Urteil des VG Köln, Az. 13 K 5437/05

VG Köln: angemessene frist, arzneimittel, verdacht, öffentliche gesundheit, daten, therapie, gefahr, wissenschaft, behandlung, kausalzusammenhang
Verwaltungsgericht Köln, 13 K 5437/05
Datum:
03.04.2008
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
13. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
13 K 5437/05
Tenor:
Die Klage wird abgewiesen. Die Kosten des Verfahrens trägt die
Klägerin. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung
in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig
vollstreckbar.
T a t b e s t a n d Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung für das als Lösung zur
Instillations- und Spülbehandlung der Harnblase vertriebene Fertigarzneimittel „V. - O.
N".
1
Am 15. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel „V. - O. „
bei dem Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur
Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an.
2
Unter dem 13. Dezember 1989 beantragte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die
Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG. Die Zusammensetzung des
Arzneimittels war dabei, bezogen auf den Inhalt einer Flasche zu 30 ml, wie folgt
angegeben. wirksame Bestandteile Neomycinsulfat (entspr. 378,97 mg) 278.200 I.E. DB
1.1 Sulfamethizol 2,400 g DB 1.1
3
Andere Bestandteile Natriumhydroxid 0,387 g DB 1.1 Wasser für Injektionszwecke
28,084 g DB 1.1
4
Als Anwendungsgebiete für das Fertigarzneimittel waren angegeben: Zystitiden und
Harnwegsinfektionen nach operativen oder instrumentellen Eingriffen. Chronische
Zystitiden und/oder Harnwegsinfektionen infolge Abflussbehinderungen,
neurovegetativen Blasenentleerungsstörungen, Prostataadenom oder -karzinom,
Blasendivertikel etc.. Chronisch-fibrinöse nekrotisierende Zystitiden. Infektionsverhütung
vor, während oder nach zystoskopischen Untersuchungen, operativen und weiteren
urologischen Maßnahmen. Bei Dauerkatheterträger und nach Katheterwechsel zur
Infektionsverhütung.
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Unter dem 16. Juli 1993 wurde der sogenannte Langantrag auf Verlängerung der
Zulassung gestellt. Zu Zusammensetzung und Anwendungsgebiet wurden die gleichen
Angaben gemacht wie im vorangegangenen (Kurz-) Antrag vom 13. Dezember 1989.
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Mit Änderungsanzeige vom 10. Juni 1994 wurde unter anderem der arzneilich wirksame
Bestandteil „Sulfamethizol" eliminiert und die Bezeichnung des Arzneimittels in „V. - O.
N" geändert. Mit Nachlieferung vom 21. Dezember 1994 wurden die insoweit
angepassten Antragsunterlagen vorgelegt.
7
Mit Änderungsanzeige vom 18. November 1997 wurden zusätzliche Angaben
hinsichtlich der Nebenwirkungen, Wechselwirkungen sowie zu den Warnhinweisen, der
Dosierung und der Anwendungsart und -dauer angefügt.
8
Am 30. Januar 2001 legte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Erklärung zum
Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor.
9
In einer internen pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme vom 11. März 2002
führte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unter anderem
aus, dass Neomycin ein Aminoglykosidantibiotikum sei, das dosisabhängig
bakteriostatische oder bakterizide Wirkung auf gramnegative Bakterien und Kokken
habe. Wegen der gravierenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen werde heute auf
die systemische Anwendung völlig verzichtet.
10
In einer von der Beklagten eingeholten medizinischen Stellungnahme vom 29.
September 2003 kam der Gutachter zu dem Ergebnis, dass der Antrag Mängel
aufweise. Neomycin sei ein seit Jahrzehnten bekanntes, auf Grund seiner erheblichen
toxischen Effekte aktuell nicht systemisch eingesetztes Aminoglykosid. In der Literatur
werde Neomycin als „nur noch zur Lokaltherapie brauchbares toxisches Aminoglykosid"
bewertet. Die Instillation werde nicht mehr empfohlen, seit hochwirksame Antibiotika zur
systemischen Anwendung zur Verfügung stünden. Auch bei oraler bzw. topischer
Applikation werde genügend Neomycin absorbiert, um die bekannten Nebenwirkungen
- Oto- und Nephrotoxizität - aber auch allergische Reaktionen - hervorrufen zu können.
