Urteil des VG Köln, Az. 24 K 8529/04

VG Köln: arzneimittel, ständige kommission, beitrag, bestandteil, anhörung, wasser, form, meldung, rüge, rechtswidrigkeit
Verwaltungsgericht Köln, 24 K 8529/04
Datum:
22.08.2007
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
24. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
24 K 8529/04
Tenor:
Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des
Verfahrens.
T a t b e s t a n d
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Die Klägerin begehrt die Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulas- sung) für
das Fertigarzneimittel „I. Galle- und Lebertee".
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Der Arzneitee wurde im Juni 1978 gem. Art. 3 § 7 Abs. 3 a AMNG als ein im Ver- kehr
befindliches Arzneimittel mit den Bestandteilen Folia Menthae piperitae (Pfef-
ferminzblätter) 45g, Herba Chelidonii (Schöllkraut) 20g, Rhizoma Curcumae (Javani-
sche Gelbwurz) 10g, Fructus Carvi (Kümmel) 25g pro 100g Teemischung und dem
Anwendungsgebiet „Bei krampfartigen Beschwerden und Missbefindlichkeiten im
Oberbauch und bei dyspeptischen Störungen und Inappetenz im Gefolge von Gal-
lenwegs- und Lebererkrankungen" angezeigt.
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Der Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Kurzantrag) ging am 15.
Dezember 1989 bei der Beklagten ein, der sog. Langantrag wurde am 26. August 1993
gestellt.
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Im August 1999 zeigte die Klägerin Änderungen der Angaben zu Gegenanzei- gen,
Nebenwirkungen und Anwendungsdauer in den Beschriftungen des Arzneimit- tels im
Hinblick auf den arzneilich wirksamen Bestandteil Schöllkraut an.
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Am 23. Januar 2001 gab die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterla- gen
gem. 10. Änderungsgesetz zum AMG ab und legte Unterlagen nach § 105 Abs. 4 a AMG
vor.
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Mit Mängelbericht vom 18. September 2003 - der Klägerin zugestellt am 19. Sep- tember
2003 - übersandte die Beklagte der Klägerin eine formale pharmazeutische
Stellungnahme, eine Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität sowie eine Stel-
lungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab ihr Gelegenheit, den darin gerügten
Mängeln innerhalb von 12 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. Werde
den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen, müsse die Zulassung nach § 105
Abs. 5 S. 2 AMG versagt werden.
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In der medizinischen Stellungnahme wurde u.a. ausgeführt: In den letzten Jahren sei es
für schöllkrauthaltige Arzneimittel zu zahlreichen UAW-Meldungen, wie Hepati- tiden mit
Ikterus, zwei Fällen von Leberversagen, einer mit tödlichem Ausgang, ge- kommen.
Auch für das Arzneimittel der Klägerin liege eine UAW-Meldung aus dem Jahr 1999 mit
hepatotoxischen Nebenwirkungen vor. Auf Grund dieser Berichte hät- ten die Verbände
in Abstimmung mit den betroffenen Unternehmern eigenverant- wortlich entsprechende
Risikoangaben in die Beschriftungen der Arzneimittel aufge- nommen. Nach einer
Untersuchung von Gebhard (1999) seien zudem in Tierexperi- menten eindeutige
zytotoxische Wirkungen von Schöllkrautextrakten festgestellt worden. Auf der Grundlage
der Untersuchungen werde von Gebhard für die Anwen- dung beim Menschen ein
Grenzwert von 2,5 mg Gesamtalkaloiden für vertretbar gehalten. Die Monographie zu
Schöllkraut, die eine Tagesdosis von 12 bis 30 mg Schöllkrautalkaloide vorsehe,
entspreche u.a. wegen der bekannt gewordenen Risi- ken nicht mehr dem aktuellen
Erkenntnisstand. Für den Arzneitee der Klägerin lägen keinerlei Angaben zum
Alkaloidgehalt bzw. zum Chelidoningehalt vor. Die Klägerin werde aufgefordert, zu der
aufgezeigten Problematik detailliert Stellung zu nehmen. Für den Arzneitee der Klägerin
lasse sich auch der erforderliche Beitrag der jeweili- gen Bestandteile zu der positiven
Beurteilung des Arzneimittels nicht feststellen. Für Schöllkraut ergebe sich wegen des
hepatotoxischen Risikopotentials und des bislang fehlenden wissenschaftlichen
Erkenntnismaterials für die Wirksamkeit niedriger Do- sierungen ohnehin eine negative
Nutzen- Risiko-Bilanz. Hinsichtlich des Bestandteils Javanische Gelbwurz seien, was
näher ausgeführt wurde, gleichfalls Risiken bekannt geworden. Für Kümmel sei die
beanspruchte Leber-Galleindikation nicht durch die in Bezug genommene Monographie
belegt.
