Urteil des VG Köln vom 15.05.2009
VG Köln: sinusitis, arzneimittel, dokumentation, daten, behandlung, anerkennung, hauptsache, leitlinie, behörde, bekanntmachung
Verwaltungsgericht Köln, 18 K 1712/06
Datum:
15.05.2009
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
18. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
18 K 1712/06
Tenor:
Soweit die Beteiligten das Verfahren in der Hauptsache
übereinstimmend für erledigt erklärt haben, wird das Verfahren
eingestellt.
Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens tragen die Klägerin zu 4/5 und die Beklagte
zu 1/5.
Die Berufung wird zugelassen.
Tatbestand
1
Klagegegenstand ist die Teilversagung der Zulassung des Arzneimittels H. N 300 mg
(ehemals N. Kapseln 300 mg) für die Anwendungsgebiete "chronische Bronchitis" und
"chronische Sinusitis".
2
Mit Schreiben vom 16.07.2002 stellte die Klägerin bei dem Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte (nachfolgend: BfArM) einen Antrag auf Zulassung der
Arzneimittel N. Kapseln 300 mg und N. Kapseln 120 mg mit dem Anwendungsgebiet
"Akute und chronische Bronchitis und Entzündungen der Nasennebenhöhlen
(Sinusitis)". Als arzneilich wirksame Bestandteile gab sie an: "Mischdestillat aus
rektifiziertem Eukalyptusöl und rektifiziertem Orangenöl im Verhältnis 2:1 (N. ® )". Die
Klägerin führte ferner aus, die Präparate seien mit den Arzneimitteln H. ® und H. ® forte
identisch. Diese enthielten ein auf gleichem Wege hergestelltes Mischdestillat aus
rektifiziertem Eukalyptusöl, rektifiziertem Orangenöl, rektifiziertem Zitronenöl und
rektifiziertem Myrtenöl im Verhältnis 66:32:1:1. Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen
für H. ® und H. ® forte seien auf die vorliegenden Arzneimittel übertragbar.
3
Mit Schreiben vom 03.07.2003, der Klägerin zugestellt am 07.07.2003, übersandte das
BfArM seine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab der Klägerin
Gelegenheit, den angeführten Mängeln innerhalb von 6 Monaten nach Zugang des
Schreibens abzuhelfen. In der Stellungnahme bemängelte die Behörde u.a. die
4
unzureichende Begründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen
Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels. In der eingereichten
medizinischen Dokumentation fehle zu folgenden Studien eine Kopie des Originals des
Prüfplanes:
- Schnitker, Biometrische Auswertung einer Vergleichsstudie mit H. forte bei Patienten
mit chronischer Sinusitis (im Folgenden: 23020001)
5
- Schnitker, Stammer, Biometrische Auswertung einer Doppelblindstudie mit H. forte und
Placebo bei chronisch obstruktiver Bronchitis (im Folgenden: 27090003)
6
- Hanisch, Bock, Sekretolytika bei akuter und chronischer Bronchitis und akuter und
chronischer Sinusitis bei Erwachsenen und Kindern (im Folgenden: 94-0234)
7
- Schnitker, Biometrische Auswertung einer placebokontrollierten, randomisierten
Prüfung ... von H. forte bei Patienten mit chronischer Sinusitis nach
Kieferhöhlenoperation (im Folgenden: 95- 1036)
8
Aufgrund der unvollständigen Unterlagen könnten diese Studien nicht als Beleg für die
klinische Wirksamkeit akzeptiert werden. Um als Wirksamkeitsbeleg dienen zu können,
seien bei einer klinischen Studie zumindest der ausführliche Auswertbericht und der
Prüfplan als Kopie des Originals einzureichen. Die vollständig eingereichten Studien
seien bewertet worden. Die Studie zur chronischen Bronchitis von Schäfer, Schraft und
Wulkow aus dem Jahre 1995 (im Folgenden: 93/353) weise schwere methodische
Mängel auf, unter anderem hinsichtlich der Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen,
der Begleitmedikation und der Verblindung. Das Ergebnis sei zwar statistisch
signifikant, die klinische Relevanz jedoch fraglich. Aufgetretene Zentrumseffekte sowie
der Einfluss der Basismedikation seien nicht adäquat untersucht und diskutiert worden.
9
Mit Schreiben vom 12.08.2003 reichte das BfArM seine Bewertungen zu den klinischen
Studien der Klägerin nach. Diese waren dem Mängelschreiben irrtümlich nicht beigefügt
worden.
10
Am 06.01.2004 legte die Klägerin ihre Nachlieferung vor. In Bezug auf die Indikation
"chronische Sinusitis" stellte sie eine weitere Pilotstudie vor. Die bisherige
Arzneimittelbezeichnung änderte sie ab in "H. N 300 mg".
