Urteil des VG Köln, Az. 7 K 5765/05

VG Köln: arzneimittel, angemessene frist, daten, schwangerschaft, aufstehen, dosierung, verkehr, behandlung, mangel, verwaltungsverfahren
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 5765/05
Datum:
25.03.2008
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
7. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
7 K 5765/05
Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110
Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
Tatbestand Am 26. Juni 1978 zeigte eine Rechtsvorgängerin der Klägerin dem
Bundesgesundheitsamt das bereits ins Spezialitätenregister eingetragene Arzneimittel
"D. " unter Bezugnahme auf Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des
Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als Anwendungsgebiete des als Dragee dargereichten
Arzneimittels wurden "Hypotone Kreislaufstörungen, Orthostatische Kreislaufstörungen,
Kreislaufstörung nach Infektionskrankheiten, Kreislaufstörungen nach Operationen,
Kreislaufstörungen während der Schwangerschaft, Kreislaufstörungen im Klimakterium,
Kreislaufstörungen infolge von Wettereinflüssen" angegeben, als wirksame Bestandteile
je Dragee 12 mg nucleosidhaltiger Trockenextrakt aus insulinfreiem Pankreasgewebe
(entsprechend 2,4 mg Adenosin) und 16 mg 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-
methylaminopropanol-(1)- hydrochlorid (im Folgenden: Oxilofrin). Im Jahre 1983 wurde
der Trockenextrakt aus insulinfreiem Pankreasgewebe eliminiert, und seit 1995 trug das
Arzneimittel die heutige Bezeichnung "D. ® Dragees".
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Am 05. Dezember 1989 stellte eine Rechtsvorgängerin der Klägerin den Kurzantrag auf
Verlängerung der Zulassung und gab als Anwendungsgebiete an: "Zur Behandlung von
krankhaft erniedrigtem Blutdruck (Hypotonie) oder von Blutdruckabfall in aufrechter
Körperhaltung, insbesondere beim Aufstehen (orthostatische
Kreislaufregulationsstörungen), und der hierdurch verursachten Beschwerden wie z.B.
Schwindel, Schwarzwerden vor den Augen, Neigung zu Ohnmachten, morgendliche
Antriebsschwäche, rasche Ermüdbarkeit, Wetterfühligkeit (z.B. bei Föhn),
Kopfschmerzen und Neigung zu Herzklopfen. Kreislaufschwäche oder -labilität auch bei
Jugendlichen, während der Schwangerschaft, in den Wechseljahren sowie nach
Operationen, Infektionen oder längerer Bettlägerigkeit." Am 30. Juli 1993 wurde der
Langantrag gestellt.
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Am 13. Dezember 2000 wurde von der damaligen Zulassungsinhaberin die Erklärung
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zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG
abgegeben. Sie legte unter anderem das klinische Sachverständigengutachten des
Priv. Doz. Dr. med. Trenkwalder vom 28. April 2000 vor und nahm wegen der
pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3
AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug.
Die medizinische Stellungnahme Phase I vom 26. August 2003 kam zu dem Ergebnis,
dass die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt oder nicht hinreichend begründet
sei. Für die Indikationen "... während der Schwangerschaft, im Klimakterium" sowie
nach "... Operationen, Infektionen" verweise das Sachverständigengutachten nicht auf
Literaturstellen oder wissenschaftliche Studien, und für die Indikation "... nach längerer
Bettlägerigkeit" fehle es im Gutachten an jeglichen Ausführungen. Die wegen der
klinischen Wirksamkeit im Übrigen vorgelegten Publikationen 0000, 0000, 0000, 0000,
0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000 und 0000 seien aus
verschiedenen Gründen nicht geeignet, die Wirksamkeit im beanspruchten
Anwendungsgebiet zu belegen. Darüber hinaus seien die Studien 0000, 0000 und 0000
zur Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu bemängeln. In der pharmakologisch-
toxikologische Stellungnahme vom 07. November 2003 wurden ebenfalls Mängel
festgestellt.
