Urteil des VG Köln vom 03.04.2008

VG Köln: angemessene frist, arzneimittel, verdacht, öffentliche gesundheit, daten, therapie, gefahr, wissenschaft, behandlung, kausalzusammenhang

Verwaltungsgericht Köln, 13 K 5437/05

Datum:

03.04.2008

Gericht:

Verwaltungsgericht Köln

Spruchkörper:

13. Kammer

Entscheidungsart:

Urteil

Aktenzeichen:

13 K 5437/05

Tenor:

Die Klage wird abgewiesen. Die Kosten des Verfahrens trägt die

Klägerin. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung

in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig

vollstreckbar.

T a t b e s t a n d Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung für das als Lösung zur

Instillations- und Spülbehandlung der Harnblase vertriebene Fertigarzneimittel „V. - O.

N".

Am 15. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel „V. - O. „

bei dem Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur

Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an.

Unter dem 13. Dezember 1989 beantragte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die

Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG. Die Zusammensetzung des

Arzneimittels war dabei, bezogen auf den Inhalt einer Flasche zu 30 ml, wie folgt

angegeben. wirksame Bestandteile Neomycinsulfat (entspr. 378,97 mg) 278.200 I.E. DB

1.1 Sulfamethizol 2,400 g DB 1.1

Andere Bestandteile Natriumhydroxid 0,387 g DB 1.1 Wasser für Injektionszwecke

28,084 g DB 1.1

Als Anwendungsgebiete für das Fertigarzneimittel waren angegeben: Zystitiden und

Harnwegsinfektionen nach operativen oder instrumentellen Eingriffen. Chronische

Zystitiden und/oder Harnwegsinfektionen infolge Abflussbehinderungen,

neurovegetativen Blasenentleerungsstörungen, Prostataadenom oder -karzinom,

Blasendivertikel etc.. Chronisch-fibrinöse nekrotisierende Zystitiden. Infektionsverhütung

vor, während oder nach zystoskopischen Untersuchungen, operativen und weiteren

urologischen Maßnahmen. Bei Dauerkatheterträger und nach Katheterwechsel zur

Infektionsverhütung.

Unter dem 16. Juli 1993 wurde der sogenannte Langantrag auf Verlängerung der

Zulassung gestellt. Zu Zusammensetzung und Anwendungsgebiet wurden die gleichen

Angaben gemacht wie im vorangegangenen (Kurz-) Antrag vom 13. Dezember 1989.

Mit Änderungsanzeige vom 10. Juni 1994 wurde unter anderem der arzneilich wirksame

Bestandteil „Sulfamethizol" eliminiert und die Bezeichnung des Arzneimittels in „V. - O.

N" geändert. Mit Nachlieferung vom 21. Dezember 1994 wurden die insoweit

angepassten Antragsunterlagen vorgelegt.

Mit Änderungsanzeige vom 18. November 1997 wurden zusätzliche Angaben

hinsichtlich der Nebenwirkungen, Wechselwirkungen sowie zu den Warnhinweisen, der

Dosierung und der Anwendungsart und -dauer angefügt.

Am 30. Januar 2001 legte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Erklärung zum

Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor.

In einer internen pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme vom 11. März 2002

führte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unter anderem

aus, dass Neomycin ein Aminoglykosidantibiotikum sei, das dosisabhängig

bakteriostatische oder bakterizide Wirkung auf gramnegative Bakterien und Kokken

habe. Wegen der gravierenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen werde heute auf

die systemische Anwendung völlig verzichtet.

In einer von der Beklagten eingeholten medizinischen Stellungnahme vom 29.