11
Mit Bescheid vom 21.12.2004 erteilte die Beklagte die Zulassung für das
streitgegenständliche Arzneimittel und gewährte insoweit das Anwendungsgebiet "Zur
Besserung der Beschwerden bei Erkältungskrankheiten der Atemwege mit
zähflüssigem Schleim". Zur Begründung des Anwendungsgebiets führte die Beklagte im
Wesentlichen aus: Hinsichtlich der versagten Teilanwendungsgebiete "akute und
chronische Sinusitis" und "chronische Bronchitis" sei das Arzneimittel nicht ausreichend
geprüft und die therapeutische Wirksamkeit sei unzureichend begründet. Zur
Teilindikation chronische Sinusitis sei keine aussagekräftige klinische Studie zum
Nachweis der klinischen Wirksamkeit vorgelegt worden. Die zum
Teilanwendungsgebiet chronische Bronchitis eingereichte klinische Studie 93/353
könne auch unter Berücksichtigung der Nachlieferung als hinreichender
Wirksamkeitsnachweis nicht akzeptiert werden, da der errechnete statistische
Therapieeffekt lediglich auf zwei extreme Ergebnisse in zwei Zentren zurückzuführen
sei - Zentren 2 und 20 -. Die vermutete Abhängigkeit der Ergebnisse von der Menge der
12
eingesetzten Basismedikation bzw. dem Facharztstatus der behandelnden Ärzte habe
sich nicht biometrisch bestätigen lassen. Auch sei nicht belegt worden, dass sich durch
die Einnahme des Serums eine Einsparung an Basismedikation habe erzielen lassen.
Die mangelhafte Studiendurchführung zeige sich auch am Ausfall des gesamten
Zentrums Nr. 14, der mit fehlenden Einverständniserklärungen begründet worden sei.
Gleichwohl hätten die Patienten offenbar die Studienmedikation erhalten. Bezüglich des
Hauptzielparameters könne eine Verzerrung nicht ausgeschlossen werden, da die
Häufigkeit der Exazerbationen vor Studienbeginn nicht angegeben worden sei. Die
Formulierung des resultierenden Anwendungsgebietes erfolge in Anlehnung an das
"Draft Concept Paper on the implementation of different levels of scientific evidence in
core data für herbal drugs" der EMEA von Februar 2003. Insgesamt führe dies zur
Einschränkung des Anwendungsgebietes entsprechend dem Level of evidence Grad B
oder Level II. Eine ursächliche Behandlung der Bronchitis und der
Erkältungskrankheiten liege nicht im pharmakologischen Wirkspektrum der ätherischen
Öle.
Zu dem Bescheid gehörte u.a. eine detaillierte Bewertung der Studie 93/353, die das
BfArM der Klägerin in der Folgezeit nachreichte.
13
Am 19.01.2005 legte die Klägerin gegen den Zulassungsbescheid, der mit insgesamt 19
Auflagen verbunden war, Widerspruch ein und beantragte, die Zulassung
antragsgemäß zu erteilen.
14
In der Sitzung vom 11.05.2005 beschäftigte sich die Kommission E mit den
nachzugelassenen Arzneimitteln H. und H. forte. Dabei wurde die Bewertung der
vorgelegten Studien zur therapeutischen Wirksamkeit der beiden Arzneimittel durch das
BfArM kritisiert. Die Kommissionsmitglieder votierten mehrheitlich für eine Anerkennung
der Wirksamkeit bei akuter Bronchitis und akuter Sinusitis und für eine Übertragbarkeit
der Wirksamkeit der 4-er Kombination auf die 2-er Kombination.
15
Mit Widerspruchsbescheid vom 04.08.2008 änderte die Beklagte das bislang gewährte
Anwendungsgebiet ab in: "Als Begleittherapie (zur Schleimlösung) bei unkomplizierter
akuter Sinusitis. Zur Besserung der Beschwerden bei unkomplizierter akuter Bronchitis".
Sie hob ferner die Auflagen A. 8 und A. 19 auf und änderte im Übrigen zahlreiche
Auflagen ab. In der Widerspruchsbegründung führte die Beklagte zum
Teilanwendungsgebiet "chronische Sinusitis" aus: Die Anwendungsbeobachtung
Schnitker (23020001) leiste keinen Beitrag zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit.
Die Klägerin selbst habe in dem Zulassungsantrag darauf hingewiesen, dass diese eine
Hilfsdokumentation darstelle. Für die Auswertung seien nur 9 Patienten in der H. -
Gruppe übrig geblieben. Der Abschlussbericht fehle. Vorgelegt worden sei nur eine
Prüfvereinbarung und eine biometrische Auswertung. Eine Therapiedauer von 10
Tagen sei völlig unzureichend für die Beurteilung der Wirksamkeit bei einer chronischen
Erkrankung. Die Phase IV-Studie von Schnitker (95-1036) sei bei Patienten mit Zustand
nach einer Operation wegen chronischer Sinusitis durchgeführt worden. Ein Bezug zum
beanspruchten Anwendungsgebiet sei nicht erkennbar. Zu der
Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock habe die Klägerin im
Zulassungsantrag ausgeführt, diese stelle hauptsächlich eine Dokumentation zur
Sicherheit dar. Überdies seien in dieser Anwendungsbeobachtung die chronische
Bronchitis und chronische Sinusitis bei Erwachsenen zusammen erfasst und
ausgewertet worden. Eine Differenzierung der Daten im Hinblick auf die Wirksamkeit bei
chronischer Sinusitis Erwachsener sei damit nicht möglich. Die Daten der
16
Anwendungsbeobachtung seien zum Nachweis der Verträglichkeit relevant. In der
Nachlieferung gehe die Klägerin auf eine Pilotstudie ein, diese Studie sei jedoch nicht
