmen der anstehenden Verlängerung der Zulassung von nunmehr insgesamt 61 Präparaten beabsichtige, die Zulassung zu versagen, zeige ebenfalls, dass die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung sei. Soweit die Beklagte meine, im Rahmen des Nachzulassungsverfahrens von der Monographie und damit von der publizierten Bewertung der Misteltherapie durch die Kommission C abweichen zu müssen, sei dies für die anthroposophische Medizin von sehr grundsätzlicher Bedeutung, zumal die Misteltherapie das zentrale Anwendungsgebiet in der anthroposophischen Therapierichtung darstelle. Die Beteiligung der Kommission C mit ihrem besonderen Sachverstand für die anthroposophischen Arzneimittel sei daher zwingend gewesen. Die Berücksichtigung des besonderen Sachverstandes der anthroposophischen Medizin durch die Kommission C diene nicht nur dem Schutz der Ärzte und Patienten, sondern auch der Unternehmen, die sich dieser Medizin verpflichtet fühlten. Der Sachverstand der zuständigen Kommission solle gewährleisten, dass die Bundesoberbehörde die anthroposophischen Prinzipien nicht verfälsche und willkürlich entscheide. Die unterlassene Anhörung der Kommission C verletze daher auch die Klägerin in ihren subjektiv-öffentlichen Rechten. Die fehlende Beteiligung der Kommission C stelle einen gravierenden Verfahrensmangel dar, der nicht nach § 45 Verwaltungsverfahrensgesetz heilbar sei und daher zur Aufhebung der angefochtenen Entscheidung führe.

25Die Beklagte habe zu Unrecht einen Teil der beantragten Indikationen mit der Begründung versagt, diese gingen über die 1978 angezeigten Anwendungsgebiete hinaus. Die Klägerin habe nämlich nach längerer Korrespondenz mit der Beklagten eine Änderungsanzeige am 21.01.1992 eingereicht, die die beanspruchte Indikationserweiterung angezeigt habe. Zur Begründung habe sie auf die positive Aufbereitungsmonographie der Kommission C verwiesen. Dieser Anzeige habe die Aufforderung des früheren Bundesgesundheitsamtes vom 14.01.1992 zugrundegelegen. In diesem Schreiben habe die Beklagte ausdrücklich die Auffassung vertreten, dass eine Erweiterung der Indikation in Anpassung an die hier maßgebliche Aufbereitungsmonographie für J. im Wege der Änderungsanzeige möglich sei. Die Änderungsanzeige der Klägerin aus dem Jahre 1992 sei nach der damals

maßgeblichen Vorschrift in Art. 3 § 7 Abs. 3 a AMNG i.d.F. der 4. AMNG-Novelle zu bewerten. Die Beklagte habe die Ausnahmevorschrift für Änderungen im Rahmen der Monographieanpassung nicht beachtet. Die von der Klägerin angezeigte Erweiterung bewege sich im Rahmen der Aufbereitungsmonographie vom 17.02.1986 (Bundesanzeiger vom 04.06.1986), welche von der sachkundigen anthroposophischen Expertenkommission aufgestellt worden sei. Die Indikationen bewegten sich aber auch innerhalb des bisherigen Anwendungsbereiches. Im Jahre 1978 habe die Klägerin als Anwendungsgebiet beantragt: "Therapie maligner Erkrankungen, präkanzeröse Zustände, Anregung der körpereigenen Abwehr". Bei der Beurteilung der Frage, ob die neue Indikation noch demselben Anwendungsbereich zuzuordnen sei, sei die 6. Bekanntmachung des Bundesgesundheitsamtes vom 23.10.1990 zugrunde zu legen. Die am 21.01.1992 angezeigten Indikationen stellten im Übrigen eine Konkretisierung der früher zugelassenen Anwendungsgebiete dar. Dies sei auch plausibel aus der Genese der Aufbereitungsmonographie. Die Experten der anthroposophischen Kommission hätten sich auf der Grundlage der bis dahin gewonnenen therapeutischen Erfahrungen mit dem Erkenntnisstand zur Wirksamkeit auseinandergesetzt und die früher noch sehr generell gefassten Indikationen auf der Grundlage der gewonnenen Erkenntnisse weiter konkretisiert. Die Aufbereitungsmonographie sei gerade im Hinblick auf das Hauptprodukt J. und dessen Wirksamkeit bewertet und festgelegt worden. Mit der Änderungsanzeige von 1992 seien die Indikationen für die Arzneimittel J. M/Qu 5 mg spezial rechtswirksam an die Aufbereitungsmonographie angepasst worden. Letztendlich habe das Ministerium für Gesundheit in einem an das Bundesgesundheitsamt adressierten Schreiben vom 14.12.1992, welches wegen seiner grundsätzlichen Bedeutung über die Verbände kommuniziert worden sei, sich dahingehend geäußert, dass anthroposophische Arzneimittel auf der Grundlage der erarbeiteten Aufbereitungsmonographien mit den darin zugestandenen Indikationen in das Nachzulassungsverfahren eingezogen werden könnten und kein Neuzulassungsverfahren durchzuführen sei.

26Die Klägerin habe einen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung in den beantragten Teilindikationen, da diese der gültigen Aufbereitungsmonographie der Kommission C entsprächen. Die Wirksamkeit der streitgegenständlichen Präparate sei durch die Aufbereitungsmonographie belegt. Die Versagung der Teilindikationen "bösartige Erkrankungen und begleitende Störungen der blutbildenden Organe" und "Anregung der Knochenmarkstätigkeit" wegen einer ungünstigen Nutzen-Risiko- Relation sei rechtswidrig, da ein begründeter Verdacht wegen des Vorliegens eines Tumorenhancements nicht gegeben sei.