Auf Grund der langjährigen Erfahrungen seien die genannten Nebenwirkungen,
Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Vorsichtsmaßnahmen usw. bei der Applikation
dieses Wirkstoffes hinreichend bekannt. Im klinischen Gutachten werde erwähnt, dass
Neomycin-Plasmaspiegel von unter 50 µg/ml für sicher gehalten werden. Daten, die die
nach den beanspruchten Anwendungsgebieten erreichten Plasma-Neomycinspiegel für
das Arzneimittel belegten, würden nicht vorgelegt. Es fehlten valide Daten,
insbesondere aussagekräftige Studien speziell zu „V. -O. N", die eventuelle Vorteile
gerade dieses Präparates im Vergleich zu anderen Arzneimitteln im Hinblick auf
Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit belegten. Vom pharmazeutischen
Unternehmer sei anhand exakter Daten zu belegen, welche Plasma-Neomycinspiegel
erreicht würden, wenn eine der beanspruchten Indikationen zum Tragen komme. Dabei
seien die Art der Anwendung, die Verweildauer im Organismus und die Gesamtdauer
der Therapie zu berücksichtigen. Außerdem sei darzulegen, in welchem Ausmaß sich
die systemische Resorption von Neomycin bei entzündlicher Schleimhaut erhöhe. Die
Formulierung der Indikationen könne erst nach der Nutzen-Risiko-Abwägung auf der
Basis der vorzulegenden konkreten Daten erfolgen.
11
Mit Mängelschreiben vom 16. März 2004 übersandte das BfArM der Klägerin unter
Hinweis auf weitere nicht mitgeteilte, aber im Wege der Auflagen zu beseitigende
Mängel die klinische Stellungnahme. Zugleich wurde eine Frist von 12 Monaten zur
Beseitigung der in dieser Stellungnahme festgestellten Mängel gesetzt.
12
Am 16. März 2005 führte die Klägerin unter Vorlage eines überarbeiteten Gutachtens zur
13
Klinik von Prof. Dr. Dr. Rychlik aus, dass die positive Risiko-Nutzen- Bewertung in der
Literatur umfassend belegt werde. Das BfArM habe die bibliographischen Daten nur
unzureichend gewürdigt, indem es Bewertungskriterien angelegt habe, wie sie für
Arzneimittel mit neuen arzneilich wirksamen Bestandteilen üblich seien. Für die
Bewertung sei auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial anzuerkennen. Es
sei ferner der Nachweis erbracht, dass „V. - O. N" in der EU als „allgemein medizinisch
verwendet" zu bewerten sei. Überdies sei eine pharmakokinetische Studie durchgeführt
worden, in welcher die Resorption von Neomycin über die Blasenschleimhaut an 33
Patienten bestimmt worden sei. Die Studie belege ein positives Risiko-Nutzen-Profil.
Bei sachgemäßem Gebrauch sei „V. -O. N" nicht systemisch verfügbar. Es seien auch
keine daraus resultierenden unerwünschten Wirkungen zu erwarten. Dennoch sei eine
systemische Resorption unterhalb der Nachweisgrenze und eine daraus resultierende
Gefahr der Oto- und Nephrotoxizität nicht völlig auszuschließen, woraus sich eine
Neuformulierung des Abschnitts „Nebenwirkungen" ergebe. Aktuelle Daten zur
Resistenzlage würden im Clinical Expert Report beschrieben. Es sei zu sehen, dass
Neomycin gegen die meisten Keime eine sehr hohe bakterizide Wirksamkeit aufweise.