eingereicht worden. Die Studiendokumentation sei deshalb unvollständig. Für die
Teilindikation "chronische Bronchitis" liege nur eine pivotale randomisierte kontrollierte
Doppelblindstudie vor. Diese Studie entspreche den Anforderungen der Leitlinie
CPMP/EWP/2330/99 nicht. Aus den Stellungnahmen des klinischen Gutachters de Mey
werde deutlich, dass die Exazerbationsrate in der Studie von der Basistherapie
abhängig sei. Eine statistische Auswertung der Studienergebnisse zur Bestätigung oder
Entkräftung dieser Annahme sei jedoch nicht durchgeführt worden. Überdies habe es
qualitative Zentrumseffekte gegeben, also eine Umkehr der Überlegenheit, was kritisch
zu bewerten sei, da sich die Studienergebnisse nicht mehr verallgemeinern ließen. Der
Gutachter der Klägerin führe ebenfalls aus, dass es sehr wohl möglich sei, dass sich die
beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der Exazerbationsrate und der Schwere der
Erkrankung nicht exakt entsprochen hätten, dass also eine Verzerrung möglich sei. Die
FEV1-Werte wurden erfasst, es sei jedoch lediglich ein Mittelwert und Medianvergleich
durchgeführt worden. Eine gruppenweise Einteilung fehle ebenso wie eine
Verlaufsbeurteilung. Diese Verlaufsbeurteilung sei jedoch bei einer Wirksamkeitsstudie
zur COPD zu fordern. Die Phase IV-Studie von Schnitker/Stammer trage aufgrund der
kurzen Behandlungszeit nichts zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit bei. Die
Anwendungsbeobachtung von Hanisch und Bock sei lediglich zur Beurteilung der
Verträglichkeit des Arzneimittels hinreichend. Die Datenlage zu diesem
Teilanwendungsgebiet sei schlechter als für die Teilindikation "akute Sinusitis", so dass
die im Rahmen des Gesprächs vom 16.12.2005 von der Klägerin eingebrachten
Vorschläge zur Indikationsformulierung "Sekretolytische Therapie bei chronischer
Bronchitis" und "Verminderung von Häufigkeit und Schweregrad akuter Schübe bei
chronischer Bronchitis" ebenfalls als nicht hinreichend belegt angesehen werden
müssten. Dies auch deshalb, weil in der einzigen kontrollierten klinischen Prüfung von
Schäfer keine krankheitsrelevanten Beschwerden als sekundäre Zielparameter
mitgeprüft worden seien, so dass eine Indikationsformulierung, die auf die Besserung
bestimmter Beschwerden abziele, nicht möglich sei. Auch die unabhängige
Expertenkommission E habe in ihrem Votum die Indikationen "chronische Sinusitis" und
"chronische Bronchitis" als nicht hinreichend belegt beurteilt.
Die Klägerin hat bereits am 28.03.2006 Untätigkeitsklage erhoben und die Klage nach
Erlass des Widerspruchsbescheides auch auf diesen erstreckt.
17
Zur Begründung der Klage trägt sie im Wesentlichen vor: Maßstab für die Beurteilung
von Studien und Anwendungsbeobachtungen seien allein die Standards und
Richtlinien, die zum Zeitpunkt der Durchführung der Studien galten. Das folge u.a. aus
Ziffer 5 Satz 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004. Studienergebnisse
älterer Untersuchungen behielten deshalb bis zu ihrer inhaltlichen Widerlegung
Gültigkeit, sofern die formellen Kriterien eingehalten worden seien, die zum Zeitpunkt
der Durchführung galten.
18
Hinsichtlich der Teilindikation "chronische Sinusitis" sei das
Mängelbeseitigungsverfahren nicht ordnungsgemäß durchgeführt worden. Die Beklagte
habe lediglich die Vorlage der Prüfpläne verlangt, das Fehlen aussagefähiger klinischer
Studien habe sie nicht beanstandet. Die Klägerin ist überdies der Auffassung, sie habe
durch die eingereichten Studien die therapeutische Wirksamkeit für die Teilindikation
"chronische Sinusitis" hinreichend nachgewiesen. Zu der Teilindikation "chronische
Bronchitis" führt die Klägerin u.a aus, der aufgetretene Zentrumseffekt sei lediglich
19
quantitativer, nicht qualitativer Natur. Der Aussagewert der Studie 93/353 werde durch
die Leitlinie CPMP/EWP/2330/99 nicht verringert.
Hinsichtlich der Einschränkungen der Anwendungsgebiete im Bereich der akuten
Bronchitis und der akuten Sinusitis, hinsichtlich der Einschränkungen bei der
Anwendung und hinsichtlich sämtlicher angefochtener Auflagen haben die Beteiligten
das Verfahren - zum Teil im Erörterungstermin, zum Teil in der mündlichen Verhandlung
- übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt.
20
Die Klägerin beantragt nunmehr,
21
die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 21.12.2004 und des
Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008 zu verpflichten, für das Arzneimittel H. N 300
mg auch für die Anwendungsgebiete chronische Bronchitis und chronische Sinusitis
eine Zulassung zu erteilen,
22
hilfsweise,
23
die Beklagte zu verpflichten, über den diesbezüglichen Antrag der Klägerin unter
teilweiser Aufhebung der genannten Bescheide unter Beachtung der Rechtsauffassung
des Gerichts erneut zu entscheiden.
24
Die Beklagte beantragt,
25
die Klage abzuweisen.
26
Zur Begründung bezieht sie sich im Wesentlichen auf die Ausführungen in den
angefochtenen Bescheiden.