27Die Anordnung von Kontraindikationen "bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe, Interleukin-6-abhängig wachsenden Tumoren z.B. Hypernephrom und malignes Melanom" in den Auflagen M3. und M4. sei rechtswidrig. Da die Indikation durch die Aufbereitungsmonographie belegt sei und anhand der vorhandenen wissenschaftlichen Erkenntnisse kein Risiko erkennbar sei, liege insgesamt ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis vor, so dass die Teilversagungen und Kontraindikationen wissenschaftlich und rechtlich nicht haltbar seien.

28Die Auflage M1. sei aufzuheben, da die Kennzeichnung der Stoff- und Indikationsgruppe durch den Zusatz "zur begleitenden Behandlung" bei Krebserkrankungen in der anthroposophischen Misteltherapie unzutreffend sei. Bei der Misteltherapie mit J. handele es sich um eine "komplementäre" also "ergänzende" Behandlungsmöglichkeit bei Krebserkrankungen. Die "ergänzende Behandlung" sei

völlig unmissverständlich Teil eines Gesamtbehandlungskonzepts. Die von der Beklagten vorgenommene Anordnung der "begleitenden Behandlung" entspreche nicht dem Behandlungskonzept von J. in der Misteltherapie. J. werde zwar von Patienten zusammen oder gleichzeitig mit schulmedizinischen Maßnahmen (z.B. Chemotherapie) angewendet. Nach den maßgeblichen Erfahrungen des Herstellers werde das Präparat aber noch häufiger nach erfolgter bzw. abgeschlossener schulmedizinischer Behandlung verabreicht, insbesondere dann, wenn diese wegen Nebenwirkungen und/oder ungenügender Wirksamkeit nicht fortgesetzt werden könne. Von einer "Begleitung" der schulmedizinischen Behandlung könne also keineswegs als alleiniger Indikation gesprochen werden. Die Begriffe ergänzend bzw. komplementär vermittelten die therapeutische Absicht aus diesem Grunde zutreffender.

29Die Forderung der Beklagten in Auflage M10., eine nicht-interventionelle Untersuchung zur "Sammlung von Erkenntnissen über die Auswirkungen des Arzneimittels bei einer Dosierung von mehr als 1 mg Mistel pro Anwendungstag auf geeignete Parameter des humoralen und zellulären Immunsystems" durchzuführen, sei rechtswidrig. Für diese Auflage gebe es keinerlei Grundlage. Die Forderung nach Durchführung einer Studie sei auch nicht nachvollziehbar, da durch diese Studie der zugelassene Dosisbereich überprüft werden solle. Die beauflagten Texte für die Fach- und Gebrauchsinformation sähen in der Erhaltungsphase eine Tagesdosis von 1 Ampulle J. M/Qu 5 mg spezial (also 1 ml, entsprechend 5 mg Misteldroge) sowie, je nach Krankheitsverlauf, eine Steigerung bis zu 2 Ampullen (also 2 ml entsprechend 10 mg Misteldroge) vor. Die Beklagte vermute, dass höhere Misteldosen immunsupprimierend wirken könnten, und setze, gewissermaßen als sicheren Grenzwert, eine Misteldosis von "1 mg Mistel pro Anwendungstag" fest. Die Begründung hierfür sei jedoch nicht nachvollziehbar. Vielmehr sei festzuhalten, dass es keinerlei Anhaltspunkte für eine immunsupprimierende Wirkung von J. oder anderen Mistelextrakten gebe und die von der Beklagten angeführte Grenzdosis von "1 mg Mistel pro Anwendungstag" völlig unplausibel sei. Die Forderung einer nicht-interventionellen Studie durch die Beklagte sei unbegründet.

Die Klägerin beantragt, 30

311. die Bescheide der Beklagten vom 15. und 16. Dezember 2005 über die Nachzulassung von J. Qu 5 mg spezial und J. M 5 mg spezial insoweit aufzuheben, als die Teilindikationen "gutartige Geschwulsterkrankungen, begleitende Störungen der blutbildenden Organe, Anregung der Knochenmarkstätigkeit, bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe, Interleukin-6-abhängig wachsende Tumore z.B. Hypernephrom und malignes Melanom" versagt wurden, und die Beklagte zu verpflichten, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts insoweit über den Nachzulassungsantrag der Klägerin erneut zu entscheiden,

322. die Auflagen M3., M4. in den Bescheiden der Beklagten betreffend die angeordnete Angabe der Gegenanzeigen "bösartige Erkrankung der blutbildenden Organe, Interleukin-6-abhängig wachsenden Tumoren z.B. Hypernephrom und malignes Melanom" aufzuheben,

3. die Auflage M10. in den Bescheiden der Beklagten aufzuheben, 33

4. die Beklagte unter teilweiser Aufhebung der Auflage M1. in den Bescheiden der Beklagten zu verpflichten, die Formulierung "ist ein anthroposophisches Arzneimittel zur 34

ergänzenden Behandlung bei Tumorerkrankungen" zuzulassen.