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Die Beklagte gab der Klägerin, die inzwischen Inhaberin der Zulassung geworden war
mit Bescheid vom 21. November 2003 unter Beifügung der Stellungnahmen
Gelegenheit, die Mängel binnen 12 Monaten zu beheben. Am 22. November 2004 ließ
die Klägerin ergänzende gutachtliche Stellungnahmen zur Medizin des Herrn Dr.
Krümke vom 10. November 2004 und zur Pharmakologie des Herrn Priv. Doz. Dr.
Scherkl vom 09. September 2004 vorlegen.
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Die medizinische Stellungnahme der Beklagten vom 29. März 2005 endete mit der
Einschätzung, dass die Klägerin die im Bescheid vom 21. November 2003 aufgeführten
Mängel nur zum Teil behoben habe und die Verlängerung der Zulassung zu versagen
sei. Dazu hieß es unter anderem, die Studie 0000 leide weiterhin unter dem Mangel,
dass die Zahl der einbezogenen Patienten zu gering sei. Gleiches gelte für die Studie
0000, die zudem nicht placebo-kontrolliert durchgeführt worden sei. An diesem
Erfordernis halte die Beklagte auch mit Blick auf die Ausführungen des Herrn Dr.
Krümke fest. Bezüglich der Studie 0000 gehe Herr Dr. Krümke auf die gerügten Mängel
nicht oder nicht mit dem Ergebnis ein, dass sie als ausgeräumt gelten könnten. Die
Studien 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000 und 0000 seien als offene Studien
konzipiert und damit zum Beleg der Wirksamkeit nicht geeignet.
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Die Beklagte lehnte den Antrag der Klägerin mit Bescheid vom 29. August 2005 wegen
der noch fortbestehenden klinischen Mängel ab und nahm zur näheren Begründung auf
die beigefügte medizinische Stellungnahme vom 29. März 2005 Bezug.
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Am 29. September 2005 hat die Klägerin Klage erhoben.
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Zur Begründung macht sie im Wesentlichen geltend: Der Wirkstoff Oxilofrin sei seit rund
40 Jahren auf dem Markt und als Antihypotikum bekannt. In der Zeit von 1990 bis 2005
seien rund 8 Millionen Packungseinheiten verkauft worden. Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit des Arzneimittels seien aufgrund der dabei gesammelten Erfahrungen
und der vorgelegten Studienergebnisse umfassend belegt. Die Studie 0000 sei
randomisiert durchgeführt worden. Zum Beleg der Wirksamkeit sei es ausreichend,
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insgesamt 60 Patienten in die Studie einzubeziehen. Das BfArM gebe keine
Begründung, warum in die untersuchten Gruppen mehr als jeweils 30 Personen hätten
einbezogen werden müssen. Dies gelte umso mehr, als das Arzneimittel sei
Jahrzehnten millionenfach in Gebrauch sei. Die Studie 0000 müsse ebenfalls als Beleg
der Wirksamkeit anerkannt werden. Die entgegen stehende Auffassung des BfArM
widerspreche der europäischen Richtlinie CPMP/ICH/363/96. Nach dieser Richtlinie sei
es zulässig, die Wirksamkeit durch den Nachweis der Gleichwertigkeit zu einer
Referenzsubstanz zu führen. Als solche Substanz sei Etilefrin zu bewerten, dessen
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit belegt seien. Ferner ergebe sich aus den
Einschlusskriterien der Studie, dass die einbezogenen Patienten entgegen der
Einschätzung des BfArM medikamentös behandlungsbedürftig gewesen seien.
Die D. ®-Präparate erfüllten alle die Voraussetzungen des "well established use" im
Sinne der Richtlinie 2001/83/EG. Es sei nicht zutreffend, dass sich für die letzten 10
Jahre keine wissenschaftliche Arbeit zum Wirkstoff Oxilofrin finde. Der Wirkstoff werde in
den gängigen Lehrbüchern aufgeführt, etwa bei Mutschler. Ferner werde der Wirkstoff in
der Literatur und im Internet vielfach empfohlen.