September 2003 kam der Gutachter zu dem Ergebnis, dass der Antrag Mängel

aufweise. Neomycin sei ein seit Jahrzehnten bekanntes, auf Grund seiner erheblichen

toxischen Effekte aktuell nicht systemisch eingesetztes Aminoglykosid. In der Literatur

werde Neomycin als „nur noch zur Lokaltherapie brauchbares toxisches Aminoglykosid"

bewertet. Die Instillation werde nicht mehr empfohlen, seit hochwirksame Antibiotika zur

systemischen Anwendung zur Verfügung stünden. Auch bei oraler bzw. topischer

Applikation werde genügend Neomycin absorbiert, um die bekannten Nebenwirkungen

- Oto- und Nephrotoxizität - aber auch allergische Reaktionen - hervorrufen zu können.

Auf Grund der langjährigen Erfahrungen seien die genannten Nebenwirkungen,

Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Vorsichtsmaßnahmen usw. bei der Applikation

dieses Wirkstoffes hinreichend bekannt. Im klinischen Gutachten werde erwähnt, dass

Neomycin-Plasmaspiegel von unter 50 µg/ml für sicher gehalten werden. Daten, die die

nach den beanspruchten Anwendungsgebieten erreichten Plasma-Neomycinspiegel für

das Arzneimittel belegten, würden nicht vorgelegt. Es fehlten valide Daten,

insbesondere aussagekräftige Studien speziell zu „V. -O. N", die eventuelle Vorteile

gerade dieses Präparates im Vergleich zu anderen Arzneimitteln im Hinblick auf

Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit belegten. Vom pharmazeutischen

Unternehmer sei anhand exakter Daten zu belegen, welche Plasma-Neomycinspiegel

erreicht würden, wenn eine der beanspruchten Indikationen zum Tragen komme. Dabei

seien die Art der Anwendung, die Verweildauer im Organismus und die Gesamtdauer

der Therapie zu berücksichtigen. Außerdem sei darzulegen, in welchem Ausmaß sich

die systemische Resorption von Neomycin bei entzündlicher Schleimhaut erhöhe. Die

Formulierung der Indikationen könne erst nach der Nutzen-Risiko-Abwägung auf der

Basis der vorzulegenden konkreten Daten erfolgen.

Mit Mängelschreiben vom 16. März 2004 übersandte das BfArM der Klägerin unter

Hinweis auf weitere nicht mitgeteilte, aber im Wege der Auflagen zu beseitigende

Mängel die klinische Stellungnahme. Zugleich wurde eine Frist von 12 Monaten zur

Beseitigung der in dieser Stellungnahme festgestellten Mängel gesetzt.

Am 16. März 2005 führte die Klägerin unter Vorlage eines überarbeiteten Gutachtens zur

Klinik von Prof. Dr. Dr. Rychlik aus, dass die positive Risiko-Nutzen- Bewertung in der

Literatur umfassend belegt werde. Das BfArM habe die bibliographischen Daten nur

unzureichend gewürdigt, indem es Bewertungskriterien angelegt habe, wie sie für

Arzneimittel mit neuen arzneilich wirksamen Bestandteilen üblich seien. Für die

Bewertung sei auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial anzuerkennen. Es

sei ferner der Nachweis erbracht, dass „V. - O. N" in der EU als „allgemein medizinisch

verwendet" zu bewerten sei. Überdies sei eine pharmakokinetische Studie durchgeführt

worden, in welcher die Resorption von Neomycin über die Blasenschleimhaut an 33

Patienten bestimmt worden sei. Die Studie belege ein positives Risiko-Nutzen-Profil.

Bei sachgemäßem Gebrauch sei „V. -O. N" nicht systemisch verfügbar. Es seien auch

keine daraus resultierenden unerwünschten Wirkungen zu erwarten. Dennoch sei eine

systemische Resorption unterhalb der Nachweisgrenze und eine daraus resultierende

Gefahr der Oto- und Nephrotoxizität nicht völlig auszuschließen, woraus sich eine

Neuformulierung des Abschnitts „Nebenwirkungen" ergebe. Aktuelle Daten zur

Resistenzlage würden im Clinical Expert Report beschrieben. Es sei zu sehen, dass

Neomycin gegen die meisten Keime eine sehr hohe bakterizide Wirksamkeit aufweise.