Die Beklagte beantragt, 35

die Klage abzuweisen. 36

37Die Beklagte trägt zur Klageerwiderung vor: Die Versagung der Teilindikationen sei zu Recht erfolgt, da die Klägerin mit der Änderungsanzeige vom 21.01.1992 eine Ergänzung der Anwendungsgebiete über die 78er Anzeige hinaus in unzulässiger Weise vorgenommen habe. Die Voraussetzungen des Art. 3 § 7 Abs. 3 a Nr. 2 AMNG seien nicht erfüllt, da die Klägerin mit der Ergänzung der streitgegenständlichen Indikationen nicht innerhalb der bisherigen, der 78er-Anzeige entsprechenden Anwendungsbereiche geblieben sei. Weder ließe sich die Teilindikation "gutartige Geschwulsterkrankungen" unter die ursprünglich anzeigten "präkanzerösen Zustände" unterordnen noch könnten die Indikationen "Anregung der Knochenmarkstätigkeit" und "Vorbeugung gegen Geschwulstrezidive" unter die 1978 angezeigte Indikation "Anregung der körpereigenen Abwehr" gefasst werden. Die Klägerin könne aus dem Schreiben des Bundesgesundheitsministeriums vom 14.12.1992, wonach anthroposophische Arzneimittel auf der Grundlage der Aufbereitungsmonographien der Kommission C in das Nachzulassungsverfahren einzubeziehen seien, keinen Vertrauensschutz herleiten, da mit diesem Schreiben die anthroposophischen Arzneimittel lediglich grundsätzlich der Möglichkeit einer Nachzulassung zugeführt werden sollten. Über die gesetzlichen Rahmenbedingungen für eine nachträgliche Änderung oder Ergänzung der ursprünglich angezeigten Indikationen könne sich dieses Schreiben nicht hinwegsetzen. Im Übrigen reichten die vorgelegten Unterlagen zum Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit von J. M/Qu 5 mg spezial nicht aus.

38Die Teilanwendungsgebiete "bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe, Interleukin-6-abhängige Tumore" sowie "Anregung der Knochenmarkstätigkeit" seien im Übrigen wegen einer ungünstigen Nutzen-Risiko-Relation zu versagen. Es bestehe bei diesen Anwendungsgebieten der begründete Verdacht eines Tumorenhancements in der Misteltherapie, der weitere klinische Untersuchungen erforderlich mache.

39Die Nichtanhörung der Kommission C stelle keinen Verstoß gegen § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG dar. Auf eine Beteiligung der Kommission C habe die Beklagte verzichten können, da aufgrund der eindeutigen Rechtslage - nämlich Überschreitung des 1978 angezeigten Anwendungsbereichs mit den versagten Teilindikationen - eine Teilversagung der strittigen Anwendungsgebiete unumgänglich gewesen sei. Eine Beteiligung der Kommission C hätte in diesem Fall keinen anderen Ausgang der Entscheidung herbeiführen können. Die Beurteilung der Anwendung von Mistelextrakten bei den Indikationen "bösartige Erkrankungen und begleitende Störungen der blutbildenden Organe" sei aber auch im Rahmen der 7. und 8. Sitzung der Kommission C erfolgt. Dies gelte ebenfalls für die Erörterung der Frage der Tumorpromotion und Immunsuppression. Die Kommission C stehe der Haltung der Beklagten zum Verdacht der Tumorpromotion zwar kritisch gegenüber, sie sei aber hinsichtlich der Frage der Tumorpromotion durch Mistelextrakte nicht entschieden anderer Auffassung als das BfArM. Im Übrigen sei zweifelhaft, ob die Beteiligung der Kommission C subjektive Rechte der Klägerin begründe. Nach Auffassung der Beklagten habe sich das BfArM des besonderen Sachverstands der Kommission im Hinblick auf die Anwendung des objektiven Rechts zu bedienen, ohne dass hierdurch besondere formelle und materielle Rechte der Klägerin betroffen seien.

Die Klägerin habe weder im Rahmen des behördlichen Verfahrens noch mit der Klagebegründung die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ihres Präparates in Bezug auf die beanspruchten Anwendungsgebiete hinreichend belegt. Ein Beleg der Wirksamkeit von Anwendungsgebieten durch Bezugnahme auf eine Aufbereitungsmonographie könne nur im Rahmen der 1978 angezeigten Indikationen erfolgen. Die Klägerin sei mit ihren erst im Klageverfahren vorgelegten Unterlagen zum Beleg der Wirksamkeit der klägerischen Präparate in den fraglichen Anwendungsgebieten gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG präkludiert.

41Ein weiterer Grund für die Teilversagung der streitgegenständlichen Indikationen sei die mögliche Tumorstimulation durch die streitgegenständlichen Präparate. Hier bestehe aufgrund der in-vitro bzw. in-vivo Untersuchungen sowie des von Hagenah et al. dokumentierten Falles ein begründeter Verdacht der Beklagten hinsichtlich des Risikos eines Tumorenhancements. Die Beklagte sei für das Vorliegen schädlicher Wirkungen nicht darlegungs- und beweispflichtig. Ihr obliege es lediglich, das Bestehen eines begründeten Verdachts festzustellen, wobei an die Wahrscheinlichkeit und das Maß der erforderlichen Konkretisierung um so geringere Anforderungen zu stellen seien, je schwerer der mögliche Schaden wiege. Es sei sodann Aufgabe des pharmazeutischen Unternehmers, einen solchermaßen begründeten Verdacht zu entkräften. Insoweit habe er nach § 29 Abs. 1 a Satz 2 AMG auch alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die belegten, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis weiterhin günstig sei. Eine aussagekräftige Nutzen-Risiko- Bewertung könne nur erfolgen, wenn Daten zur Unbedenklichkeit nach den Wirtsbäumen der Mistel getrennt vorgelegt würden, aus denen sich unter Berücksichtigung der Tumorarten und -stadien, Hormonstaten, onkologischer Therapie und Verläufen in der Bewertung kein Risiko ergebe. Entsprechende Untersuchungen habe die Klägerin hingegen nicht durchgeführt und damit den begründeten Verdacht einer Tumorpromotion nicht entkräftet.