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Ergänzend bezieht sie sich auf das Gutachten des Herrn Prof. Dr. Allgaier vom 12. März
2007 und die medizinische Stellungnahme des Herrn Dr. med. Pitschner vom 15. März
2007. Aus dessen Ausführungen ergebe sich, dass zumindest eine beschränkte
Indikation beansprucht werden könne. Entsprechende Hinweise und therapeutische
Empfehlungen fänden sich in der medizinischen und in der pharmakologischen
Literatur, sodass von einer einheitlichen wissenschaftlichen Bewertung auszugehen sei.
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Die Klägerin beantragt,
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die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Bescheides vom 29. August 2005 zu
verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das
Anwendungsgebiet „Kreislaufregulationsstörungen mit Hypotonie, die im Stehtest mit
Beschwerden wie Schwindel, Schwächegefühl, Blässe, Schweißausbruch, Flimmern
oder Schwarzwerden vor den Augen sowie mit einem deutlichen Blutdruckabfall ohne
einen Anstieg der Herzschlagrate einhergeht" unter Berücksichtigung der
Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
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Die Beklagte beantragt,
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die Klage abzuweisen.
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Zur Begründung führt sie im Wesentlichen aus: Der Antrag sei zu Recht abgelehnt
worden. Bereits die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG seien nicht erfüllt. Der
"well established use" setze ein wissenschaftliches Interesse an dem Wirkstoff und eine
einheitliche wissenschaftliche Beurteilung voraus, woran es fehle. Die von der Klägerin
genannten Publikationen könnten dieses wissenschaftliche Interesse nicht belegen.
Erforderlich seien nicht etwa bloße Erwähnungen in der Fachliteratur, sondern
wissenschaftliche Auseinandersetzungen mit dem Wirkstoff und seinem klinischen
Einsatz. Für die Verwendung des Arzneimittels bei orthostatischer Hypotonie finde sich
in aktuellen Standardwerken oder in den Therapierichtlinien keine positive Beurteilung.
Die von der Klägerin erneut angeführten Studien 0000, 0000 und 0000 wiesen aus den
im Verwaltungsverfahren bereits genannten Gründen erhebliche methodische Mängel
auf. Die Studie 0000 habe zu wenige Patienten einbezogen, sodass sie keinen
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verlässlichen Aufschluss über Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels
geben könne. Hinzu komme, dass in der Studie "D. ® forte Dragees" mit einer Dosis von
32 mg je Stück eingesetzt worden seien und eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf
die weiteren "D. ®" - Präparate nicht belegt sei. Die Studie 0000 vergleiche die
Wirkstoffe Oxilofrin und Etilefrin, ohne dass die Gleichheit oder die Nicht-Unterlegenheit
des Oxilofrins nachgewiesen worden sei. Placebos seien in die Studie nicht einbezogen
worden, obwohl dies nach den aktuellen Guidelines und nach der von der Klägerin
zitierten Guideline CPMP/ICH/363/96 erforderlich sei. In dem Abschnitt 3.3.2 der zuletzt
genannten Guideline werde gefordert, dass für das Referenzpräparat Daten aus
Überlegenheitsstudien vorliegen. Aus der Studie gehe schließlich auch nicht hervor,
dass die einbezogenen Patienten medikamentös behandlungsbedürftig gewesen seien.
Die Studie 0000 könne Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht belegen, weil sie nur
der Überprüfung gedient habe, ob das Arzneimittel zentral stimulierend wirke.