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Die Klägerin nahm zu dem Mängelbericht keine Stellung.
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Mit Bescheid vom 2. November 2004 lehnte die Beklagte den Nachzulassungsantrag
gem. § 105 Abs. 5 AMG ab, weil die Klägerin die mitgeteilten Mängel nicht beseitigt
habe.
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Am 3. Dezember 2004 hat die Klägerin die vorliegende Klage erhoben, zu deren
Begründung sie geltend macht: Der Versagungsbescheid könne schon deshalb keinen
Bestand haben, weil die zu- ständige Kommission E vor der Versagung nicht beteiligt
worden sei. Dies sei aber bei Arzneimitteln der Besonderen Therapierichtung zwingend
geboten und ausweis- lich des Aktenvermerks auf Blatt 95 des Verwaltungsvorgangs
auch von der Beklag- ten für erforderlich gehalten worden.
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Die Beanstandungen seien auch der Sache nach nicht gerechtfertigt. In der Stel-
lungnahme zur pharmazeutischen Qualität seien unverhältnismäßige Anforderungen
gestellt worden. So habe sich die Beklagte z.T. auf Guidelines bezogen, die den Be-
sonderheiten pflanzlicher Arzneimittel nicht Rechnung trügen bzw. erst am 01.01.2002
in Kraft getreten seien. Zudem hätten die zahlreichen Beanstandungen nicht in der
gesetzten Frist von 12 Monaten ausgeräumt werden können, was insbe- sondere für die
geforderten guidelinekonformen Haltbarkeitsuntersuchungen gelte. Auch habe die
Klägerin nicht etwa überhaupt keine Haltbarkeitsuntersuchungen vor- gelegt. Die
eingereichten Untersuchungen hätten lediglich dem im Zeitpunkt der Ver-
längerungsentscheidung maßgeblichen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
nicht mehr entsprochen. Dass das streitgegenständliche Arzneimittel den pharma-
zeutischen Anforderungen genüge, ergebe sich zudem bereits daraus, dass hiervon
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bislang 3 Mio. Packungen verkauft worden seien, ohne dass Qualitätsmängel gemel-
det bzw. bekannt geworden seien. Unter diesen Umständen hätte die Behörde aber die
Zulassung verlängern und mit Auflagen zur Qualität verbinden können und müs- sen, so
dass die Versagung der Nachzulassung ermessensfehlerhaft sei.
Die in der formalen pharmazeutischen Stellungnahme beanstandeten Mängel seien
insgesamt nicht geeignet, die Versagung der Nachzulassung zu rechtfertigen. So hätte
sich etwa die unkorrekte Angabe der Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils
Schöllkraut „von Heute auf Morgen" beseitigen lassen können.
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Es bestünden auch keine Anhaltspunkte dafür, dass mit der Anwendung des Arzneitees
unvertretbare Risiken verbunden wären. Die Forderung der Beklagten nach Vorlage
einer detaillierten Stellungnahme zu den im Mängelbericht aufgeworfenen Fragen zu
schöllkrauthaltigen Arzneimittel entbehre daher jeglicher Grundlage. So lasse die
Beklagte insbesondere außer Acht, dass es sich bei dem Arzneitee um ein
Kombinationsarzneimittel handele, in dem die als bedenklich eingestuften Bestandteile
Schöllkraut und Javanische Gelbwurz nur zu 20 % bzw. 10 %, insgesamt also nur zu 30
% enthalten seien; zudem werde die Teemischung von dem Patienten als Teeaufguss,
also als Auszug mit Wasser zu sich genommen. Des weiteren sei das Arzneimittel seit
nunmehr über 30 Jahren im Verkehr, ohne dass Nebenwirkungen bekannt geworden
seien. Auch sei Schöllkraut positiv monographiert. Dass die der Monographie zu Grunde
liegenden Erkenntnisse dem aktuellen Erkenntnisstand nicht mehr genügen sollten,
habe die Beklagte nicht substantiiert dargelegt. Für die Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit von Schöllkrautextrakten bei funktionellen Oberbauchbeschwerden
könne vielmehr auf die in der Klagebegründung näher bezeichneten Studien Bezug
genommen werden.