42Die Aufnahme der Indikationen "bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe, Interleukin-6-abhängig wachsende Tumore, z.B. Hypernephrom und malignes Melanom" in die Auflage M3. und M4. unter Gegenanzeigen sei zwingend erforderlich, da aus dem Wegfall der entsprechenden Indikation für den Anwender die aufgrund der Risikobedenken bestehende Einschränkung der Anwendung von Mistelpräparaten nicht erkennbar sei. Die Klägerin habe bislang keine Unterlagen vorgelegt, mit denen das bestehende Nebenwirkungsrisiko betreffend die Kontraindikationen widerlegt worden sei. Die Beauflagung von Kontraindikationen erfolge aus Gründen des Patientenschutzes, da das Risiko eines Tumorenhancements bestehe.

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Die Auflage M1. sei zu Recht erfolgt, da die Formulierung "zur begleitenden Behandlung" der im klinischen Alltag üblichen Verwendung von Mistelextrakten entspreche. Diese würden in der Regel als Begleitbehandlung zur schulmedizinischen Therapie verabreicht mit dem Ziel, eine positive Beeinflussung des Krankheitsgeschehens im Sinne des anthroposophischen Menschenbildes zu erreichen. Dies schlage sich bereits in der einleitenden Formulierung zu den Anwendungsgebieten "Anregung von Form- und Integrationskräften zur Auflösung und Wiedereingliederung verselbständigter Wachstumsprozesse, z.B." nieder. Eine unmittelbare Beeinflussung des Tumorwachstums ergebe sich aus der Indikation nicht. Die vorgeschlagene Formulierung der Klägerin "zur ergänzenden Behandlung bei Krebserkrankungen" grenze die Misteltherapie stärker von der schulmedizinischen Behandlung ab und könne von dem Patienten dahingehend interpretiert werden, dass 40

sie eine eigenständige, mit den schulmedizinischen Maßnahmen vergleichbare therapeutische Wirksamkeit besitze. Es sei daher durch die von der Beklagten gewählte Formulierung allen Anwendern deutlich zu machen, in welchen Grenzen sich die Anwendbarkeit und Wirksamkeit der Mistelpräparate bewege.

44Die Auflage M10. sei zu Recht erfolgt, da im Hinblick auf eine Vielzahl von Publikationen ausreichende Hinweise für mögliche immunsupprimierende Wirkungen von Mistelpräparaten bestünden. Da in der Behandlung maligner Erkrankungen eine Immunsuppression negative Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf habe, bestehe die Notwendigkeit, diese durch geeignete Untersuchungen auszuschließen. Bei den geforderten Untersuchungen gehe es dabei darum, für jedes auf dem Markt befindliche Mistelpräparat das potentielle Risiko der Immunsuppression auszuschließen. Soweit die Klägerin ausführe, die Schwellendosis von 1 mg Misteldroge sei nicht korrekt, sei festzustellen, dass mit der Festlegung auf 1 mg Misteldroge eine Begrenzung auf die höheren Stärken erfolgen solle, um der Klägerin unnötige Untersuchungen zu ersparen. Die Argumentation, dass der Lektingehalt abhängig vom Wirtsbaum und Herstellungsverfahren pro 1 mg Misteldroge sehr unterschiedlich sei, sei nachvollziehbar. Eine entsprechende Änderung des Grenzwertes müsse diskutiert werden.

45Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakten, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge nebst Dokumentationsunterlagen, sowie die von der Klägerin und der Beklagten ins Klageverfahren eingeführten Unterlagen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e : 46

47Soweit das Verfahren hinsichtlich der Auflagen M6., M7., M8., M11. sowie Q17. bzw. Q19. in der Hauptsache für erledigt erklärt worden ist, war das Verfahren in entsprechender Anwendung des § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.

Im Übrigen ist die Klage zulässig und begründet. 48

491. Soweit die Klage darauf gerichtet ist, die Versagung der Teilindikationen gutartige Geschwulsterkrankungen, begleitende Störungen der blutbildenden Organe, Anregung der Knochenmarkstätigkeit, bösartige Erkrankungen der blutbildenden Organe) und Interleukin-6-abhängig wachsende Tumore z.B. Hypernephrom und malignes Melanom aufzuheben und den Nachzulassungsantrag neu zu bescheiden, ist die Klage als Verpflichtungsklage in Form der Bescheidungsklage gem. § 42 Abs. 2 Satz 1, 2. Alt, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO zulässig. Dabei ist festzustellen, dass die Zulassung von nur zwei beantragten Teilindikationen in Auflage M2 die Versagung der übrigen im Nachzulassungsantrag beantragten Teilindikationen bedeutet und die Aufnahme der Gegenanzeige in Auflagen M3. und M4. "... darf nicht angewendet werden bei Interleukin-6-abhängig wachsenden Tumoren z.B. Hypernephrom und malignes Melanom" ebenfalls eine Teilversagung zur Folge hat.