Herr Dr. Pitschner verkenne in seiner gutachtlichen Stellungnahme, dass die
Wirksamkeit für keine der beanspruchten Indikationen belegt sei. Die von ihm in Bezug
genommene Studie von Pohl und Kriech aus dem Jahr 1991 habe einen nur
beschränkten Wirksamkeitsbeleg ergeben. Wie der Sachverständige zutreffend
ausführe, sei der Wirkstoff zur Behandlung der sympathikotonen orthostatischen
Hypotonie nicht geeignet, da er eine Tachykardie verstärke. Die Wirkungen des
Arzneimittels bei einer asympathikotonen orthostatischen Hypotonie seien nicht
untersucht worden.
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Entgegen der Auffassung des Herrn Prof. Dr. Allgaier lägen die Voraussetzungen für
einen bibliographischen Antrag nicht vor. Es fehle an der allgemeinen medizinischen
Verwendung und an dem Wirksamkeitsbeleg für die asympathikotone orthostatische
Hypotonie.
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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der
Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge ergänzend Bezug
genommen.
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Entscheidungsgründe Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet.
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Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 29.
August 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs.
5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags
auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "D. ® Dragees".
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Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung
um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG
vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in
der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem
Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese
Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.
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Diese Voraussetzungen liegen hier vor. Die Beklagte hat in dem Mängelbescheid vom
21. November 2003 unter anderem die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des
streitgegenständlichen Arzneimittels beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine
von der Klägerin nicht beanstandete zwölfmonatige Frist gesetzt. Diese ist verstrichen,
ohne dass die Klägerin den Mängeln abgeholfen hat.
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Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die
arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen
und auf Grundlage der vorgelegten Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein
Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2.
Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund, wenn die vom Antragsteller angegebene
therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die therapeutische Wirksamkeit ist
unzureichend begründet, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die
therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder
inhaltlich unrichtig sind.
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Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -,
BVerwGE 94, 215.
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Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3
AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzulegen. Gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1
Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen („well established
use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 06. November 2001)
anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches
Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder bibliographischer
Antrag). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1
AMG in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im
Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit
des Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit
der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.
26
Vgl. VG Köln, Urteile vom 26. Juli 2006 - 9 K 380/05 - und vom 24. Oktober 2006 - 7 K
6084/04 - .
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Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt, weil
die Klägerin seine Wirksamkeit in dem zuletzt nur noch beanspruchten
Anwendungsgebiet „Kreislaufregulationsstörungen mit Hypotonie, die im Stehtest mit
Beschwerden wie Schwindel, Schwächegefühl, Blässe, Schweißausbruch, Flimmern
oder Schwarzwerden vor den Augen sowie mit einem deutlichen Blutdruckabfall ohne
einen Anstieg der Herzschlagrate einhergeht" nicht belegt hat.
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Die Klägerin kann die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht allein mit der Bezugnahme
auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr.
1 AMG belegen. Das von dem Gesetz gemeinte Erkenntnismaterial muss sich auf ein
Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der
Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen
und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial
ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der Vorschrift
sowie nach Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass
es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3
AMG entspricht.
29
Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (OVG NRW), Urteil vom
23. Mai 2007 - 13 A 328/04 - .
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Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, wird
durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26
AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24
AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die
zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die
sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.
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Vgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg (OVG Berlin-
Brandenburg), Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - .
32
Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens
geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 05. Mai 1995, BAnz. Nr.
96a vom 20. Mai 1995) soll das Erkenntnismaterial zu einem bibliographischen Antrag
im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als
wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen
Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von
Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt.
Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Oktober
2004 (BAnz. Nr. 197 vom 16. Oktober 2004) vor, welche ihrerseits im Wesentlichen dem
Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25.
Juni 2003 entspricht. Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der Arzneimittelprüfrichtlinie muss
im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte
Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, für
die Beur- teilung des zuzulassenden Arzneimittels relevant sind. Aus den so
umschriebenen rechtlichen Voraussetzungen folgt, dass das anderweitige
Erkenntnismaterial die allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs oder einer
Wirkstoffkombination belegen muss und damit regelmäßig andere als das zur
Überprüfung anstehende Arzneimittel betreffen muss. Nachdem der Wirkstoff Oxilofrin
von der Klägerin und ihren Rechtsvorgängerinnen allein in den unter dem Namen D. ®
in den Verkehr gebrachten Arzneimitteln verwendet worden ist, kann sich die Klägerin
daher nicht auf ein in seiner Zusammensetzung vergleichbares und in seiner
Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen, wie dies § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG im
Regelfall vorsieht.