Mit Bescheid vom 9. September 2005 lehnte das BfArM die begehrte Nachzulassung ab
und begründete dies unter Bezugnahme auf eine weitere medizinische Stellungnahme
vom 13. April 2005. Danach sei die Zulassung nach § 25 Abs.2 Satz 1 AMG zu
versagen, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei und der begründete Verdacht
bestehe, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche
Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft
vertretbares Maß hinausgingen. Eine erhöhte systemische Resorption von Neomycin
bei Harnblasenschleimhautläsionen im Rahmen von interventionellen/operativen
Eingriffen sowie auf Grund einer entzündlichen Genese könne nach wie vor nicht
ausgeschlossen werden. Aussagekräftige Ergebnisse zur Resorption von Neomycin bei
Patienten mit den im Indikationsgebiet genannten Erkrankungen seien nicht vorgelegt
worden. Angesichts der bekannten Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen
nach Resorption sei eine Blaseninstillation mit Neomycin bei der beanspruchten
Indikationen abzulehnen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bezüglich der beanspruchten
Anwendungsgebiete werde nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand als
negativ bewertet. Für die beanspruchten Indikationen stelle „V. -O. N" heute keine
klinisch vertretbare Therapie mehr dar, da sowohl gut wirksame systemisch verfügbare
Antibiotika sowie gegebenenfalls Harnblasen-Spülungen mit Kochsalz- oder einer
antiseptischen Lösung eine bewährte, weniger toxische Alternative darstellten. In den
offiziellen nationalen und europäischen Guidelines werde heutzutage eine Neomycin-
Harnblaseninstillation zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen im
Harnblasenbereich nicht mehr empfohlen. Ergänzend wies das BfArM darauf hin, dass
Beanstandungen zur Formalpharmazie, pharmazeutischen Qualität und Toxikologie
nicht mitgeteilt würden.
14
Die Klägerin hat am 14. September 2005 Klage erhoben und zur Begründung im
Wesentlichen vorgetragen, dass Versagungsgründe nicht gegeben seien. Sie sei der
Auflage zur Bestimmung der Plasma-Neomycinspiegel mit der Studie „Bestimmung des
Neomycin-Serumspiegels nach der Anwendung von V. -O. N bei Patienten mit
Harnwegsinfektionen" nachgekommen, ohne dass die Beklagte die Studienergebnisse
zur Kenntnis genommen habe. Selbst bei entzündlicher Schleimhaut habe eine erhöhte
systemische Resorption von Neomycin ausgeschlossen werden können. Es seien keine
Plasma-Neomycinspiegel nachgewiesen worden. Bei den 33 eingeschlossenen
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Patienten seien vier unerwünschte Ereignisse aufgetreten, von denen zwei
schwerwiegend gewesen seien. Es habe in beiden Fällen eine über Jahre bekannte
Grunderkrankung vorgelegen. Alle vier Ereignisse seien von den Prüfern als nicht
kausal mit der Verabreichung der Prüfmedikation zusammenhängend eingestuft
worden. Die Behauptung, die Anwendung von „V. -O. N" sei angesichts von
Therapiealternativen nicht vertretbar, finde in der klinischen Studie keine Stütze. Das
Nutzen-Risiko-Verhältnis falle nicht ungünstig aus. Das Arzneimittel sei von Januar
1994 bis Dezember 2004 bei rund 9 Millionen Patienten angewendet worden. Dieser
Zahl stünden lediglich 9 gemeldete Fälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen
gegenüber. Bei drei von sechs als schwerwiegend eingestuften Fällen habe ein nicht
bestimmungsgemäßer Gebrauch/Anwendungsdauer vorgelegen. Bei drei Fällen sei ein
Kausalzusammenhang nicht festzustellen. Drei weitere Fälle seien als nicht
schwerwiegend und der Kausalzusammenhang als möglich, wahrscheinlich bzw. nicht
gegeben eingestuft worden. Es könne selbst unter Berücksichtigung des bekannten
„under reporting" von einem geringen Nebenwirkungspotenzial bei sachgemäßem
Gebrauch ausgegangen werden. Mit den Ergebnissen sei aktuelles Erkenntnismaterial
vorgelegt worden, das eine sehr gute Verträglichkeit für die topische Anwendung von
Neomycin zeige. Meldungen hinsichtlich weiterer Risiken, der für alle Aminoglykoside
bekannten Nephrotoxizität, der potenziellen Entwicklung von (Kreuz-)Resistenzen
sowie des Auftretens neuromuskulärer Blockaden, lägen nicht vor. Da es sich bei den
Patienten im beanspruchten Therapiegebiet häufig um ältere, multimorbide Patienten
handele, die mit einer Vielzahl systemisch wirkender Arzneimittel behandelt würden,
stelle die topische Applikation eine vorteilhafte Alternative zur oralen Therapie dar, um
eine weitere systemische Belastung der Patienten zu vermeiden.