50Gegenanzeigen, die auch als Kontraindikationen bezeichnet werden, bezeichnen die Umstände, unter denen das Arzneimittel nicht, nur beschränkt oder nur unter besonderen Voraussetzungen angewendet werden darf. Gegenanzeigen sind damit das Gegenstück zur Festlegung der Anwendungsgebiete, die den Einsatzbereich des Arzneimittels bezeichnen. Mit der Gegenanzeige "... darf nicht angewendet werden bei

Interleukin-6-abhängig wachsenden Tumoren z.B. Hypernephrom und malignes Melanom" wird die Nichtanwendbarkeit der streitgegenständlichen Arzneimittel für die genannte Indikation bestimmt, obwohl das Arzneimittel für die Anwendungsgebiete "bösartige Geschwulsterkrankungen; definierte Präkanzerosen" zugelassen worden ist. Die Gegenanzeige stellt daher eine Teilversagung eines begünstigenden Verwaltungsaktes dar, die ebenso wie die Versagung eines Teils der beantragten Indikationen mit der Verpflichtungsklage angegriffen werden kann.

51Vgl. zur Gegenanzeige: Bundesverwaltungsgericht (BVerwG) Urteil vom 21.07.2007 - 3 C 39.06 - , OVG NW Urteile vom 11.02.2009 - 13 A 2150/06 - und vom 6.09.2007 - 13 A 4644/06 - .

Die Klage ist auch begründet. 52

Die Voraussetzungen für eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG sind gegeben. Die fiktive Zulassung der streitgegenständlichen Arzneimittel, die mit den Anzeigen vom Juni 1978 gem. Art. 3 § 7 Abs. 1 AMNG entstanden ist, ist nicht nach Maßgabe des Art. 3 § 7 Abs. 3 AMNG erloschen.

54Zwar ist festzustellen, dass die von der Klägerin 1985 (Anzeige nur im Verwaltungsvorgang für J. ® M enthalten), und 1988 angegebenen Anwendungsgebiete "Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis z.B. : Geschwulstkrankheiten, vorbeugend gegen Rückfälle nach Geschwulstoperationen, Störung der normalen Knochenmarkstätigkeit, bösartige Erkrankung der blutbildenden Organe, definierte Präkanzerosen" von denen im Jahr 1978 angezeigten Anwendungsgebieten Therapie maligner Erkrankungen; präcanceröse Zustände; Anregung der körpereigenen Abwehr abweichen. Ob dies aber auch im Sinne der anthroposophischen Therapierichtung eine Änderung der Anwendungsgebiete bedeutet, lässt die Kammer ebenso dahingestellt, wie die Frage, ob die unter dem 20.01.1992 angezeigte Änderung der Anwendungsgebiete in Anpassung an die Monographie Viscum album vom 04.06.1986 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3a AMNG zulässig gewesen ist. Nach Auffassung der Kammer können der Klägerin nämlich aus Vertrauensschutzgesichtspunkten die mit Änderungsanzeige 13.08.1985 angezeigten Änderungen der Anwendungsgebiete aufgrund des Vorschlags der Beklagten im Schreiben vom 14.01.1992 nunmehr nicht als unzulässig entgegengehalten werden. Die Kammer geht in entsprechender Anwendung des § 38 VwVfG davon aus, dass die Beklagte der Klägerin mit Schreiben vom 14.01.1992 zugesichert hat, im Nachzulassungsverfahren der Klägerin die Änderung der Anwendungsgebiete nicht entgegenzuhalten. In dem nur in Kopie vorliegenden, von der Klägerin eingereichten Schreiben, welches sich ausdrücklich auf die Anzeige vom 13.08.1985 bezieht, wurde von Dr. Wohlrabe nämlich ausgeführt:

55"Zur Vermeidung einer Ablehnung wegen Unzulässigkeit sehen wir daher für den im Briefkopf genannten Antrag und für alle vergleichbaren Anträge nur die beiden Möglichkeiten, dass Sie

56- entweder für jeden einzelnen Antrag die Änderungsanzeige auf den indessen vorgeschriebenen Formblättern einreichen

57

- oder unter Vorlage von entsprechenden Austauschseiten Ihre Anträge auf Nachzulassung auf den derzeit auf dem Markt befindlichen Stand jedes Arzneimittels 53

bringen, d. h. also auf den in der Änderungsanzeige vom 13.08.1985 mitgeteilten Stand."

58Es spricht einiges dafür, dass die Nachzulassung der übrigen 60 J. Präparate unter Zugrundelegung dieses Schreibens erfolgt ist. Auch im Nachzulassungsverfahren der streitgegenständlichen Präparate ist die fiktive Zulassung nicht erloschen.

59Die Teilversagung der Indikationen in den Bescheiden der Beklagten ist rechtswidrig, weil die nach § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG zur Mitwirkung bestimmte Kommission C nicht an dieser Entscheidung mitgewirkt hat. Dieser Verfahrensfehler führt zwar nicht zur Nichtigkeit der Versagungsentscheidung gem. § 44 Abs. 3 Nr. 3 VwVfG, sondern ist vielmehr gem. § 45 Abs. 1 Nr. 4 VwVfG heilbar, in dem die Mitwirkung, die für den Erlass des Verwaltungsaktes erforderlich ist, nachgeholt wird. Dies wäre nach § 45 Abs. 2 VwVfG im vorliegenden verwaltungsgerichtlichen Verfahren auch bis zum Abschluss der letzten Tatsacheninstanz möglich. Die Beklagte hat eine Nachholung der versäumten Mitwirkung der Kommission C aber ausdrücklich u. a. mit der Begründung abgelehnt, die Kommission sei in Fragen der Beurteilung eines Arzneimittelrisikos nicht zu hören. Dieser Auffassung vermag die Kammer nicht zu folgen.