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Unbeschadet dessen wird das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial den
vorgenannten Anforderungen nicht gerecht. Die Wirksamkeit ist daher auch nicht durch
die sachverständig aufbereiteten Erfahrungen mit dem eigenen Arzneimittel und
zusätzliche klinische Unterlagen belegt worden. Denn eine hinreichend sichere
Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels in der angegebenen
Dosierung wird durch die vorgelegten klinischen Dokumente nicht ermöglicht. Die in der
klinischen Dokumentation unter den Ziffern 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000, 0000
und 0000 geführten Berichte betreffen zwar unter anderem die Wirksamkeit des
Wirkstoffs Oxilofrin. Sie behandeln jedoch nur in den 70-er und 80-er Jahren
durchgeführte offene Anwendungsbeobachtungen, die den Anforderungen der Leitlinie
zur Guten Klinischen Praxis (CPMP/ICH/135/95) oder den Anforderungen der
Arzneimittelprüfrichtlinie an klinische Studien bereits im Ansatz nicht genügen, was
zwischen den Beteiligten auch unstreitig geblieben ist und keiner weiteren
Ausführungen bedarf.
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Die verbleibenden Studien 0000 und 0000 sind zum Beleg der Wirksamkeit ebenfalls
nicht geeignet. Für die Studie 0000 gilt dies allein schon deshalb, weil sie nicht das von
der Klägerin beanspruchte Anwendungsgebiet erfassen kann. Die von der Klägerin
beschriebene Indikation lässt sich klinisch als asympathikotone Orthostasestörung
beschreiben, die in bestimmten Belastungssituationen - hier dem Stehtest - durch einen
deutlichen Blutdruckabfall bei gleichbleibender Herzschlagfrequenz charakterisiert ist.
In die Studie 9102 sind demgegenüber ausschließlich Patienten einbezogen worden,
die nach dem Aufstehen im Stehen eine Erhöhung der Herzschlagfrequenz um mehr als
20 Schläge pro Minute aufweisen. Dieses Einschlusskriterium definiert damit Patienten,
die dem Krankheitsbild der sympathikotonen Fehlregulation zuzuordnen sind. Bei
diesen Patienten wird die orthostatisch bedingte Blutvolumenverschiebung in die untere
Körperhälfte (etwa beim Aufstehen) nicht wirksam abgefangen, wobei der Blutdruck und
gegebenenfalls das Herzzeitvolumen trotz Anstiegs der Herzfrequenz kritisch abfallen.
Dass die Studienergebnisse auf die von der Klägerin beanspruchten Indikationen
übertragen werden könnten, ist bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht
dargelegt worden. Insoweit hätte es einer näheren Aufarbeitung in dem nach § 24 Abs. 1
Satz 1 AMG anzufertigenden Sachverständigengutachten oder einer wissenschaftlich
begründeten Erwiderung im Mängelbeseitigungsverfahren bedurft. Nachdem sich die
Klägerin entgegen dem ursprünglich beanspruchten Anwendungsgebiet im
Mängelbeseitigungsverfahren bereits auf den Bereich der asympatikotonen Störungen
beschränkt hatte, hätten sich ihre vorgelegten ergänzenden Stellungnahmen auch ohne
eine erneute Mängelrüge mit der Übertragbarkeit der Studienergebnisse befassen
müssen. Die in der mündlichen Verhandlung vorgebrachten Argumente können diese
im Verwaltungsverfahren unterbliebenen Handlungen nicht ersetzen. Die von den
Beteiligten darüber hinaus diskutierte Frage, ob die Anzahl der einbezogenen
Studienteilnehmer ausreichend hoch sei, um die Wirksamkeit statistisch signifikant
belegen zu können, bedurfte vor diesem Hintergrund keiner Entscheidung.