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Die Klägerin beantragt,
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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und
Medizinprodukte vom 2. November 2004 zu verpflichten, über den Antrag auf
Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel „I. Galle- und Lebertee" unter
Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
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Die Beklagte trifft dem Vorbringen der Klägerin entgegen und beantragt,
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die Klage abzuweisen.
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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte
und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.
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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e
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Die Klage ist nicht begründet.
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Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf
Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das streitbefangene Arzneimittel. Der
Versagungsbescheid vom 2. November 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin
nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).
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Der Bescheid ist nicht deshalb formell rechtswidrig, weil die Beklagte vor der
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Entscheidung über die Versagung der Nachzulassung die für die phytotherapeutische
Therapierichtung zuständige Kommission E nicht beteiligt hat. Nach § 25 Abs. 7 Sätze 3
u. 4 AMG kann die zuständige Bundesoberbehörde zur Vorbereitung der Entscheidung
über die Verlängerung der Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG die zuständige
Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung Arzneimittel einer bestimmten
Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige
Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung
beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist.
Es kann offen bleiben, ob die fehlende Beteiligung der Kommission einen zur
Rechtswidrigkeit der Versagungsentscheidung und Aufhebung des Bescheides
führenden Verfahrensfehler darstellt, was angesichts der Tatsache, dass die
Bundesoberbehörde, wenn sie die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt,
lediglich die Gründe hierfür darzulegen hat, zweifelhaft erscheinen mag. Denn die
Anhörung der Kommission ist bei einer an Sinn und Zweck der Beteiligung
ausgerichteten Auslegung der o. a. Vorschriften nicht vor jedweder
Versagungsentscheidung zwingend. So soll die Anhörung der zuständigen
Kommissionen sicherstellen, dass die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung, ob
der Nachzulassungsantrag zu versagen ist, gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 2 AMG die
Besonderheiten der jeweiligen Therapierichtung berücksichtigt hat.
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Vgl. Sander, Arzneimittelrecht, § 25 AMG, Erl. 18.
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Die Verpflichtung zur Beteiligung ist daher entsprechend dem Aufgabenkreis der
Kommissionen auf Fallgestaltungen beschränkt, welche die Besonderheiten der
betreffenden Therapierichtung, namentlich die Frage der Wirksamkeit, berühren.
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Vgl. zum Ganzen das Urteil der Kammer vom 29. März 2006 - 24 K 2302/02 -.
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Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Denn die Beklagte hat die Nachzulassung versagt,
weil die Klägerin das Mängelschreiben vom 18. September 2003 nicht beantwortet hat
und daher die Voraussetzungen des Versagungstatbestandes des § 105 Abs. 5 Satz 2
AMG erfüllt sind. Die Besonderheiten der phytotherapeutischen Therapierichtung waren
bei dieser Entscheidung ohne Belang.
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Die Beklagte hat die Nachzulassung auch zu Recht nach § 105 Abs. 5 Satz 2 i. V. m.
Satz 1 AMG versagt.
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Vgl. zur Qualität dieser Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund, OVG NRW u.a.
Urteile vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 - und vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -.
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Bei Beanstandungen hat der Antragsteller innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch
höchstens innerhalb von 12 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen den Mängeln
abzuhelfen (§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG). Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist
abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG).Dies ist hier
der Fall.
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Die Beklagte hat im Mängelschreiben vom 18. September 2003 zu Recht
Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen. Dies gilt schon im
Hinblick auf die Rüge der unzureichenden Kombinationsbegründung (§ 22 Abs. 3 a
AMG). Da die Klägerin den gerügten Mangel nicht innerhalb der gesetzten Frist von 12
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Monaten abgeholfen, sondern das Mängelschreiben unbeantwortet gelassen hat, war
die Nachzulassung gem. § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG schon aus diesem Grunde zwingend
zu versagen, sodass dahingestellt bleiben kann, ob auch die übrigen Beanstandungen
eine Versagung rechtfertigen.