60Dem Wortlaut der Regelung in § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG ist eine Beschränkung der Mitwirkung auf bestimmte Bereiche der Zulassungsentscheidung nicht zu entnehmen. Nach dieser Vorschrift ist vielmehr bei einer Entscheidung über die Verlängerung der fiktiven Zulassung bei Arzneimitteln der anthroposophischen Therapierichtung die zuständige Kommission nach § 25 Abs. 7 Satz 4 i. V. m. Satz 3 zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist. Nach ihrem Wortlaut umfasst die gesetzliche Regelung damit sämtliche Entscheidungen ohne Differenzierung danach, ob diese toxikologische, pharmakologische oder pathophysiologische Fragestellungen betreffen. Die Einschaltung der Kommission C ist danach nicht, wie die Beklagte meint, nur auf die Beurteilung von Fragen erstreckt, die sich aus den Besonderheiten der Therapierichtung ergeben. Das BfArM ist allerdings nicht, wie § 25 Abs. 7 Satz 5 ausdrücklich feststellt, an die Stellungnahme der Kommission gebunden, wodurch dem BfArM die Möglichkeit gegeben wird, den von ihr angeführten toxikologischen, pharmakologischen oder pathophysiologischen Bedenken Rechnung zu tragen.

61Dass die Kommissionen der einzelnen Therapierichtungen grundsätzlich zu beteiligen sind und ihre Beteiligung sich nicht auf bestimmte Themenbereiche oder Fragen zur Wirksamkeit oder zur Unbedenklichkeit beschränkt, ergibt sich aus dem Ausschussbericht zum 5. Änderungsgesetz des AMG, in dem es heißt: "Im Bereich der besonderen Therapierichtungen hat das Arzneimittelinstitut die zuständige Kommission zu beteiligen." Auch in der amtlichen Begründung zum 8. Änderungsgesetz verweist der Gesetzgeber auf die "obligatorische" Beteiligung der Kommission für die besonderen Stoffgruppen und Therapierichtungen und beschränkt mit dem 8. Änderungsgesetz vom 07.09.1998 die Mitwirkung der Kommission in Absatz 7 aus Gründen der Verfahrensvereinfachung nur insoweit, als es sich um Vollversagungen bzw. um Fälle grundsätzlicher Bedeutung handeln muss. Eine Einschränkung auf bestimmte Bereiche, wie etwa Wirksamkeit, oder der Ausschluss von Beurteilungen zur Toxikologie, Pharmakologie oder zu pathophysiologischen Fragestellungen hat der Gesetzgeber nicht vorgenommen.

Dies würde auch der Stellung der Therapierichtungen im 1976 neugefassten AMG widersprechen. Der Gesetzgeber hat sich bei der Neufassung des AMG laut Ausschussbericht "von der politischen Zielsetzung leiten lassen, dass sich im Zulassungsbereich der in der Arzneimitteltherapie vorhandene Wissenschaftspluralismus deutlich widerspiegeln muss." Dieser Zielsetzung folgend hat der Gesetzgeber bestimmt, dass die einzelnen Therapierichtungen bei der Zulassungsentscheidung zu beachten sind. Hierzu heißt es im Bericht des Ausschusses zum AMG 1976 - abgedruckt in Kloesel/Cyran zu § 25 AMG -:

63"Der Ausschuss hat daher durch geeignete institutionelle Vorkehrungen Sorge dafür getragen, dass die Zulassungsentscheidung im konkreten Einzelfall nicht nach Maßgabe einer für allgemeinverbindlich erklärten herrschenden Auffassung abläuft, sondern sich im Einklang mit allen im Bereich der Wissenschaft miteinander konkurrierenden und streitenden Lehrmeinungen befindet. Die Zurückhaltung gegenüber einer Entscheidung über eine Lehrmeinung darf den Staat aber nicht davon abhalten, den Laien vor falschen Behauptungen und Heilversprechen zu schützen. Jede Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels ist eine Ermessensentscheidung, in die vor allem bei der erforderlichen Güterabwägung von Risiko und Nutzen höchstpersönliche Wertungen als mitentscheidende Faktoren einfließen. Deshalb kam es dem Ausschuss wesentlich darauf an, das Verfahren der Entscheidungsfindung so auszugestalten, dass die Monopolisierung einer herrschenden Lehre als verbindlicher "Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" vermieden wird und die durch die besonderen Therapierichtungen repräsentierten Minderheiten nicht majorisiert werden. Der Ausschuss hat dem Umstand Rechung getragen, dass Fragen der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht nach Maßgabe einer Mehrheitsentscheidung beantwortet werden können. Er ist vielmehr einmütig der Auffassung, dass die Pluralität der wissenschaftlichen Lehrmeinungen in der Arzneimitteltherapie auch in den konkreten Entscheidungen über die Zulassung eines Arzneimittels ungeschmälert zum Ausdruck kommen muss. Er hält eine institutionelle Verankerung des externen Sachverstandes in Kommissionen in Verbindung mit einer faktischen Bindung der Zulassungsbehörde an die Voten dieser Kommissionen über das im Regierungsentwurf vorgesehene Maß hinaus für erforderlich. Durch entsprechende Verfahrensregelungen wird außerdem sichergestellt, dass die Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen, insbesondere das hierzu vorhandene wissenschaftliche Erkenntnismaterial einschließlich des nach wissenschaftlichen Methoden aufbereiteten ärztlichen Erfahrungsmaterials durch eigene, ausschließlich von den jeweiligen ärztlichen Fachgesellschaften vorgeschlagene Sachverständige, die über wissenschaftliche Kenntnisse und praktische Erfahrungen verfügen, beurteilt werden. Das Gesetz gewährleistet somit, dass die medizinisch-klinischen Ergebnisse gleichwertig neben die medizinischen Erfahrungen gestellt werden."

