Urteil des VG Köln vom 22.08.2007, 24 K 8529/04

Entschieden
22.08.2007
Schlagworte
Arzneimittel, Ständige kommission, Beitrag, Bestandteil, Anhörung, Wasser, Form, Meldung, Rüge, Rechtswidrigkeit
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Verwaltungsgericht Köln, 24 K 8529/04

Datum: 22.08.2007

Gericht: Verwaltungsgericht Köln

Spruchkörper: 24. Kammer

Entscheidungsart: Urteil

Aktenzeichen: 24 K 8529/04

Tenor: Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

T a t b e s t a n d 1

2Die Klägerin begehrt die Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulas- sung) für das Fertigarzneimittel „I. Galle- und Lebertee".

3Der Arzneitee wurde im Juni 1978 gem. Art. 3 § 7 Abs. 3 a AMNG als ein im Ver- kehr befindliches Arzneimittel mit den Bestandteilen Folia Menthae piperitae (Pfefferminzblätter) 45g, Herba Chelidonii (Schöllkraut) 20g, Rhizoma Curcumae (Javanische Gelbwurz) 10g, Fructus Carvi (Kümmel) 25g pro 100g Teemischung und dem Anwendungsgebiet „Bei krampfartigen Beschwerden und Missbefindlichkeiten im Oberbauch und bei dyspeptischen Störungen und Inappetenz im Gefolge von Gallenwegs- und Lebererkrankungen" angezeigt.

4Der Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Kurzantrag) ging am 15. Dezember 1989 bei der Beklagten ein, der sog. Langantrag wurde am 26. August 1993 gestellt.

5Im August 1999 zeigte die Klägerin Änderungen der Angaben zu Gegenanzei- gen, Nebenwirkungen und Anwendungsdauer in den Beschriftungen des Arzneimit- tels im Hinblick auf den arzneilich wirksamen Bestandteil Schöllkraut an.

6Am 23. Januar 2001 gab die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterla- gen gem. 10. Änderungsgesetz zum AMG ab und legte Unterlagen nach § 105 Abs. 4 a AMG vor.

7Mit Mängelbericht vom 18. September 2003 - der Klägerin zugestellt am 19. Sep- tember 2003 - übersandte die Beklagte der Klägerin eine formale pharmazeutische Stellungnahme, eine Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität sowie eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab ihr Gelegenheit, den darin gerügten Mängeln innerhalb von 12 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. Werde den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen, müsse die Zulassung nach § 105 Abs. 5 S. 2 AMG versagt werden.

8In der medizinischen Stellungnahme wurde u.a. ausgeführt: In den letzten Jahren sei es für schöllkrauthaltige Arzneimittel zu zahlreichen UAW-Meldungen, wie Hepati- tiden mit Ikterus, zwei Fällen von Leberversagen, einer mit tödlichem Ausgang, ge- kommen. Auch für das Arzneimittel der Klägerin liege eine UAW-Meldung aus dem Jahr 1999 mit hepatotoxischen Nebenwirkungen vor. Auf Grund dieser Berichte hät- ten die Verbände in Abstimmung mit den betroffenen Unternehmern eigenverant- wortlich entsprechende Risikoangaben in die Beschriftungen der Arzneimittel aufge- nommen. Nach einer Untersuchung von Gebhard (1999) seien zudem in Tierexperi- menten eindeutige zytotoxische Wirkungen von Schöllkrautextrakten festgestellt worden. Auf der Grundlage der Untersuchungen werde von Gebhard für die Anwen- dung beim Menschen ein Grenzwert von 2,5 mg Gesamtalkaloiden für vertretbar gehalten. Die Monographie zu Schöllkraut, die eine Tagesdosis von 12 bis 30 mg Schöllkrautalkaloide vorsehe, entspreche u.a. wegen der bekannt gewordenen Risi- ken nicht mehr dem aktuellen Erkenntnisstand. Für den Arzneitee der Klägerin lägen keinerlei Angaben zum Alkaloidgehalt bzw. zum Chelidoningehalt vor. Die Klägerin werde aufgefordert, zu der aufgezeigten Problematik detailliert Stellung zu nehmen. Für den Arzneitee der Klägerin lasse sich auch der erforderliche Beitrag der jeweili- gen Bestandteile zu der positiven Beurteilung des Arzneimittels nicht feststellen. Für Schöllkraut ergebe sich wegen des hepatotoxischen Risikopotentials und des bislang fehlenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials für die Wirksamkeit niedriger Do- sierungen ohnehin eine negative Nutzen- Risiko-Bilanz. Hinsichtlich des Bestandteils Javanische Gelbwurz seien, was näher ausgeführt wurde, gleichfalls Risiken bekannt geworden. Für Kümmel sei die beanspruchte Leber-Galleindikation nicht durch die in Bezug genommene Monographie belegt.