Die Klägerin beantragt,
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die Beklagte unter Aufhebung des Ablehnungsbescheides des Bundesinstituts für
Arzneimittel und Medizinprodukte vom 9. September 2005 zu verpflichten, über die
Nachzulassung des Fertigarzneimittels „V. -O. N" unter Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
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Die Beklagte beantragt,
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die Klage abzuweisen.
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Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass die
Nachzulassung zu versagen sei, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden sei und der
begründete Verdacht schädlicher Wirkungen bestehe, die über ein nach den
Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen.
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Die Studie sei sowohl hinsichtlich der Planung und Durchführung mit offensichtlichen
und eklatanten Mängeln behaftet, die einer wissenschaftlichen Aussagekraft
entgegenstünden, und könne daher keine Schlüsse über die Unbedenklichkeit
zulassen. Es seien nur 33 von ursprünglich 68 geplanten Patienten eingeschlossen
worden. Von den verbliebenen 33 seien 15 Patienten wegen Verletzung des Prüfplanes
aus der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen worden, so dass der Auswertung
lediglich noch 18 Patienten zugrunde gelegen hätten und schon deshalb die
Aussagekraft erheblich eingeschränkt sei. Neben den schwerwiegenden
methodologischen Mängeln seien auch die Einschlusskriterien nicht geeignet gewesen.
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Die Ergebnisse der Serum-Neomycinspiegel-Bestimmung seien somit für die
Bewertung der systemischen Aufnahme des Wirkstoffes in den beantragten
Indikationsgebieten nicht aussagekräftig. Die Studie sei nicht geeignet, eine klinisch
relevante Resorption von Neomycin auszuschließen. Die Nutzen-Risiko-Bewertung sei
negativ, da die Daten nicht ausreichten, die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter
Wirkungen zu benennen. Die Meldung von lediglich neun Fällen von unerwünschten
Ereignissen könne nicht als Beleg für die Unbedenklichkeit gewertet werden. Die in der
Studie genannten und als nicht ursächlich durch „V. -O. N" bedingt bewerteten zwei
unerwünschten Wirkungen fänden sich im Line Listing 2005 wieder, was bedeute, dass
von den neun gemeldeten Fällen allein zwei aus einer Studie mit 33 Patienten
herrührten. Dies sei ein deutlicher Hinweis, dass die Anzahl der Meldungen außerhalb
der Studie mit einer hohen Dunkelziffer belastet sei. Nach den aktuellen Guidelines
entspreche eine Neomycin-Harnblaseninstallation zur Therapie und Prophylaxe von
Infektionen im Harnblasenbereich überdies nicht mehr dem Stand der Wissenschaft.
Auch in der aktuellen Literatur werde diese Therapieform nicht mehr empfohlen.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der
Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten
ergänzend Bezug genommen.
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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der
versagende Bescheid des BfArM vom 9. September 2005 ist rechtmäßig und verletzt die
Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen
Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung des von
ihr vertriebenen Fertigarzneimittels „V. -O. N".