64An dieser Berücksichtigung der besonderen Therapierichtungen im Nachzulassungsverfahren hat sich auch später nichts geändert, vielmehr hat der Gesetzgeber bei Änderungen der Vorschriften des AMG stets darauf hingewiesen, dass den Anforderungen der besonderen Therapierichtungen Rechnung zu tragen ist. (Vgl. Beschlussempfehlung und Bericht des Ausschusses für Jugend, Familie und Gesundheit über Erfahrungen mit dem Arzneimittelgesetz, BtDrucks. 10/2413 vom 23.11.84.).

65

Nach dem Willen des Gesetzgebers sind die Besonderheiten der einzelnen Therapierichtungen im Nachzulassungsverfahren umfassend zu berücksichtigen mit der 62

Folge, dass eine Beurteilung der Arzneimittel im Nachzulassungsverfahren durch die Kommissionen der einzelnen Therapierichtungen als sachverständige Gremien unbeschränkt zu erfolgen hat. Eine einseitig vom BfArM vorgenommene Einschränkung der Mitwirkungsrechte auf spezielle Fälle trägt den Besonderheiten der Therapierichtung nicht umfassend Rechnung und stellt einen schweren Verfahrensfehler dar.

Entgegen der Auffassung der Beklagten reicht eine - allgemeine - Erörterung der Misteltherapie zwischen der Kommission C und dem BfArM, die laut den Auszügen der Sitzungsprotokolle der Kommission C stattgefunden hat, nicht aus, um die Voraussetzungen des § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG zu erfüllen. Aus dem Wortlaut des Gesetzes, aus seinem Kontext im Gesetzesgefüge und den Gesetzesmaterialien ergibt sich vielmehr eindeutig, dass eine Einzelfallentscheidung der Kommission C zu erfolgen hat. Laut Satz 4 ist die zuständige Kommission nämlich zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist. Das Gesetz stellt damit auf den konkreten Fall ab. Dies wird auch durch die Bestimmung in Satz 4 a. E., wonach die Kommission innerhalb von zwei Monaten Gelegenheit zur Stellungnahme hat, und durch Satz 5, wonach die Bundesoberbehörde, soweit sie bei der Entscheidung nach Satz 4 die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, hierfür die Gründe darzulegen hat, verdeutlicht. Diese Regelungen wären überflüssig, sollte nicht jeweils eine Einzelfallentscheidung einzuholen sein. Dies entspricht auch dem Willen des Gesetzgebers, wie sich der amtlichen Begründung zum 8. Änderungsgesetz entnehmen lässt:

67"Die obligatorische Beteiligung der Kommission für die besonderen Stoffgruppen und Therapierichtungen wird in Absatz 7 aus Gründen der Verfahrensvereinfachung auf relevante Fälle beschränkt. Entscheidungen sind insbesondere dann von grundsätzlicher Bedeutung, wenn sie Fragestellungen betreffen, die bei einer Vielzahl von Arzneimitteln in der Nachzulassung auftreten oder die Streichung ganzer Anwendungsgebiete betreffen. Die Beteiligung der Kommission ermöglicht dann die rechtzeitige Erörterung der Auswirkungen solcher Grundsatzentscheidungen auch im Hinblick auf gleich oder ähnlich zu beurteilende Arzneimittel."

68Durch das 8. Änderungsgesetz vom 07.09.1998 hat der Gesetzgeber allerdings die bis dahin bestehende generelle Beteiligung der Kommission C nur in Fällen für erforderlich gehalten, die die vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG betreffen oder in denen es um eine Grundsatzentscheidung geht. Die Streichung ganzer Anwendungsgebiete ist, wie der amtlichen Begründung zu entnehmen ist, eine Frage von grundsätzlicher Bedeutung, die eine vorherige Einschaltung der Kommission C erfordert. Dies vor allem vor dem Hintergrund, dass diese Anwendungsgebiete in der von der Kommission C erstellten Aufbereitungsmonographie aufgeführt sind. Das Problem der Wirksamkeit sowie der Unbedenklichkeit der Misteltherapie stellt sich zudem in vielen Nachzulassungsverfahren anthroposophischer Arzneimittel. Die Beklagte hat selbst in der 4. Sitzung der Kommission C am 30.09.1998 festgestellt, dass es sich aus Sicht des BfArM um eine Frage grundsätzlicher Bedeutung handelt, "wenn eine Neubewertung, z. B. der Misteltherapie erforderlich ist."

69

Die Nichtbeteiligung der Kommission C stellt einen beachtlichen Verfahrensfehler dar, der zur Aufhebung der Versagung der beantragten Indikationen bzw. der Gegenanzeige führt. § 46 VwVfG, nach dem eine Aufhebung des Verwaltungsaktes dann ausscheidet, 66

wenn der Verfahrens- oder Formfehler offensichtlich ohne Einfluss auf das Entscheidungsergebnis war, greift nicht ein. Es ist nicht von vornherein jeder vernünftige Zweifel dahingehend ausgeschlossen, dass die Nichteinschaltung der Kommission C und damit die Nichtbeachtung der anthroposophischen Therapierichtung keine Auswirkungen auf die Sachentscheidung gehabt hat. Die Beurteilung durch die Kommission bindet allerdings nicht die Behörde in ihrer Entscheidung, wie § 25 Abs. 7 Satz 5 AMG zu entnehmen ist. Es ist aber der Wille des Gesetzgebers, dass vor dieser Entscheidung der einzelnen Therapierichtung für die Beurteilung Gehör verschafft wird. Dies ist nicht erfolgt und damit nachzuholen.