Die Klägerin nahm zu dem Mängelbericht keine Stellung. 9

10Mit Bescheid vom 2. November 2004 lehnte die Beklagte den Nachzulassungsantrag gem. § 105 Abs. 5 AMG ab, weil die Klägerin die mitgeteilten Mängel nicht beseitigt habe.

11Am 3. Dezember 2004 hat die Klägerin die vorliegende Klage erhoben, zu deren Begründung sie geltend macht: Der Versagungsbescheid könne schon deshalb keinen Bestand haben, weil die zu- ständige Kommission E vor der Versagung nicht beteiligt worden sei. Dies sei aber bei Arzneimitteln der Besonderen Therapierichtung zwingend geboten und ausweis- lich des Aktenvermerks auf Blatt 95 des Verwaltungsvorgangs auch von der Beklag- ten für erforderlich gehalten worden.

12Die Beanstandungen seien auch der Sache nach nicht gerechtfertigt. In der Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität seien unverhältnismäßige Anforderungen gestellt worden. So habe sich die Beklagte z.T. auf Guidelines bezogen, die den Besonderheiten pflanzlicher Arzneimittel nicht Rechnung trügen bzw. erst am 01.01.2002 in Kraft getreten seien. Zudem hätten die zahlreichen Beanstandungen nicht in der gesetzten Frist von 12 Monaten ausgeräumt werden können, was insbe- sondere für die geforderten guidelinekonformen Haltbarkeitsuntersuchungen gelte. Auch habe die Klägerin nicht etwa überhaupt keine Haltbarkeitsuntersuchungen vor- gelegt. Die eingereichten Untersuchungen hätten lediglich dem im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung maßgeblichen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht mehr entsprochen. Dass das streitgegenständliche Arzneimittel den pharmazeutischen Anforderungen genüge, ergebe sich zudem bereits daraus, dass hiervon

bislang 3 Mio. Packungen verkauft worden seien, ohne dass Qualitätsmängel gemeldet bzw. bekannt geworden seien. Unter diesen Umständen hätte die Behörde aber die Zulassung verlängern und mit Auflagen zur Qualität verbinden können und müs- sen, so dass die Versagung der Nachzulassung ermessensfehlerhaft sei.

13Die in der formalen pharmazeutischen Stellungnahme beanstandeten Mängel seien insgesamt nicht geeignet, die Versagung der Nachzulassung zu rechtfertigen. So hätte sich etwa die unkorrekte Angabe der Menge des arzneilich wirksamen Bestandteils Schöllkraut „von Heute auf Morgen" beseitigen lassen können.

14Es bestünden auch keine Anhaltspunkte dafür, dass mit der Anwendung des Arzneitees unvertretbare Risiken verbunden wären. Die Forderung der Beklagten nach Vorlage einer detaillierten Stellungnahme zu den im Mängelbericht aufgeworfenen Fragen zu schöllkrauthaltigen Arzneimittel entbehre daher jeglicher Grundlage. So lasse die Beklagte insbesondere außer Acht, dass es sich bei dem Arzneitee um ein Kombinationsarzneimittel handele, in dem die als bedenklich eingestuften Bestandteile Schöllkraut und Javanische Gelbwurz nur zu 20 % bzw. 10 %, insgesamt also nur zu 30 % enthalten seien; zudem werde die Teemischung von dem Patienten als Teeaufguss, also als Auszug mit Wasser zu sich genommen. Des weiteren sei das Arzneimittel seit nunmehr über 30 Jahren im Verkehr, ohne dass Nebenwirkungen bekannt geworden seien. Auch sei Schöllkraut positiv monographiert. Dass die der Monographie zu Grunde liegenden Erkenntnisse dem aktuellen Erkenntnisstand nicht mehr genügen sollten, habe die Beklagte nicht substantiiert dargelegt. Für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Schöllkrautextrakten bei funktionellen Oberbauchbeschwerden könne vielmehr auf die in der Klagebegründung näher bezeichneten Studien Bezug genommen werden.