23
Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln
(Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember
2005 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 23. November 2007 (BGBl. I
S. 2631, 2670) ist im so genannten Nachzulassungsverfahren auf Antrag die fiktive
Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein
Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM ein
solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1
AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist
zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist gemäß
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Zulassung zu versagen.
24
Vorliegend hat das BfArM mit dem Mängelschreiben vom 16. März 2004 beanstandet,
dass der Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels die Versagungsgründe nach §
25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 5 AMG entgegenstehen, und zur Beseitigung der Mängel
eine angemessene Frist gesetzt. Den aufgezeigten Mängeln wurde innerhalb dieser
Mängelbeseitigungsfrist nicht in vollem Umfang abgeholfen.
25
Dem geltend gemachten Anspruch der Klägerin steht hier jedenfalls der
Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG entgegen. Danach darf die
Verlängerung einer fiktiven Nachzulassung versagt werden, wenn das Nutzen- Risiko-
Verhältnis ungünstig ist. Dies ist hier der Fall. Bei dem streitgegenständlichen
Arzneimittel ist ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht belegt.
26
"Risiko" ist nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG unter anderem jedes mit der
Anwendung des Arzneimittels verbundene Risiko im Zusammenhang mit der Sicherheit
27
oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche
Gesundheit. Das "Nutzen-Risiko-Verhältnis" verlangt gemäß § 4 Abs. 28 AMG eine
Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu
dem Risiko nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG.
Zur weiteren Konkretisierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Sinne des § 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 5 AMG ist die vorhergehende Gesetzesfassung heranzuziehen. Nach § 25
Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der bis zur Änderung durch Art. 1 Nr. 22 lit. a) aa) der 14.
AMG Novelle vom 29. August 2005 (BGBl. I 2570) geltenden Fassung konnte das BfArM
die (Verlängerung der Nach-)Zulassung - wie hier auch geschehen - nur versagen,
wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestand, dass es bei
bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den
Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Die
Änderung in Nummer 5 in die hier maßgebliche Fassung erfolgte in Umsetzung von
Artikel 26 Abs. 1 Buchstabe a der geänderten Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 30
Buchstabe a der geänderten Richtlinie 2001/82/EG. Es handelte sich nach dem Willen
des Gesetzgebers bei dem infolgedessen aufgenommenen Kriterium des "Nutzen-
Risiko-Verhältnisses" um keine inhaltliche Abweichung gegenüber der bislang
geltenden Bestimmung,
28
Bundestagsdrucksache 15/5316, S. 38,
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so dass auf die Kriterien der alten Fassung zurückzugreifen ist.
30
Ein begründeter Verdacht ist danach schon dann gegeben, wenn ernstzunehmende
Erkenntnisse den Schluss nahe legen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare
Nebenwirkungen hat. Ein positiver Nachweis der kausalen Beziehung zwischen der
Einnahme des Fertigarzneimittels und aufgetretener Nebenwirkungen ist nicht
erforderlich. Seine Notwendigkeit würde dem Gebot der Arzneimittelsicherheit
zuwiderlaufen.
31
So ausdrücklich Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 26. April 2007 - 3 C
36.06 -, Neue Zeitschrift für Verwaltungsrecht - Rechtsprechungsreport (NVwZ-RR)
2007, 774 (775 f.) für § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG a. F.
32
Es reichen ernstzunehmende Erkenntnisse irgendwelcher Art aus, die den Schluss
nahe legen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat. Es ist
nicht erforderlich, dass der Verdacht wissenschaftlich erhärtet ist. Insbesondere bei der
Gefahr sehr schwerer Schäden sind an die Wahrscheinlichkeit keine allzu hohen
Anforderungen zu stellen, hier genügt auch eine entfernte Möglichkeit des
Schadenseintritts, um einen begründeten Verdacht anzunehmen. Dies gilt umso mehr,
wenn neben dem in Frage stehenden Arzneimittel noch andere Therapiemöglichkeiten
bestehen.