27
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf den Inhalt der
Gerichtsakten des vorliegenden und der Verfahren 18 K 43/06, 18 K 407/06, 18 K
408/06, 18 K 1713/06, 18 K 4947/06 und 18 K 4965/06 sowie auf die jeweils
beigezogenen Verwaltungsvorgänge und die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen
Bezug genommen.
28
E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e
29
Soweit die Beteiligten den Rechtsstreit übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt
erklärt haben, ist das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 S. 1 VwGO analog einzustellen.
30
Im Übrigen ist die Klage zulässig, jedoch unbegründet.
31
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Erteilung einer Zulassung für die Teilindikationen
"chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis". Auch auf die hilfsweise begehrte
Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung hat sie keinen Anspruch. Der
Bescheid vom 21.12.2004 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 04.08.2008
ist hinsichtlich dieser Teilversagungen rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in
ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).
32
Der begehrten Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2
AMG entgegen.
33
Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die Zulassung eines
Arzneimittels auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der
Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, es sei denn, es liegt ein
Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vor. Kann nach der Auffassung der Behörde
eine Zulassung nicht erteilt werden, so teilt sie dies dem Antragsteller unter Angabe von
Gründen mit und gibt ihm Gelegenheit, den Mängeln innerhalb einer angemessenen
Frist - höchstens sechs Monate - abzuhelfen. Wird den Mängeln nicht fristgerecht
abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen, § 25 Abs. 4 Satz 3 AMG.
34
Die Voraussetzungen für eine Versagung der von der Klägerin beanspruchten
Teilindikationen liegen hier vor. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die Teilindikationen
"chronische Bronchitis" und "chronische Sinusitis" beanstandet. Die der Klägerin zur
Mängelbeseitigung eingeräumte Höchstfrist von sechs Monaten ist verstrichen, ohne
dass die Klägerin den Beanstandungen durch Vorlage von aussagekräftigen Unterlagen
abgeholfen hat.
35
Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der
Anwendung eines Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die therapeutische
Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten
Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie
sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Zwar hat die
Beklagte hierfür die Darlegungs- und die materielle Beweislast. Anders als bei § 25 Abs.
2 Satz 1 Nr. 4 1. Alt. AMG ist zur Darlegung des Versagungsgrundes jedoch nicht der
Nachweis der therapeutischen Unwirksamkeit erforderlich, sondern es reicht bereits die
Tatsache einer unzureichenden Begründung aus. Dieser Darlegungspflicht genügt die
Behörde, wenn sie die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung
des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem der Antragsteller
sich nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage
nachweist. Eine unzureichende Begründung liegt der Sache nach jedenfalls dann vor,
wenn sich aus den vorgelegten Unterlagen nicht ergibt, dass die Anwendung des
Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung.
36
BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215; OVG Berlin, Urteil vom
25.11.1999 - 5 B 11.98 -, Juris.
37
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist in der Regel gemäß § 22 Abs. 2
Satz 1 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung vorzunehmen, bei allgemein medizinisch
verwendeten Wirkstoffen kann anstelle der Durchführung der klinischen Prüfung
anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, vgl. § 22 Abs. 3 Satz
1 Nr. 1 AMG. In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen in einem
Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten, § 24 Abs. 1 Satz 1
und Satz 2 Nr. 3 AMG. Die konkreten Anforderungen an diese Unterlagen und
Gutachten sind in den Arzneimittelprüfrichtlinien geregelt, vgl. § 26 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2
AMG. Diese haben die Rechtswirkungen, die antizipierten Sachverständigengutachten
zugewiesen werden. Eine weitere Beurteilungsgrundlage stellen die Leitlinien (Notes
for Guidance) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) dar, die den jeweiligen
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse auf europäischer Ebene widerspiegeln.
38
OVG NRW, Beschluss vom 24.02.2009 - 13 A 813/08 -, Juris; OVG Berlin, Urteil vom
25.11.1999 - 5 B 11.98 -, a.a.O.; VG Köln, Urteil vom 21.02.2006 - 7 K 850/03 -, Juris; VG
Köln, Urteil vom 22.03.2007 - 13 K 325/05 -, Juris.
39
Entscheidungserheblich ist - ebenso wie bei der Beurteilung der ausreichenden Prüfung
des Arzneimittels, vgl. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG - der jeweilige, also der aktuelle
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Zeitpunkt der letzten mündlichen
Verhandlung.
40
OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -, a.a.O.; VG Köln, Urteil vom 17.02.2006
- 18 K 6077/03 -; VG Köln, Urteil vom 22.03.2007 - 13 K 325/05 -, a.a.O.; Kloesel/Cyran,
Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand: 01. Juni 2008, § 25 Rdnr. 15 und 20; Rehmann,
Arzneimittelgesetz, Kommentar, 2. Auflage 2003, § 25 Rdnr. 7.
41
Das folgt nicht nur aus dem allgemein für Verpflichtungsklagen geltenden Grundsatz der
maßgeblichen Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung,
sondern entspricht auch dem in § 1 AMG niedergelegten Gesetzeszweck der
Arzneimittelsicherheit.
42
Eingehend hierzu: OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -, a.a.O..
43
Entgegen der Auffassung der Klägerin können deshalb bei der Beurteilung der von ihr
vorgelegten Studien und Anwendungsbeobachtungen grundsätzlich auch Leitlinien der
EMEA jüngeren Datums herangezogen werden.