Mit Bescheid vom 9. September 2005 lehnte das BfArM die begehrte Nachzulassung ab

und begründete dies unter Bezugnahme auf eine weitere medizinische Stellungnahme

vom 13. April 2005. Danach sei die Zulassung nach § 25 Abs.2 Satz 1 AMG zu

versagen, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der

wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei und der begründete Verdacht

bestehe, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche

Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft

vertretbares Maß hinausgingen. Eine erhöhte systemische Resorption von Neomycin

bei Harnblasenschleimhautläsionen im Rahmen von interventionellen/operativen

Eingriffen sowie auf Grund einer entzündlichen Genese könne nach wie vor nicht

ausgeschlossen werden. Aussagekräftige Ergebnisse zur Resorption von Neomycin bei

Patienten mit den im Indikationsgebiet genannten Erkrankungen seien nicht vorgelegt

worden. Angesichts der bekannten Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen

nach Resorption sei eine Blaseninstillation mit Neomycin bei der beanspruchten

Indikationen abzulehnen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bezüglich der beanspruchten

Anwendungsgebiete werde nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand als

negativ bewertet. Für die beanspruchten Indikationen stelle „V. -O. N" heute keine

klinisch vertretbare Therapie mehr dar, da sowohl gut wirksame systemisch verfügbare

Antibiotika sowie gegebenenfalls Harnblasen-Spülungen mit Kochsalz- oder einer

antiseptischen Lösung eine bewährte, weniger toxische Alternative darstellten. In den

offiziellen nationalen und europäischen Guidelines werde heutzutage eine Neomycin-

Harnblaseninstillation zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen im

Harnblasenbereich nicht mehr empfohlen. Ergänzend wies das BfArM darauf hin, dass

Beanstandungen zur Formalpharmazie, pharmazeutischen Qualität und Toxikologie

nicht mitgeteilt würden.

Die Klägerin hat am 14. September 2005 Klage erhoben und zur Begründung im

Wesentlichen vorgetragen, dass Versagungsgründe nicht gegeben seien. Sie sei der

Auflage zur Bestimmung der Plasma-Neomycinspiegel mit der Studie „Bestimmung des

Neomycin-Serumspiegels nach der Anwendung von V. -O. N bei Patienten mit

Harnwegsinfektionen" nachgekommen, ohne dass die Beklagte die Studienergebnisse

zur Kenntnis genommen habe. Selbst bei entzündlicher Schleimhaut habe eine erhöhte

systemische Resorption von Neomycin ausgeschlossen werden können. Es seien keine

Plasma-Neomycinspiegel nachgewiesen worden. Bei den 33 eingeschlossenen

Patienten seien vier unerwünschte Ereignisse aufgetreten, von denen zwei

schwerwiegend gewesen seien. Es habe in beiden Fällen eine über Jahre bekannte

Grunderkrankung vorgelegen. Alle vier Ereignisse seien von den Prüfern als nicht

kausal mit der Verabreichung der Prüfmedikation zusammenhängend eingestuft

worden. Die Behauptung, die Anwendung von „V. -O. N" sei angesichts von

Therapiealternativen nicht vertretbar, finde in der klinischen Studie keine Stütze. Das

Nutzen-Risiko-Verhältnis falle nicht ungünstig aus. Das Arzneimittel sei von Januar

1994 bis Dezember 2004 bei rund 9 Millionen Patienten angewendet worden. Dieser

Zahl stünden lediglich 9 gemeldete Fälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen

gegenüber. Bei drei von sechs als schwerwiegend eingestuften Fällen habe ein nicht

bestimmungsgemäßer Gebrauch/Anwendungsdauer vorgelegen. Bei drei Fällen sei ein

Kausalzusammenhang nicht festzustellen. Drei weitere Fälle seien als nicht

schwerwiegend und der Kausalzusammenhang als möglich, wahrscheinlich bzw. nicht

gegeben eingestuft worden. Es könne selbst unter Berücksichtigung des bekannten

„under reporting" von einem geringen Nebenwirkungspotenzial bei sachgemäßem

Gebrauch ausgegangen werden. Mit den Ergebnissen sei aktuelles Erkenntnismaterial

vorgelegt worden, das eine sehr gute Verträglichkeit für die topische Anwendung von