33
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht- Kommentar, AMG § 25 Rn. 59 im Anschluss an
VG Berlin, Beschluss vom 15. Januar 1979 - VG 14 A 13.79 -, Kloesel/Cyran, AMG E 6.;
Rehmann, AMG, 2. Aufl. 2003, § 5 Rn. 2, die vom BVerwG, a.a.O., ausdrücklich in
Bezug genommen werden.
34
Nach diesen Maßstäben besteht der begründete Verdacht, dass Neomycin auch bei der
von der Klägerin beabsichtigten Anwendung bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
35
unvertretbare Nebenwirkungen haben kann. Unstreitig ist, dass Neomycin bei
systemischer Therapie in das Blut übergehen kann. Das gleiche gilt für die dabei
beschriebenen Gefahren schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von irreversiblen
ototoxischen oder nephrotoxischen Schäden in Einzelfällen.
Aber auch für die hier in Rede stehende topische Anwendung ist der Verdacht
begründet, dass bei der Instillation von „V. -O. N" im Einzelfall ein erhöhtes Risiko für
den Patienten mit nicht auszuschließenden schwerwiegenden Folgen besteht. Hierbei
kann nicht unberücksichtigt bleiben, dass die Klägerin selbst die systemische
Resorption von Neomycin unterhalb der Nachweisgrenze und eine hieraus
resultierende Gefahr der Oto- und Nephrotoxizität auch bei sachgemäßem Gebrauch
innerhalb der beantragten Indikationen nicht völlig ausschließt, hierzu jedoch ausführt,
dass eine systemische Verfügbarkeit als extrem unwahrscheinlich anzusehen sei und
sich der Neomycin-Plasmaspiegel unterhalb eines kritischen Wertes bewege. Letztere
Aussagen hat die Klägerin aber, obwohl ihr dies mit dem Mängelschreiben aufgegeben
wurde, nicht ausreichend belegt.
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Die im Auftrag der Klägerin durchgeführte Studie zur Frage der Resorption von
Neomycin bei der Instillationsbehandlung mit „V. -O. N" ist nicht geeignet, die im
Mängelschreiben aufgeworfene Frage nach einer klinisch relevanten Resorption von
Neomycin und damit der Gefahr des Auftretens der beschriebenen schwerwiegenden
Nebenwirkungen zu beantworten.
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Die Ergebnisse der von der Klägerin zur Frage der Resorption von Neomycin über die
Blasenschleimhaut angefertigten Studie überzeugen auf Grund der erheblichen Mängel
in der Planung und Durchführung nicht. Bereits die deutlich unter den im Prüfplan
angestrebten Zahlen liegende Patientenzahl und die hohe Anzahl von nachträglichen
Ausschlüssen von Patienten, die die Einschlusskriterien letztendlich nicht erfüllten,
stehen der Verwertbarkeit der Studie entgegen.
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Wie die Klägerin selbst einräumt, sollte die Anzahl der in eine Studie einbezogenen und
bis zu deren Abschluss bewerteten Patienten schon zur Gewährleistung einer gewissen
Aussagekraft nicht unter zwölf Personen pro Bewertungseinheit liegen. Diese Anzahl
hat die Klägerin nicht erreicht.
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Ursprünglich waren nach den Angaben der Klägerin vier Gruppen mit jeweils 17
Patienten geplant, die sich in Patientenpopulationen mit und ohne Mikrohämaturie
sowie einmal bzw. zweimal täglicher Instillation von „V. -O. N" aufteilen sollten.