44
Die diesbezügliche Argumentation der Klägerin überzeugt nicht.
45
Die angeführten Entscheidungen des Verwaltungsgerichts Köln - 24 K 4227/00 - und
des Gerichts 1. Instanz der Europäischen Gemeinschaften - T -74/00 u.a. - betreffen
bereits einen ganz anderen Fragenkomplex. Die Klägerin kann sich auch nicht
erfolgreich auf die Arzneimittelprüfrichtlinien stützen. Zwar ist im Ersten Abschnitt,
Absatz 5 Satz 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom
16. Oktober 2004) geregelt, dass klinische Prüfungen, die im Anwendungsbereich des
Arzneimittelgesetzes durchgeführt worden sind, den Anforderungen des
Arzneimittelgesetzes und der Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen
Praxis in der Fassung entsprechen müssen, die zur Zeit ihrer Durchführung gültig
waren. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Studien in jedem Fall als
ausreichend anzusehen sind. Sie können vielmehr nur erfolgreich herangezogen
werden, wenn sie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den hinreichenden
Schluss auf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Ein anderes
Verständnis der Regelung widerspräche im Ergebnis der Vorschrift des § 26 Abs. 1 Satz
2 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien laufend an den gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind,
46
vgl. auch VG Köln, Urteil vom 09.03.1007 - 18 K 3091/05 - (zu einem bezugnehmenden
Antrag und zur Heranziehung einer veralteten Aufbereitungsmonographie),
47
und liefe - wie bereits ausgeführt - der Arzneimittelsicherheit, § 1 AMG, zuwider.
48
1) Ausgehend von diesem Maßstab lassen die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen
49
den Schluss nicht zu, dass die Anwendung des Arzneimittels in dem
Anwendungsgebiet "chronische Bronchitis" zu einer größeren Zahl an therapeutischen
Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit beruft die Klägerin sich auf eine
klinische Studie der Phase-III und auf zwei weitere - nach eigenen Angaben - nicht-
interventionelle Studien (vgl. Beiakten Heft 25, Anlage 128 (87) (K67), S. 70 -
Stellungnahme Dr. Wittig vom 12. November 2008).
50
Der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IV-Studie ST27090003
bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Bronchitis fehlt bereits deshalb die erforderliche
hinreichende Aussagekraft, weil sie nur ein sehr geringes Patientenkollektiv - insgesamt
20 Patienten und damit lediglich 10 Patienten pro Gruppe - einbezog. Auch fehlen
konkrete Angaben zur statistischen Signifikanz der erzielten Ergebnisse und klinischen
Relevanz der Studie. Auf die untergeordnete Bedeutung dieser Studie weist im Übrigen
auch der Sachverständige der Klägerin hin: Größe und Dauer der Untersuchung ließen
keine endgültigen Schlussfolgerungen zu. Die Studie liefere ergänzende Daten zur
Anwendung des Arzneimittels. (Beiakten Heft 19 Anlage 110 (69) (K 49), S. 22 ff.) In der
Nachlieferung weist der Sachverständige der Klägerin überdies darauf hin, dass die
unter Punkt 3.2.2. des Sachverständigengutachtens angeführten Studien - und damit
auch die vorliegende - nicht dazu bestimmt gewesen seien, einen
Wirksamkeitsnachweis zu erbringen (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 6).
51
Bei der Studie Nr. 94-0234 handelt es sich um eine retrospektive
Anwendungsbeobachtung zu Sekretolytika bei akuter und chronischer Bronchitis und
akuter und chronischer Sinusitis bei Erwachsenen und Kindern.
Anwendungsbeobachtungen besitzen für die Beurteilung der therapeutischen
Wirksamkeit eines Arzneimittels per se eine begrenzte Aussagefähigkeit. Zwar sind sie
insbesondere bei bezugnehmenden Anträgen als sonstiges wissenschaftliches
Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 AMG anerkannt,
52
vgl. bereits den Fünften Abschnitt Nr. 1 Nr. 1 der Arzneimittelprüfrichtlinien in der
Bekanntmachung der Neufassung vom 05. Mai 1995 (BAnz. Nr. 96 a vom 20. Mai 1995)
und den Ersten Abschnitt Absatz 7 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004
(BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004),
53
liefern in der Regel jedoch lediglich ergänzende Daten. Ein Nachweis der Wirksamkeit
allein durch Anwendungsbeobachtungen ist bis auf besonders begründete
Ausnahmefälle nicht möglich.
54
Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln
(Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen) vom
12. November 1998 (BAnz. Nr. 229 vom 04. Dezember 1998).
55
Ergebnisse von Anwendungsbeobachtungen sind im Zulassungs- und
Nachzulassungsverfahren überdies nur dann als wissenschaftliches Erkenntnismaterial
verwertbar, wenn Planung und Durchführung wissenschaftlich nachvollziehbaren
Kriterien entsprechen.
56
Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln
(Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen) vom
57
12. November 1998 (a.a.O.); vgl. auch Dr. Judith Günther, Anleitung zur Bewertung
klinischer Studien, 2001, S. 40 bis 42.