Nach § 22 Abs. 3 AaMG, der gem. § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG auch im
Nachzulassungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen
Wirkstoff enthält, zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven
Beurteilung des Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung
nach dieser Vorschrift sowie auch der korrespondierende Zulassungsversagungsgrund
des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in
ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher
unerwünschter Wirkungen erhöht. Deshalb ist unter dem Gesichtspunkt der
Arzneimittelsicherheit erforderlich, dass dieser potentiellen Gefahrerhöhung ein positiver
Beitrag gegenüber steht, den jeder arz- neilich wirksame Bestandteil zur Beurteilung
des Arzneimittels leistet. Diesen Beitrag hat der pharmazeutische Unternehmer zu
begründen und damit die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit zu rechtfertigen.
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Vgl. zum Ganzen die amtliche Begründung zum 2. AMG Änderungsgesetz, abgedruckt
bei Kloesel/Cyran, § 22 AMG.
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Für die Kombinationsbegründung wird kein Nachweis des positiven Beitrags der
einzelnen Wirkstoffe verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die
sich jedoch notwendigerweise auf die im Nachzulassungsverfahren vorzulegenden
Unterlagen stützen muss. Die insoweit zu stellenden Begründungsanforderungen sind
damit nicht geringer als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des
Präparats. Aus den dem (Nach-)Zulassungsantrag beigefügten Unterlagen und den
Angaben des pharmazeutischen Unternehmers muss hervorgehen, dass die
Wirksamkeit höher zu bewerten ist, als die potentiellen Risiken.
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Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 3.03 - sowie Beschluss vom 8. Januar
2007 - 3 B 16.06 -.
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Dies ist hier nicht der Fall.
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Die Klägerin hat sich im Nachzulassungsverfahren zur Begründung der Kombination -
soweit ersichtlich - allein auf die Aufbereitungsmonographien der Kommission E zu den
in dem Arzneitee enthaltenen Einzelbestandteilen bezogen. Dies ist jedoch hier schon
deshalb nicht ausreichend, weil sich aus den im Mängelbericht aufgezeigten und von
der Klägerin nicht ausgeräumten Bedenken gegen den Bestandteil Schöllkraut ein
ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt. Wie im Mängelbericht näher ausgeführt, ist
in den letzten Jahren in zahlreichen UAW-Meldungen sowie in wissenschaftlichen
Publikationen über Nebenwirkungen in Form von schwerwiegenden hepatotoxischen
Reaktionen (Hepatitiden mit Ikterus, Leberversagungen, in einem Fall mit tödlichem
Ausgang) berichtet worden. Zudem sind nach einer Studie von Gebhard (1999) in
Tierexperimenten zytotoxische Wirkungen von Schöllkrautzubereitungen festgestellt
worden. Zu den im Mängelbericht dargelegten Risiken schöllkrauthaltiger Arzneimittel
hat die Klägerin im Nachzulassungsverfahren nicht Stellung genommen. Sie hat auch
im Klageverfahren nichts vorgetragen, was gegen die Rechtmäßigkeit der
Beanstandung sprechen oder eine Stellungnahme entbehrlich machen könnte. Allein
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der Umstand, dass der Bestandteil Schöllkraut nur 20 % der Teemischung ausmacht
und die Droge zudem von dem Patienten in Form eines Teeaufgusses mit Wasser
verdünnt zu sich genommen wird, vermag die aufgezeigten Bedenken nicht
auszuräumen, geschweige denn, den Beitrag dieses Wirkstoffs für die positive
Beurteilung des Arzneimittels zu begründen. Entsprechendes gilt für den Hinweis auf
bislang nicht bekannt gewordene unerwünschte Arzneimittelwirkungen für die
streitbefangene Teemischung, denn dieser ist für eine Kombinationsbegründung weder
ausreichend, noch in der Sache zutreffend, da ausweislich der Angaben im
Mängelbescheid und des bei den Verwaltungsvorgängen befindlichen
Datenbankauszugs für das streitbefangene Arzneimittel im Jahr 1999 eine UAW-
Meldung mit hepatotoxischen Nebenwirkungen (Hepatitis mit Ikterus, Erhöhung der
Leberenzyme, Billirubinämie) erfolgt ist.
Die erstmals in der Klagebegründungsschrift erwähnten Studien zur Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit von Schöllkrautextrakten können bereits aus Gründen der Präklusion
(§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG) nicht zu einer für die Klägerin günstigeren Entscheidung
führen.
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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
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Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gem. § 124 a, § 124
Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.
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