Tatsächlich lagen der Studie bei deren Abschluss 33 Patienten zugrunde, von denen
nur vier einen Harnwegsinfekt ohne Hämaturie aufwiesen und lediglich noch zwei in die
Auswertung gelangten. Von den übrigen 29 Patienten, die einen Harnwegsinfekt mit
Mikrohämaturie aufwiesen, gelangten lediglich 7 bzw. 9 zur Auswertung. Die Anzahl
von insgesamt noch 18 Patienten (davon 16 Patienten mit Mikrohämaturie), die der
Schlussauswertung der Studie zugrunde lag, ist nicht ausreichend, um der Studie die
von der Klägerin erwartete Aussagekraft zu verschaffen, denn keine der gebildeten
Untergruppen erreichte annähernd die von der Klägerin selbst in der mündlichen
Verhandlung für notwendig erachtete Anzahl von mindestens 12 Patienten. Damit ist die
Aussagekraft der Studie als nicht ausreichend zu bewerten und das Ergebnis des
Gutachters, dass das Risiko für eine Toxizität durch systemische Verfügbarkeit von
Neomycin bei bestimmungsgemäßem Gebrauch als äußerst gering einzuschätzen ist
und damit eine Nutzen-Risiko- Abschätzung im Vergleich zu anderen
40
Therapiemöglichkeiten nicht notwendig ist, nicht nachvollziehbar.
Angesichts der geringen Patientenzahl ist der Verdacht einer systemischen Resorption
von Neomycin mit der Gefahr schädlicher Nebenwirkungen nicht widerlegt, auch wenn
lediglich in einer Probe Neomycin oberhalb der Nachweisgrenze von 0,2 - 0,3 ng/ml im
Plasma nachgewiesen wurde. Zwar ist danach die Möglichkeit des Schadenseintritts
nur sehr entfernt, jedoch wird auch von der Klägerin die Möglichkeit einer Resorption
von Neomycin nicht in den Bereich des völlig Unmöglichen verwiesen. Angesichts der
drohenden Gefahr in Form einer irreversiblen Hörschädigung und damit eines
schwerwiegenden Risikos ist in Anwendung des oben aufgezeigten Maßstabs schon
deswegen ein begründeter Verdacht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG a. F. zu
bejahen. Dies gilt umso mehr, als "V. -O. N" nicht das einzige Mittel ist, um die als
Indikationen genannten Formen der Harnwegserkrankung zu bekämpfen wie etwa
systematisch wirkende Antibiotika oder antiseptische Lösungen. Dass sich unter den
Alternativarzneimitteln auch Antibiotika mit einem teilweise erheblichen
Nebenwirkungspotenzial befinden, vermag eine andere Beurteilung nicht zu
rechtfertigen, da davon auszugehen ist, dass für deren Zulassung eine durch Studien
belegte positive Nutzen-Risiko-Abwägung vorliegt.
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Dem steht der therapeutische Nutzen von „V. -O. N" gegenüber, denn nach den vom
BfArM im Mängelverfahren nicht beanstandeten Aussagen der Klägerin stellt die
Behandlung mit „V. -O. N" eine wirksame Therapie bei Harnwegserkrankungen dar.
42
Die danach vorzunehmende Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen der von der Klägerin
angegebenen therapeutischen Wirksamkeit von „V. -O. N" und dem beschriebenen
erheblichen Risiko geht dennoch zu Lasten der Klägerin aus. Angesichts der in Betracht
kommenden schwerwiegenden und zum Teil irreversiblen Folgen im Verhältnis gerade
auch zu der Art der zu behandelnden Erkrankungen ist das Verhältnis ungünstig im
Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG. Dies gilt umso mehr im Hinblick auf die auch
beantragte Anwendung im Bereich der Infektionsverhütung.
43
Auch die langjährige Verwendung eines Arzneimittels vermag die Annahme seiner
Unbedenklichkeit für ein bestimmtes Anwendungsgebiet nicht zu rechtfertigen, weil
Risiken vorliegen, die zu dem zu erzielenden therapeutischen Erfolg außer Verhältnis
stehen.
44
Dieser Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses steht nicht entgegen, dass
Neomycin- bzw. Neomycinsulfat-haltige Arzneimittel etwa zur Behandlung von Augen-
und Hauterkrankungen zugelassen sind, denn es ist davon auszugehen, dass das
positive Nutzen-Risiko-Verhältnis insoweit durch kontrollierte medizinische Studien
belegt ist.
45
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
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Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §
709 ZPO.
47
Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht.
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