702. Soweit die Auflagen M3. und M4. neben der Versagung der Indikationen "- bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe, - Interleukin-6-abhängig wachsenden Tumoren z.B. Hypernephrom und malignem Melanom" durch die Gegenanzeige ausdrücklich eine Anordnung zur Formulierung der Packungsbeilage trifft, handelt es sich um eine echte Auflage i.S.d. § 36 Abs. 2 Nr. 4 VwVfG, also um einen eigenständigen, der Nachzulassung beigefügten Verwaltungsakt. Durch diese Auflage wird die Gebrauchs- und Fachinformation an den Genehmigungsinhalt bezüglich der Gegenanzeige angepasst. Die für diesen Aufhebungsantrag zulässige Anfechtungsklage ist begründet. Die Auflagen sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Da die Teilversagungen der Indikationen rechtswidrig sind, ist auch die darauf gestützte Änderung der Gebrauchsund Fachinformation rechtswidrig und damit aufzuheben.

713. Die Klage auf Aufhebung der Auflage M1. in den Bescheiden und Verpflichtung der Beklagten, die Formulierung "ist ein anthroposophisches Arzneimittel zur ergänzenden Behandlung bei Tumorerkrankungen" zuzulassen, ist zulässig. Die - erstmals im Klageverfahren beantragte - Aufnahme des Zusatzes "zur ergänzenden Behandlung bei..." stellt eine Konkretisierung der im Verlängerungsantrag angegebenen Indikationsgruppe Tumorbehandlung dar und somit ein Minus zum Zulassungsverlängerungsantrag, so dass es keines weiteren Verwaltungsverfahrens bedarf.

72Die Klage ist auch begründet. Die von der Beklagten in der Auflage M1. vorgesehene Formulierung "zur begleitenden Behandlung bei Krebserkrankungen" ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf Aufnahme des die Indikationsgruppe " anthroposophisches Arzneimittel bei Tumorerkrankungen" erläuternden Begriffes "ergänzende Behandlung", § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO.

73Für die von der Beklagten nach § 105 Abs. 5a Satz 1, § 28 Abs. 2 AMG bestimmte Anordnung der Angaben zur Indikationsgruppe durch "begleitende Behandlung bei Krebserkrankungen" fehlt es an einer Rechtsgrundlage. Die Auflage M1. lässt sich weder auf § 28 Abs. 2 Nr. 2 noch auf § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG stützen. Durch § 28 Abs. 2 Nr. 2 AMG wird das BfArM ermächtigt, durch Auflagen sicherzustellen, dass die Packungsbeilage den Vorschriften des § 11 AMG entspricht. Die Packungsbeilage soll insbesondere bei Arzneimitteln zur Selbstmedikation dem Verbraucher die Möglichkeit bieten, sich über den Verwendungszweck des Arzneimittels informieren zu können. Eine solche Information ist durch die Angabe der Indikationsgruppe in § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 b AMG gegeben. Die Angabe der Klägerin im Zulassungsverlängerungsantrag "Anthroposophische Arzneimittel bei Tumorerkrankungen" stellt eine Zusammenfassung der in der gültigen Monographie Viscum album vom 17.02.1986 (BAnz. Nr. 99a vom

4.06.1986), korrigiert durch die Veröffentlichung vom 7.04.1988 (BAnz. Nr. 85 vom 08.05.1991) erfassten Anwendungsgebiete des anthroposophischen Arzneimittels dar und ist von der Klägerin zu Recht gem. § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 b AMG unter der Indikationsgruppe angegeben worden. Da die Packungsbeilage den Vorschriften des § 11 AMG entspricht und die Angaben in der Packungsbeilage insoweit auch den für die Zulassung eingereichten Unterlagen, nämlich der Monographie, entsprechen, entfällt ein Beauflagung nach § 28 Abs. 2 Nr. 2 bzw. Nr. 3 AMG.

74Soweit die Beklagte der Auffassung ist, die Formulierung "zur begleitenden Behandlung bei Krebserkrankungen" sei erforderlich, um jedem Patienten und Arzt, insbesondere demjenigen, der mit dem anthroposophischen Gedankengut nicht vertraut ist, die Grenzen der Anwendbarkeit und Wirksamkeit der Misteltherapie deutlich zu machen, ist festzustellen, dass Auflagen betreffend die Angaben in den Informationstexten aus Gründen der Arzneimittelsicherheit nur in den Grenzen des § 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG zulässig sind.

75Die Klägerin hat auch einen Anspruch auf Aufnahme des Zusatzes "zur ergänzenden Behandlung" als einer genaueren Bezeichnung der Indikationsgruppe "Tumorerkrankungen". Die streitgegenständlichen Arzneimitteln werden nämlich in der Tumortherapie zum einen gleichzeitig mit anderen Behandlungen u. a. der Chemotherapie eingesetzt, zum anderen werden diese Präparate aber auch nach Abschluss bzw. vor dem Einsatz dieser - schulmedizinischen Therapien - u. a. zur Verbesserung der Lebensqualität - eingesetzt. Diese Verwendung entspricht