Die Kammer kann dahin gestellt lassen, ob die in Rede stehende
Anwendungsbeobachtung aus dem Jahre 1994 wissenschaftlich nachvollziehbaren
Kriterien entspricht. Denn sie liefert bereits deshalb keine hinreichende Begründung,
weil sie zur Erbringung eines Wirksamkeitsnachweises nicht bestimmt war (Beiakten
Heft 3, Anlage 20, S. 6 - Nachlieferung der Klägerin) und in erster Linie der
Dokumentation der Sicherheit diente (Beiakten Heft 19 Anlage 110 (69) (K 49), S. 30 -
Sachverständigengutachten de Mey zur Klinischen Dokumentation von Juli 2001).
58
Die Studie 93/353 stellt ebenfalls keinen hinreichenden Beleg für die Begründung der
therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels in dem beanspruchten
Anwendungsgebiet "chronische Bronchitis" dar. Sie genügt nicht dem einzuhaltenden
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.
59
Die Arzneimittelprüfrichtlinien verlangen für den Nachweis der therapeutischen
Wirksamkeit in der Regel kontrollierte klinische Versuche, die möglichst randomisiert
und verblindet durchzuführen sind. Planung, Durchführung und Berichterstattung
sämtlicher Phasen der Prüfung müssen überdies im Einklang mit der Guten Klinischen
Praxis erfolgen.
60
Erster Abschnitt Abs. 5 Satz 1 und Zweiter Abschnitt, 5.2.5.1 der
Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004)
und Vierter Abschnitt, B.1 und F.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien in der Fassung der
Neubekanntmachung vom 05. Mai 1995 (BAnz. Nr. 96 a vom 20. Mai 1995).
61
Legt ein Antragsteller nur eine pivotale Studie (= Hauptstudie) zur Begründung der
therapeutischen Wirksamkeit vor, muss diese Studie ganz besonders überzeugend sein,
und zwar im Hinblick auf interne und externe Validität, klinische Relevanz, statistische
Signifikanz, Datenqualität und interne Konsistenz. Das folgt aus der Leitlinie
CPMP/EWP/2330/99 "Points to consider on application with 1. Meta-Analyses; 2. One
pivotal Study". Nach den dort niedergelegten Grundsätzen ist die Durchführung
mehrerer Hauptstudien zwar nicht erforderlich, jedoch häufig der einzig praktikable Weg
zum Beleg des Nutzens eines Arzneimittels für die Zielpopulation. Wird - wie letztlich
auch hier - nur eine einzige Hauptstudie vorgelegt, muss diese eine hohe Aussagekraft
aufweisen. Insbesondere dürfen keinerlei Hinweise auf eine mögliche Verzerrung
bestehen und kein einzelnes Studienzentrum darf in Bezug auf das Gesamtergebnis
dominant sein.
62
Die Studie erfüllt die o.g. Anforderungen nicht. Sie leidet nach den überzeugenden
Ausführungen der Beklagten an nicht unerheblichen Mängeln. Zunächst bestehen
konkrete Anhaltspunkte für eine Verzerrung der Studienergebnisse, da der primäre
Zielparameter, die Exazerbationsrate, ersichtlich auch von der Basismedikation
beeinflusst wurde. Auf diesen Gesichtspunkt weist sogar die Klägerin selbst hin: Nach
ihren Feststellungen blieb eine größere Anzahl an Patienten aus der Placebogruppe frei
von Exazerbationen, wenn sie von einem Spezialisten für Pulmonologie behandelt
wurden. Diese Patienten hätten generell auch eine komplexere Baseline-Behandlung
erhalten. Das deute darauf hin, dass eine intensivierte Baseline-Behandlung durch
einen Pneumologen die Wahrscheinlichkeit von Exazerbationen und die
Wahrscheinlichkeit der Erkennung von diesbezüglichen Behandlungseffekten
63
offensichtlich reduziert habe (Beiakten Heft 3, Anlage 20, S. 27 f. - Nachlieferung der
Klägerin). Nach den Angaben der Beklagten ist eine weitere Verzerrung der
Studienergebnisse nicht auszuschließen, weil sich überdies beide
Behandlungsgruppen hinsichtlich der Exazerbationsrate und hinsichtlich der Schwere
der Erkrankung nicht (exakt) entsprochen hätten.
Ferner bestehen konkrete Anhaltspunkte dafür, dass bei der Durchführung der Studie
die Grundsätze der Guten Klinischen Praxis nicht durchgehend eingehalten wurden.
Auch die Klägerin räumt dies ein. Sie bestreitet nicht, dass in einem Zentrum trotz
fehlender Einverständniserklärungen der Patienten Studienmedikation ausgegeben
wurde. Die Kammer vermag der Ansicht der Klägerin, gerade der nachfolgende
Ausschluss des Zentrums belege die gute Überwachung der Studie, nicht zu folgen.
Auch wenn sich der Verstoß gegen die Gute Klinische Praxis auf das inhaltliche
Ergebnis der Studie aufgrund des Ausschlusses des gesamten Zentrums letztlich nicht
ausgewirkt haben dürfte, so folgt die Kammer der Einschätzung der Beklagten, dass der
Ausfall eines ganzen Zentrums fragwürdig erscheint und schwere Mängel bei der
Studiendurchführung aufzeigt.
64
Die Aussagekraft der Studie wird überdies durch den deutlichen Zentrumseffekt
gemindert. Der Einwand der Klägerin, der Zentrumseffekt sei nur quantitativer und nicht
qualitativer Natur, überzeugt die Kammer nicht. Bei der Studienauswertung fielen
immerhin zwei Zentren durch ein extremes Ergebnis auf: In den Zentren 2 und 21 waren
alle Verum-Patienten erfolgreich und alle Patienten der Placebogruppe nicht erfolgreich.