Die Klägerin beantragt, 15

16die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 2. November 2004 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel „I. Galle- und Lebertee" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte trifft dem Vorbringen der Klägerin entgegen und beantragt, 17

die Klage abzuweisen. 18

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen. 19

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e 20

Die Klage ist nicht begründet. 21

22Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das streitbefangene Arzneimittel. Der Versagungsbescheid vom 2. November 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten 113 Abs. 5 VwGO).

Der Bescheid ist nicht deshalb formell rechtswidrig, weil die Beklagte vor der 23

Entscheidung über die Versagung der Nachzulassung die für die phytotherapeutische Therapierichtung zuständige Kommission E nicht beteiligt hat. Nach § 25 Abs. 7 Sätze 3 u. 4 AMG kann die zuständige Bundesoberbehörde zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung der Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG die zuständige Kommission beteiligen. Betrifft die Entscheidung Arzneimittel einer bestimmten Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie), ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung beabsichtigt oder die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist.

24Es kann offen bleiben, ob die fehlende Beteiligung der Kommission einen zur Rechtswidrigkeit der Versagungsentscheidung und Aufhebung des Bescheides führenden Verfahrensfehler darstellt, was angesichts der Tatsache, dass die Bundesoberbehörde, wenn sie die Stellungnahme der Kommission nicht berücksichtigt, lediglich die Gründe hierfür darzulegen hat, zweifelhaft erscheinen mag. Denn die Anhörung der Kommission ist bei einer an Sinn und Zweck der Beteiligung ausgerichteten Auslegung der o. a. Vorschriften nicht vor jedweder Versagungsentscheidung zwingend. So soll die Anhörung der zuständigen Kommissionen sicherstellen, dass die Bundesoberbehörde bei der Entscheidung, ob der Nachzulassungsantrag zu versagen ist, gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 2 AMG die Besonderheiten der jeweiligen Therapierichtung berücksichtigt hat.

Vgl. Sander, Arzneimittelrecht, § 25 AMG, Erl. 18. 25

Die Verpflichtung zur Beteiligung ist daher entsprechend dem Aufgabenkreis der Kommissionen auf Fallgestaltungen beschränkt, welche die Besonderheiten der betreffenden Therapierichtung, namentlich die Frage der Wirksamkeit, berühren. 26

Vgl. zum Ganzen das Urteil der Kammer vom 29. März 2006 - 24 K 2302/02 -. 27

Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Denn die Beklagte hat die Nachzulassung versagt, weil die Klägerin das Mängelschreiben vom 18. September 2003 nicht beantwortet hat und daher die Voraussetzungen des Versagungstatbestandes des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG erfüllt sind. Die Besonderheiten der phytotherapeutischen Therapierichtung waren bei dieser Entscheidung ohne Belang.

29Die Beklagte hat die Nachzulassung auch zu Recht nach § 105 Abs. 5 Satz 2 i. V. m. Satz 1 AMG versagt.

30Vgl. zur Qualität dieser Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund, OVG NRW u.a. Urteile vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 - und vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -.

31Bei Beanstandungen hat der Antragsteller innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von 12 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen den Mängeln abzuhelfen 105 Abs. 5 Satz 1 AMG). Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen 105 Abs. 5 Satz 2 AMG).Dies ist hier der Fall.

32

Die Beklagte hat im Mängelschreiben vom 18. September 2003 zu Recht Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen. Dies gilt schon im Hinblick auf die Rüge der unzureichenden Kombinationsbegründung 22 Abs. 3 a AMG). Da die Klägerin den gerügten Mangel nicht innerhalb der gesetzten Frist von 12 28

Monaten abgeholfen, sondern das Mängelschreiben unbeantwortet gelassen hat, war die Nachzulassung gem. § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG schon aus diesem Grunde zwingend zu versagen, sodass dahingestellt bleiben kann, ob auch die übrigen Beanstandungen eine Versagung rechtfertigen.

33Nach § 22 Abs. 3 AaMG, der gem. § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen Wirkstoff enthält, zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach dieser Vorschrift sowie auch der korrespondierende Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht. Deshalb ist unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit erforderlich, dass dieser potentiellen Gefahrerhöhung ein positiver Beitrag gegenüber steht, den jeder arz- neilich wirksame Bestandteil zur Beurteilung des Arzneimittels leistet. Diesen Beitrag hat der pharmazeutische Unternehmer zu begründen und damit die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen.