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Die verbleibende Studie 0000 kann ebenfalls nicht als Beleg gelten. Sie weist bereits
den Mangel auf, dass die beanspruchte und die von der Studie erfasste Indikation nicht
im Wesentlichen deckungsgleich sind. Der einbezogene Patientenkreis wies
sympathikotone und asympathikotone Orthostasestörungen auf, weil die Personen nach
dem Wechsel vom Liegen in den Stand neben einem starken Blutdruckabfall eine
gleichbleibende oder eine ansteigende Herzschlagfrequenz aufweisen sollten. Eine
nach den jeweiligen Gesundheitsstörungen getrennte Auswertung weist die Studie nicht
auf, sodass sie bei asympathikotonen Orthostasestörungen nicht unmittelbar als
Wirksamkeitsbeleg dienen kann. Darüber hinaus ist die Studie nicht verwertbar, weil sie
allein auf einem Vergleich der Wirkstoffe Etilefrin und Oxilofrin beruht und damit nur
zweiarmig angelegt worden ist. Ziffer 5.2.5.1. der Arzneimittelprüfrichtlinien lässt für
klinische Prüfungen zur Wirksamkeit zwar grundsätzlich den Vergleich mit einem
Placebo und einem anerkannten Arzneimittel gleichberechtigt nebeneinander zu. Das
Studienkonzept muss allerdings eine wissenschaftliche und statistisch signifikante
Auswertung der Ergebnisse erlauben. Insoweit sind Grundregeln zu beachten, wie sie in
der NOTE FOR GUIDANCE ON STATISTICAL PRINCIPELS FOR CLINICAL TRIALS
(CPMP/ICH/363/ 96) aufgenommen worden sind. Nach 3.3.1. dieser Guideline ist es
zum Nachweis der Wirksamkeit ausreichend, die Überlegenheit des Verums gegenüber
dem Placebo zu demonstrieren. 3.3.2. der Richtlinie erlaubt auch den Beleg durch den
Nachweis der Äquivalenz oder der Nicht-Unterlegenheit gegenüber einem
Referenzpräparat. Die Studien sollen nach den Empfehlungen der Guideline neben
dem jeweiligen Verum jedoch auch ein Placebo einschließen, um den Grad der
Überlegenheit gegenüber der Placebobehandlung einerseits und den Grad der
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Ähnlichkeit der verglichenen Wirkstoffe andererseits ermitteln zu können. Begründet
wird dies mit dem Bedürfnis, einen Maßstab für die Validität der gewonnenen Daten zu
erhalten, weil die vergleichende Betrachtung zweier Wirkstoffe ohne Gegenkontrolle
durch Placebo als problematisch gilt. Entsprechend verlangt die erst seit Januar 2006
geltende GUIDELINE ON THE CHOICE OF THE NON- INFERIORITY MARGIN
(EMEA/CPMP/EWP/2158/99 vom 27. Juli 2005), die die NOTE FOR GUIDANCE ON
STATISTICAL PRINCIPELS FOR CLINICAL TRIALS ergänzt, dass zum Beweis der
Nicht-Unterlegenheit möglichst eine dreiarmige Studie durchzuführen ist, die das
Testpräparat, das Referenzpräparat und ein Placebo einschließen soll. Dass das
Erfordernis einer Placebokontrolle vorliegend auch sachgerecht ist, ergibt sich nicht
zuletzt aus den Ergebnissen der Studie 9102. Bei den mit der Orthostase einher
gehenden wichtigen Symptomen (u.a. Schwindel, Schwächegefühl, Ermüdbarkeit,
Übelkeit, Kopfschmerzen) wurde auch von den mit Placebo behandelten Patienten
vielfach eine Besserung oder Linderung angegeben.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die
vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO i.V.m. § 709 Satz 1 und 2 ZPO.
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