Überdies gab es aber auch eine Umkehr der Überlegenheit, da Placebo Verum in drei
Zentren überlegen war (Beiakten Heft 3, Anlage 21, S. 28, Tabelle 1).
65
Die vorgenannte Bewertung der Unterlagen wird im Ergebnis durch die Äußerungen der
Kommission E zu den Arzneimitteln H. und H. forte bestätigt, weil die
Kommissionsmitglieder mehrheitlich nur für eine Anerkennung der Indikationen "akute
Bronchitis" und "akute Sinusitis" votierten. Die Kommission E kritisiert zwar die
biometrische Bewertung der Studien durch das BfArM, teilt letztlich aber deren
Einschätzung, dass die therapeutische Wirksamkeit für die Indikation "chronische
Bronchitis" nicht hinreichend belegt sei.
66
2) Die Voraussetzungen für die Versagung der Teilindikation "chronische Sinusitis"
liegen ebenfalls vor.
67
Das erforderliche Mängelbeseitigungsverfahren ist entgegen der Auffassung der
Klägerin ordnungsgemäß durchgeführt worden. Ein weiteres
Mängelbeseitigungsverfahren bezogen auf diese Teilindikation war entgegen der
Auffassung der Klägerin nicht durchzuführen. § 25 Abs. 4 AMG räumt kein Recht auf
Nachbesserung der in der Nachlieferung vorgelegten Unterlagen ein.
68
Das BfArM hat mit Mängelschreiben vom 03.07.2003 die von der Klägerin eingereichten
Unterlagen zur chronischen Sinusitis beanstandet und der Klägerin Gelegenheit
gegeben, dem Mangel der unzureichenden Begründung der therapeutischen
Wirksamkeit des Arzneimittels für diese Teilindikation abzuhelfen. Der Mängelmitteilung
ist klar und eindeutig zu entnehmen, dass das BfArM diese Unterlagen nicht als
hinreichenden Wirksamkeitsbeleg akzeptierte und die Klägerin deshalb zur Vorlage
weiterer Unterlagen aufforderte.
69
Den mitgeteilten Mangel hat die Klägerin auch nicht allein durch die Vorlage weiterer
Prüfpläne - unabhängig von deren Inhalt - beseitigt. Dass sich das Mängelschreiben
nicht nur rein formal auf die Vorlage fehlender Unterlagen, sondern natürlich auch auf
inhaltliche Fragen bezog, musste sich der Klägerin bereits deshalb aufdrängen, weil die
Beklagte nicht den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 1 AMG anführte, sondern die
beabsichtigte Versagung der Zulassung ausdrücklich auf eine unzureichende
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit stützte. Insoweit ist jedoch bereits § 24
Abs. 1 S. 1 und S. 2 Nr. 3 AMG zu entnehmen, dass zur Begründung der
therapeutischen Wirksamkeit nicht lediglich Ergebnisse klinischer Prüfungen
vorzulegen sind.
70
Die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen lassen auch nicht den Schluss zu, dass
die Anwendung des Arzneimittels in dem Anwendungsgebiet "chronische Sinusitis" zu
einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.
71
Die Phase-IV-Studie Schnitker (95-1036) zu 20 Patienten mit vorangegangener
Operation der Kieferhöhle wegen chronischer Sinusitis lässt bereits einen
hinreichenden Bezug zu dem begehrten Anwendungsgebiet nicht erkennen. Die Studie
bezieht sich ganz offensichtlich "nur" auf eine postoperative Versorgung. Da die
Patienten sich einem operativen Eingriff unterzogen hatten, litten sie offensichtlich an
einem organisch erschwerten Schleimabfluss. H. forte dürfte deshalb auch nicht zur
"originären" Behandlung der chronischen Sinusitis eingesetzt worden sein. Letzteres
kann jedoch dahin stehen, weil die Studie überdies keinen konsistenten Beleg für eine
Überlegenheit von Verum erbrachte, so der Sachverständige der Klägerin (Beiakten
Heft 19, Anlage 110 (69) (K49), S. 28 - Sachverständigengutachten de Mey zur
Klinischen Dokumentation von Juli 2001).
72
Die Anwendungsbeobachtung Schnitker 1987 (ST 23020001), eine nicht randomisierte,
offene, unizentrische Vergleichsstudie mit H. forte, Cineol, Ambroxol und Placebo bei
Patienten mit chronischer Sinusitis, stellt ebenfalls keinen hinreichenden
Wirksamkeitsbeleg dar. Anwendungsbeobachtungen können - wie bereits dargelegt -
bei der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit eines Arzneimittels in der Regel
nur ergänzend herangezogen werden. Auch der Sachverständige der Klägerin ordnet
die vorliegende Anwendungsbeobachtung lediglich als Zusatzinformation ein (Beiakten
Heft 3, Anlage 20, S. 6 - Nachlieferung der Klägerin). Abgesehen davon ist eine
verlässliche Aussage zur therapeutischen Wirksamkeit nicht möglich, weil hier - ebenso
wie bei der die Phase-IV-Studie Schnitker (95-1036) - das Patientenkollektiv deutlich zu
gering war. Denn es wurden letztlich nur neun Patienten mit Verum behandelt und
exploriert.
73
Die Studie Nr. 94/0234 diente - wie bereits dargelegt - in erster Linie der Dokumentation
der Sicherheit des Arzneimittels und liefert allenfalls ergänzende Daten zur
therapeutischen Wirksamkeit. Die Kammer folgt überdies der Einschätzung der
Beklagten, dass eine ordnungsgemäße Auswertung der Daten in Bezug auf die
chronische Sinusitis Erwachsener nicht möglich ist. Bezogen auf das hier in Rede
stehende Anwendungsgebiet wurde offensichtlich eine erwachsene Studienpopulation
erfasst und exploriert, die an chronischer Sinusitis und chronischer Bronchitis litt. Die
Klägerin bestreitet dies zwar nunmehr (Bl. 528 der Gerichtsakte), liefert insoweit jedoch
keine nachvollziehbare Erklärung für die anders lautende Darstellung ihres
Sachverständigen (BA Heft 19, Anlage 110 (69) (K 49) S. 30 -
Sachverständigengutachten de Mey zur Klinischen Dokumentation von Juli 2001).
74
Räumt bereits der Sachverständige der Klägerin ein, dass die vorgenannten Studien nur
von untergeordneter Relevanz (BA Heft 19, Anlage 110 (69) (K 49) S. 22) und nicht dazu
bestimmt gewesen seien, einen Wirksamkeitsnachweis zu erbringen (Beiakten Heft 3,
Anlage 20, S. 6) so vermag die Kammer nicht nachzuvollziehen, aus welchen Gründen
die Klägerin nunmehr den Schluss zu ziehen vermag, sie habe mit den vorgenannten
Unterlagen eine ausreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit der
Teilindikation "chronische Sinusitis" vorgelegt.
75
Auch die in der Nachlieferung erstmals erwähnte Pilotstudie, eine randomisierte,
doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Phase-IIb-Studie, stellt ersichtlich
keinen Wirksamkeitsbeleg dar. Ein relevanter Unterschied zwischen aktiver Behandlung
und Placebo konnte nicht festgestellt werden. Der Unterschied beim Gesamt-CT-Score
zugunsten der N. N Patienten erreichte keine statistische Signifikanz. Am Ende der
Studie bewerteten 57,2 % der Patienten und 65 % der Prüfärzte die Gesamtwirksamkeit
von N. N als "mäßig", "schwach" oder "schlecht" (BA Heft 3, Anlage 20, S. 19ff. -
Nachlieferung der Klägerin).
76
Die vorgenannte Bewertung der Unterlagen zur chronischen Sinusitis wird im Ergebnis
durch die Äußerungen der Kommission E zu den Arzneimitteln H. und H. forte bestätigt,
weil die Kommissionsmitglieder mehrheitlich nur für eine Anerkennung der Indikationen
"akute Bronchitis" und "akute Sinusitis" votierten.
77
3) Aus den vorgenannten Gründen bestand kein Anlass, ein
Sachverständigengutachten einzuholen. Den Beweisanregungen zu Ziffer 1.2., 1.3, 1.4,
1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.3, 2.4 des Schreibens vom 12.05.2009 brauchte die Kammer nicht
nachzukommen, weil die dort angesprochenen Fragen für die Entscheidung des
Verfahrens nicht entscheidungserheblich sind. Die Kammer musste überdies den
Beweisanregungen nicht nachgehen, mit denen möglicherweise auch die hinreichende
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für die beiden
Teilindikationen belegt werden sollte, also den Anträgen zu Ziffer 1.1, 1.9, 2.1, 2.2, 2.5,
2.6. des o.g. Schreibens. Dass die vorgelegten Unterlagen aus den dargelegten
Gründen nicht ausreichten, konnte die Kammer angesichts ihrer umfangreichen
Erfahrung mit arzneimittelrechtlichen Verfahren aus eigener Sachkunde beurteilen. Im
Übrigen war eine Beweisaufnahme auch deshalb nicht geboten, weil die Kommission E
sich im Nachzulassungsverfahren nur für eine Anerkennung der akuten Bronchitis und
akuten Sinusistis ausgesprochen und damit eine sachverständige Äußerung
abgegeben hat, die im Ergebnis die Einschätzung des Gerichts bestätigt.
78
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1, § 161 Abs. 2 VwGO. Hinsichtlich des
übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärten Teils entspricht es billigem
Ermessen, die Kosten des Verfahrens in der aus dem Tenor ersichtlichen Weise zu
verteilen. Dabei hat die Kammer berücksichtigt, dass die Klage bezüglich der Auflagen
zu einem erheblichen Teil keinen Erfolg gehabt hätte. Lediglich bei wenigen Auflagen
lässt sich die Frage, ob die Klage ohne die Änderungen in der mündlichen Verhandlung
und die übereinstimmenden Erledigungserklärungen Erfolg gehabt hätte, nicht ohne
Weiteres beantworten, weil insoweit wohl weitere Aufklärungsmaßnahmen der Kammer
erforderlich gewesen wären (etwa Auflagen A.15 und A.13). Hinsichtlich der auf
unkomplizierte Formen eingeschränkten Indikationsformulierung erscheint es
angemessen, auch die Beklagte mit einem Teil der Kosten zu belasten.
79
Die Entscheidung über die Zulassung der Berufung beruht auf § 124a Abs. 1 S. 1 i. V.
m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO.
80