34Vgl. zum Ganzen die amtliche Begründung zum 2. AMG Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, § 22 AMG.

35Für die Kombinationsbegründung wird kein Nachweis des positiven Beitrags der einzelnen Wirkstoffe verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich jedoch notwendigerweise auf die im Nachzulassungsverfahren vorzulegenden Unterlagen stützen muss. Die insoweit zu stellenden Begründungsanforderungen sind damit nicht geringer als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats. Aus den dem (Nach-)Zulassungsantrag beigefügten Unterlagen und den Angaben des pharmazeutischen Unternehmers muss hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist, als die potentiellen Risiken.

36Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 3.03 - sowie Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -.

Dies ist hier nicht der Fall. 37

38Die Klägerin hat sich im Nachzulassungsverfahren zur Begründung der Kombination - soweit ersichtlich - allein auf die Aufbereitungsmonographien der Kommission E zu den in dem Arzneitee enthaltenen Einzelbestandteilen bezogen. Dies ist jedoch hier schon deshalb nicht ausreichend, weil sich aus den im Mängelbericht aufgezeigten und von der Klägerin nicht ausgeräumten Bedenken gegen den Bestandteil Schöllkraut ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis ergibt. Wie im Mängelbericht näher ausgeführt, ist in den letzten Jahren in zahlreichen UAW-Meldungen sowie in wissenschaftlichen Publikationen über Nebenwirkungen in Form von schwerwiegenden hepatotoxischen Reaktionen (Hepatitiden mit Ikterus, Leberversagungen, in einem Fall mit tödlichem Ausgang) berichtet worden. Zudem sind nach einer Studie von Gebhard (1999) in Tierexperimenten zytotoxische Wirkungen von Schöllkrautzubereitungen festgestellt worden. Zu den im Mängelbericht dargelegten Risiken schöllkrauthaltiger Arzneimittel hat die Klägerin im Nachzulassungsverfahren nicht Stellung genommen. Sie hat auch im Klageverfahren nichts vorgetragen, was gegen die Rechtmäßigkeit der Beanstandung sprechen oder eine Stellungnahme entbehrlich machen könnte. Allein

der Umstand, dass der Bestandteil Schöllkraut nur 20 % der Teemischung ausmacht und die Droge zudem von dem Patienten in Form eines Teeaufgusses mit Wasser verdünnt zu sich genommen wird, vermag die aufgezeigten Bedenken nicht auszuräumen, geschweige denn, den Beitrag dieses Wirkstoffs für die positive Beurteilung des Arzneimittels zu begründen. Entsprechendes gilt für den Hinweis auf bislang nicht bekannt gewordene unerwünschte Arzneimittelwirkungen für die streitbefangene Teemischung, denn dieser ist für eine Kombinationsbegründung weder ausreichend, noch in der Sache zutreffend, da ausweislich der Angaben im Mängelbescheid und des bei den Verwaltungsvorgängen befindlichen Datenbankauszugs für das streitbefangene Arzneimittel im Jahr 1999 eine UAW- Meldung mit hepatotoxischen Nebenwirkungen (Hepatitis mit Ikterus, Erhöhung der Leberenzyme, Billirubinämie) erfolgt ist.

39Die erstmals in der Klagebegründungsschrift erwähnten Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Schöllkrautextrakten können bereits aus Gründen der Präklusion 105 Abs. 5 Satz 3 AMG) nicht zu einer für die Klägerin günstigeren Entscheidung führen.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. 40

Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gem. § 124 a, § 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor. 41

VG Köln (antragsteller, beurteilung, beförderung, aufschiebende wirkung, überwiegende wahrscheinlichkeit, vorschrift, anordnung, stichtag, bewerber, beschwerde)

15 L 505/01 vom 16.10.2001

VG Köln: behandlung, anerkennung, beihilfe, private krankenversicherung, wissenschaft, fürsorgepflicht, bvo, krankheit, arzneimittel, erlass

19 K 4691/06 vom 14.11.2008

VG Köln: aufschiebende wirkung, stadt, lärm, gaststätte, musik, kellergeschoss, bestandteil, gutachter, genehmigungsverfahren, baurecht

2 L 903/08 vom 13.08.2008

Anmerkungen zum Urteil