Neomycin zeige. Meldungen hinsichtlich weiterer Risiken, der für alle Aminoglykoside

bekannten Nephrotoxizität, der potenziellen Entwicklung von (Kreuz-)Resistenzen

sowie des Auftretens neuromuskulärer Blockaden, lägen nicht vor. Da es sich bei den

Patienten im beanspruchten Therapiegebiet häufig um ältere, multimorbide Patienten

handele, die mit einer Vielzahl systemisch wirkender Arzneimittel behandelt würden,

stelle die topische Applikation eine vorteilhafte Alternative zur oralen Therapie dar, um

eine weitere systemische Belastung der Patienten zu vermeiden.

Die Klägerin beantragt,

die Beklagte unter Aufhebung des Ablehnungsbescheides des Bundesinstituts für

Arzneimittel und Medizinprodukte vom 9. September 2005 zu verpflichten, über die

Nachzulassung des Fertigarzneimittels „V. -O. N" unter Beachtung der

Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass die

Nachzulassung zu versagen sei, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten

Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden sei und der

begründete Verdacht schädlicher Wirkungen bestehe, die über ein nach den

Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen.

Die Studie sei sowohl hinsichtlich der Planung und Durchführung mit offensichtlichen

und eklatanten Mängeln behaftet, die einer wissenschaftlichen Aussagekraft

entgegenstünden, und könne daher keine Schlüsse über die Unbedenklichkeit

zulassen. Es seien nur 33 von ursprünglich 68 geplanten Patienten eingeschlossen

worden. Von den verbliebenen 33 seien 15 Patienten wegen Verletzung des Prüfplanes

aus der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen worden, so dass der Auswertung

lediglich noch 18 Patienten zugrunde gelegen hätten und schon deshalb die

Aussagekraft erheblich eingeschränkt sei. Neben den schwerwiegenden

methodologischen Mängeln seien auch die Einschlusskriterien nicht geeignet gewesen.

Die Ergebnisse der Serum-Neomycinspiegel-Bestimmung seien somit für die

Bewertung der systemischen Aufnahme des Wirkstoffes in den beantragten

Indikationsgebieten nicht aussagekräftig. Die Studie sei nicht geeignet, eine klinisch

relevante Resorption von Neomycin auszuschließen. Die Nutzen-Risiko-Bewertung sei

negativ, da die Daten nicht ausreichten, die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter

Wirkungen zu benennen. Die Meldung von lediglich neun Fällen von unerwünschten

Ereignissen könne nicht als Beleg für die Unbedenklichkeit gewertet werden. Die in der

Studie genannten und als nicht ursächlich durch „V. -O. N" bedingt bewerteten zwei

unerwünschten Wirkungen fänden sich im Line Listing 2005 wieder, was bedeute, dass

von den neun gemeldeten Fällen allein zwei aus einer Studie mit 33 Patienten

herrührten. Dies sei ein deutlicher Hinweis, dass die Anzahl der Meldungen außerhalb

der Studie mit einer hohen Dunkelziffer belastet sei. Nach den aktuellen Guidelines

entspreche eine Neomycin-Harnblaseninstallation zur Therapie und Prophylaxe von

Infektionen im Harnblasenbereich überdies nicht mehr dem Stand der Wissenschaft.

Auch in der aktuellen Literatur werde diese Therapieform nicht mehr empfohlen.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der

Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten

ergänzend Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der

versagende Bescheid des BfArM vom 9. September 2005 ist rechtmäßig und verletzt die

Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen

Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung des von

ihr vertriebenen Fertigarzneimittels „V. -O. N".

Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln

(Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember

2005 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 23. November 2007 (BGBl. I

S. 2631, 2670) ist im so genannten Nachzulassungsverfahren auf Antrag die fiktive

Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein

Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM ein

solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1

AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist

zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist gemäß

§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Zulassung zu versagen.

Vorliegend hat das BfArM mit dem Mängelschreiben vom 16. März 2004 beanstandet,

dass der Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels die Versagungsgründe nach §

25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 5 AMG entgegenstehen, und zur Beseitigung der Mängel

eine angemessene Frist gesetzt. Den aufgezeigten Mängeln wurde innerhalb dieser

Mängelbeseitigungsfrist nicht in vollem Umfang abgeholfen.

Dem geltend gemachten Anspruch der Klägerin steht hier jedenfalls der

Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG entgegen. Danach darf die

Verlängerung einer fiktiven Nachzulassung versagt werden, wenn das Nutzen- Risiko-

Verhältnis ungünstig ist. Dies ist hier der Fall. Bei dem streitgegenständlichen

Arzneimittel ist ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht belegt.

"Risiko" ist nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG unter anderem jedes mit der

Anwendung des Arzneimittels verbundene Risiko im Zusammenhang mit der Sicherheit

oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche

Gesundheit. Das "Nutzen-Risiko-Verhältnis" verlangt gemäß § 4 Abs. 28 AMG eine

Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu

dem Risiko nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG.

Zur weiteren Konkretisierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Sinne des § 25 Abs. 2

Satz 1 Nr. 5 AMG ist die vorhergehende Gesetzesfassung heranzuziehen. Nach § 25

Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der bis zur Änderung durch Art. 1 Nr. 22 lit. a) aa) der 14.

AMG Novelle vom 29. August 2005 (BGBl. I 2570) geltenden Fassung konnte das BfArM

die (Verlängerung der Nach-)Zulassung - wie hier auch geschehen - nur versagen,

wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestand, dass es bei

bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den

Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Die

Änderung in Nummer 5 in die hier maßgebliche Fassung erfolgte in Umsetzung von

Artikel 26 Abs. 1 Buchstabe a der geänderten Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 30

Buchstabe a der geänderten Richtlinie 2001/82/EG. Es handelte sich nach dem Willen

des Gesetzgebers bei dem infolgedessen aufgenommenen Kriterium des "Nutzen-

Risiko-Verhältnisses" um keine inhaltliche Abweichung gegenüber der bislang

geltenden Bestimmung,

Bundestagsdrucksache 15/5316, S. 38,

so dass auf die Kriterien der alten Fassung zurückzugreifen ist.

Ein begründeter Verdacht ist danach schon dann gegeben, wenn ernstzunehmende

Erkenntnisse den Schluss nahe legen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare

Nebenwirkungen hat. Ein positiver Nachweis der kausalen Beziehung zwischen der

Einnahme des Fertigarzneimittels und aufgetretener Nebenwirkungen ist nicht

erforderlich. Seine Notwendigkeit würde dem Gebot der Arzneimittelsicherheit

zuwiderlaufen.

So ausdrücklich Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 26. April 2007 - 3 C

36.06 -, Neue Zeitschrift für Verwaltungsrecht - Rechtsprechungsreport (NVwZ-RR)

2007, 774 (775 f.) für § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG a. F.

Es reichen ernstzunehmende Erkenntnisse irgendwelcher Art aus, die den Schluss

nahe legen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat. Es ist

nicht erforderlich, dass der Verdacht wissenschaftlich erhärtet ist. Insbesondere bei der

Gefahr sehr schwerer Schäden sind an die Wahrscheinlichkeit keine allzu hohen

Anforderungen zu stellen, hier genügt auch eine entfernte Möglichkeit des

Schadenseintritts, um einen begründeten Verdacht anzunehmen. Dies gilt umso mehr,

wenn neben dem in Frage stehenden Arzneimittel noch andere Therapiemöglichkeiten

bestehen.

Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht- Kommentar, AMG § 25 Rn. 59 im Anschluss an

VG Berlin, Beschluss vom 15. Januar 1979 - VG 14 A 13.79 -, Kloesel/Cyran, AMG E 6.;

Rehmann, AMG, 2. Aufl. 2003, § 5 Rn. 2, die vom BVerwG, a.a.O., ausdrücklich in

Bezug genommen werden.

Nach diesen Maßstäben besteht der begründete Verdacht, dass Neomycin auch bei der

von der Klägerin beabsichtigten Anwendung bei bestimmungsgemäßem Gebrauch

unvertretbare Nebenwirkungen haben kann. Unstreitig ist, dass Neomycin bei

systemischer Therapie in das Blut übergehen kann. Das gleiche gilt für die dabei

beschriebenen Gefahren schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von irreversiblen

ototoxischen oder nephrotoxischen Schäden in Einzelfällen.

Aber auch für die hier in Rede stehende topische Anwendung ist der Verdacht

begründet, dass bei der Instillation von „V. -O. N" im Einzelfall ein erhöhtes Risiko für

den Patienten mit nicht auszuschließenden schwerwiegenden Folgen besteht. Hierbei

kann nicht unberücksichtigt bleiben, dass die Klägerin selbst die systemische

Resorption von Neomycin unterhalb der Nachweisgrenze und eine hieraus

resultierende Gefahr der Oto- und Nephrotoxizität auch bei sachgemäßem Gebrauch

innerhalb der beantragten Indikationen nicht völlig ausschließt, hierzu jedoch ausführt,

dass eine systemische Verfügbarkeit als extrem unwahrscheinlich anzusehen sei und

sich der Neomycin-Plasmaspiegel unterhalb eines kritischen Wertes bewege. Letztere

Aussagen hat die Klägerin aber, obwohl ihr dies mit dem Mängelschreiben aufgegeben

wurde, nicht ausreichend belegt.

Die im Auftrag der Klägerin durchgeführte Studie zur Frage der Resorption von

Neomycin bei der Instillationsbehandlung mit „V. -O. N" ist nicht geeignet, die im

Mängelschreiben aufgeworfene Frage nach einer klinisch relevanten Resorption von

Neomycin und damit der Gefahr des Auftretens der beschriebenen schwerwiegenden

Nebenwirkungen zu beantworten.

Die Ergebnisse der von der Klägerin zur Frage der Resorption von Neomycin über die

Blasenschleimhaut angefertigten Studie überzeugen auf Grund der erheblichen Mängel

in der Planung und Durchführung nicht. Bereits die deutlich unter den im Prüfplan

angestrebten Zahlen liegende Patientenzahl und die hohe Anzahl von nachträglichen

Ausschlüssen von Patienten, die die Einschlusskriterien letztendlich nicht erfüllten,

stehen der Verwertbarkeit der Studie entgegen.

Wie die Klägerin selbst einräumt, sollte die Anzahl der in eine Studie einbezogenen und

bis zu deren Abschluss bewerteten Patienten schon zur Gewährleistung einer gewissen

Aussagekraft nicht unter zwölf Personen pro Bewertungseinheit liegen. Diese Anzahl

hat die Klägerin nicht erreicht.

Ursprünglich waren nach den Angaben der Klägerin vier Gruppen mit jeweils 17

Patienten geplant, die sich in Patientenpopulationen mit und ohne Mikrohämaturie

sowie einmal bzw. zweimal täglicher Instillation von „V. -O. N" aufteilen sollten.

Tatsächlich lagen der Studie bei deren Abschluss 33 Patienten zugrunde, von denen

nur vier einen Harnwegsinfekt ohne Hämaturie aufwiesen und lediglich noch zwei in die

Auswertung gelangten. Von den übrigen 29 Patienten, die einen Harnwegsinfekt mit

Mikrohämaturie aufwiesen, gelangten lediglich 7 bzw. 9 zur Auswertung. Die Anzahl

von insgesamt noch 18 Patienten (davon 16 Patienten mit Mikrohämaturie), die der

Schlussauswertung der Studie zugrunde lag, ist nicht ausreichend, um der Studie die

von der Klägerin erwartete Aussagekraft zu verschaffen, denn keine der gebildeten

Untergruppen erreichte annähernd die von der Klägerin selbst in der mündlichen

Verhandlung für notwendig erachtete Anzahl von mindestens 12 Patienten. Damit ist die

Aussagekraft der Studie als nicht ausreichend zu bewerten und das Ergebnis des

Gutachters, dass das Risiko für eine Toxizität durch systemische Verfügbarkeit von

Neomycin bei bestimmungsgemäßem Gebrauch als äußerst gering einzuschätzen ist

und damit eine Nutzen-Risiko- Abschätzung im Vergleich zu anderen

Therapiemöglichkeiten nicht notwendig ist, nicht nachvollziehbar.

Angesichts der geringen Patientenzahl ist der Verdacht einer systemischen Resorption

von Neomycin mit der Gefahr schädlicher Nebenwirkungen nicht widerlegt, auch wenn

lediglich in einer Probe Neomycin oberhalb der Nachweisgrenze von 0,2 - 0,3 ng/ml im

Plasma nachgewiesen wurde. Zwar ist danach die Möglichkeit des Schadenseintritts

nur sehr entfernt, jedoch wird auch von der Klägerin die Möglichkeit einer Resorption

von Neomycin nicht in den Bereich des völlig Unmöglichen verwiesen. Angesichts der

drohenden Gefahr in Form einer irreversiblen Hörschädigung und damit eines

schwerwiegenden Risikos ist in Anwendung des oben aufgezeigten Maßstabs schon

deswegen ein begründeter Verdacht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG a. F. zu

bejahen. Dies gilt umso mehr, als "V. -O. N" nicht das einzige Mittel ist, um die als

Indikationen genannten Formen der Harnwegserkrankung zu bekämpfen wie etwa

systematisch wirkende Antibiotika oder antiseptische Lösungen. Dass sich unter den

Alternativarzneimitteln auch Antibiotika mit einem teilweise erheblichen

Nebenwirkungspotenzial befinden, vermag eine andere Beurteilung nicht zu

rechtfertigen, da davon auszugehen ist, dass für deren Zulassung eine durch Studien

belegte positive Nutzen-Risiko-Abwägung vorliegt.

Dem steht der therapeutische Nutzen von „V. -O. N" gegenüber, denn nach den vom

BfArM im Mängelverfahren nicht beanstandeten Aussagen der Klägerin stellt die

Behandlung mit „V. -O. N" eine wirksame Therapie bei Harnwegserkrankungen dar.

Die danach vorzunehmende Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen der von der Klägerin

angegebenen therapeutischen Wirksamkeit von „V. -O. N" und dem beschriebenen

erheblichen Risiko geht dennoch zu Lasten der Klägerin aus. Angesichts der in Betracht

kommenden schwerwiegenden und zum Teil irreversiblen Folgen im Verhältnis gerade

auch zu der Art der zu behandelnden Erkrankungen ist das Verhältnis ungünstig im

Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG. Dies gilt umso mehr im Hinblick auf die auch

beantragte Anwendung im Bereich der Infektionsverhütung.

Auch die langjährige Verwendung eines Arzneimittels vermag die Annahme seiner

Unbedenklichkeit für ein bestimmtes Anwendungsgebiet nicht zu rechtfertigen, weil

Risiken vorliegen, die zu dem zu erzielenden therapeutischen Erfolg außer Verhältnis

stehen.

Dieser Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses steht nicht entgegen, dass

Neomycin- bzw. Neomycinsulfat-haltige Arzneimittel etwa zur Behandlung von Augen-

und Hauterkrankungen zugelassen sind, denn es ist davon auszugehen, dass das

positive Nutzen-Risiko-Verhältnis insoweit durch kontrollierte medizinische Studien

belegt ist.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §

709 ZPO.

Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht.