Urteil des OVG Nordrhein-Westfalen, Az. 13 A 1122/08
OVG NRW (demenz, wirksamkeit, erste instanz, arzneimittel, verwaltungsgericht, begründung, antragsteller, behandlung, zulassung, richtigkeit)
Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 1122/08
Datum:
15.09.2009
Gericht:
Oberverwaltungsgericht NRW
Spruchkörper:
13. Senat
Entscheidungsart:
Beschluss
Aktenzeichen:
13 A 1122/08
Vorinstanz:
Verwaltungsgericht Köln, 18 K 423/06
Tenor:
Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil
des Verwaltungsgerichts Köln vom 29. Februar 2008 wird
zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens.
Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfahren auf 50.000,- Euro
festgesetzt.
G r ü n d e :
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Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg.
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Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur
im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor.
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Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen
Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO).
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Das Verwaltungsgericht hat die Klage mit der Begründung abgewiesen, die Klägerin
habe die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels „E. „ in den
Anwendungsgebieten „Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im
Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz" und „Zur
Behandlung der Symptome einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen
Einschränkung als Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder
Dipyridamol" unzureichend begründet. Mit dem streitigen Präparat seien keine
klinischen Prüfungen durchgeführt worden. Das vorgelegte anderweitige
wissenschaftliche Erkenntnismaterial lasse nicht darauf schließen, dass das
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Arzneimittel in den vorgenannten Anwendungsgebieten wirksam sei. Diesen Mangel
habe die Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht beseitigt.
Die dagegen von der Klägerin erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der
Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf.
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Fehl geht zunächst der Einwand, das Verwaltungsgericht habe zu hohe Anforderungen
an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit angelegt.
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Nach § 105 Abs. 4f Satz 1, Abs. 5 Satz 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG ist
die Nachzulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene
therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und der Mangel innerhalb der
von der Beklagten gesetzten Frist nicht beseitigt worden ist.
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Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem
jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss
nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten
Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die
gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie schließlich inhaltlich
unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass
das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die fehlende oder die
fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das
Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die
inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage nachweist.
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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C
46.91 -, Pharma Recht 1994, 380.
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Die Behauptung, dass das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene
therapeutische Wirksamkeit habe, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend
begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des
Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den
Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder
wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des
Arzneimittels hinweggedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments -
eines Placebos - ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die
therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht
zugesprochen werden.
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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.;
siehe auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.
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Auf die Anforderung an die Begründung, im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung
des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung, kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um einen
bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrag für ein Arzneimittel nach § 22 Abs. 3 Satz 1
Nr. 1 AMG handelt. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen
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Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende
Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich aus ihrem Wortlaut und aus
ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG lässt zu, dass an die Stelle der
Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen und der klinischen Prüfungen anderes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Überschrift des § 22 AMG weist zudem
aus, dass die Regelung die „Zulassungsunterlagen" betrifft und nicht etwa den
Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, der im Übrigen auf § 22 Abs. 3
Satz 1 Nr. 1 AMG auch keinen Bezug nimmt.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.
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Allerdings darf kein „zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne
eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden
ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden.
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Vgl. den Bericht des Gesundheitsausschusses des Deutschen Bundestages zur
Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drucks. 7/5091, S. 15.
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Dies widerspräche schon dem Aussagegehalt der Behauptung, ein bestimmtes
Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, denn sie versteht sich als eine
Wahrscheinlichkeitsaussage. Es liegt in der körperlichen und seelischen Individualität
des Menschen, dass es kaum ein Arzneimittel geben wird, das in seiner Anwendung im
Einzelfall mit Sicherheit den Heilerfolg herbeiführt. Andererseits lassen sich auch
Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer
Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.
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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.
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Die therapeutische Wirksamkeit ist aber nicht schon dann zureichend begründet, wenn
sich - wie die Klägerin offenbar meint - überhaupt Indizien für die Wirksamkeit finden
ließen. Tatsachen werden zu Indizien, wenn sie allein oder in Verbindung mit anderen
Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache, die ihrerseits dem gesetzlichen
Tatbestandsmerkmal entspricht, zulassen. Handelt es sich um ein Indiz, das nur in
Verbindung mit weiteren Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache zulässt, so kann
aus ihm allein eine Rechtsfolgerung nicht gezogen werden. Das einzelne
therapeutische Ergebnis lässt den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des
angewandten Arzneimittels nicht zu, solange damit gerechnet werden muss, dass es auf
einer Spontanheilung oder einem Placeboeffekt beruht. Erst wenn die Anwendung des
Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung, ist der Schluss gerechtfertigt, dass diese Differenz weder auf
Spontanheilungen noch auf Placeboeffekte, sondern auf die Wirkungen des
Arzneimittels zurückzuführen ist.
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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.
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Deshalb muss das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags
vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das
Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die
Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz
1 Halbsatz 2 AMG).
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Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, juris, sowie Beschlüsse vom
16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, juris, vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, A & R
2009, 94; vom 19. März 2009 - 13 A 1029/08 -, und vom 6. August 2007 - 13 A 598/07 -,
jeweils juris; in diesem Sinne auch schon EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C-
440/93 - , Slg. 1995 I - 2851.
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Das Verwaltungsgericht hat die vorstehend dargestellten Maßstäbe beachtet, wie sich
dem angefochtenen Urteil ohne Weiteres entnehmen lässt.
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Der Senat teilt auch nicht die Auffassung der Klägerin, die erste Instanz habe das zu
den streitigen Indikationen vorgelegte Erkenntnismaterial ohne eigene Sachkunde
sowie inhaltlich unzutreffend bewertet.
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Dies gilt zunächst hinsichtlich des Anwendungsgebiets „Zur Behandlung der Symptome
einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne
Alzheimer Demenz".
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Die hierzu vorgelegte NaVaDe-Studie ist nicht hinreichend aussagekräftig. Ihr
Studiendesign ist zu beanstanden. Es ist nicht nachvollziehbar, warum
Messinstrumente, die zur Diagnostik bei Alzheimer-Demenz entwickelt wurden, das
kognitive Potential eines Patienten mit vaskulärer Demenz ebenso valide erfassen
können sollen. Tragfähige Erläuterungen zu dieser Frage lassen sich dem
Berufungszulassungsvorbringen nicht entnehmen. Dazu hätte indessen aller Anlass
bestanden, weil sich sowohl das neurophysiologische Profil als auch der
Krankheitsverlauf von vaskulärer Demenz und Alzheimer-Demenz nach den
eingehenden wie unwidersprochenen Ausführungen des Verwaltungsgerichts erheblich
unterscheiden. Von der unzureichenden Eignung der fraglichen Messinstrumente für die
Diagnostik im Bereich der vaskulären Demenz geht im Übrigen auch die Klägerin aus.
So hat sie in der mündlichen Verhandlung vom 29. Februar 2008 ausdrücklich
eingeräumt, dass es - valide - Instrumente für die vaskuläre Demenz nicht gebe. Vor
diesem Hintergrund ist auch die weitere Aussage der Beklagten verständlich, die
unzureichenden diagnostischen Möglichkeiten seien der Hauptgrund dafür, dass
bislang weder in der Europäischen Union noch in den USA ein Arzneimittel zur
spezifischen Behandlung bei vaskulärer Demenz zugelassen worden sei.
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Angesichts der übereinstimmenden Auffassung der (fachkundigen) Beteiligten, dass es -
valide - Messinstrumente für die vaskuläre Demenz nicht gebe, bedurfte es keiner
besonderen Sachkunde und insbesondere keiner weiteren sachverständigen Mithilfe,
um zu der vom Verwaltungsgericht getroffenen Entscheidung zu kommen.
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Eingehend zum Umfang der Sachaufklärungspflicht der Verwaltungsgerichte OVG
NRW, Beschluss vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, a. a. O, m. w. N.
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Die Einwände der Klägerin gegen die Bedenken des Verwaltungsgerichts, ob die
NaVaDe-Studie die hier in Rede stehende Dosierung decke, sind unbeachtlich. Die
erstinstanzliche Entscheidung wurde auf diesen Gesichtspunkt nicht gestützt. Die Frage
wurde ausdrücklich offengelassen.
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Die Studien von Israel u. a., Saldmann u. a., Maury u. a. und Bornstein u. a. sind
ebenfalls nicht hinreichend aussagekräftig. Wiederum ist nicht ersichtlich, dass
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hinreichend validierte Instrumente für die vaskuläre Demenz zum Einsatz kamen.
Außerdem wird in den Studien nicht - wie in der Demenz-Diagnostik erforderlich -
zwischen den verschiedenen Arten der Demenz unterschieden. Eine differenzierte
Beurteilung der Studienergebnisse danach, ob die behaupteten Therapieerfolge bei
sämtlichen Formen der Demenz erzielt werden konnten, ist deshalb nicht möglich. Bei
der Untersuchung von Grossmann u. a. ist eine solche Unterscheidung - soweit
ersichtlich - zwar (im Ansatz) erfolgt. Bei ihr ist aber ebenfalls das Studiendesign zu
beanstanden, weil die eingesetzten Testverfahren für die fragliche Erkrankung nicht
validiert sind. Auf die von der Klägerin im Berufungszulassungsverfahren ausführlich
thematisierte Frage, ob an den vorgenannten Studien jeweils eine zu geringe Anzahl
von Probanden teilgenommen hat, kommt es nach den vorstehenden Ausführungen
nicht mehr entscheidungserheblich an.
Die Wirksamkeit des Arzneimittels bei der Anwendung zur „Behandlung der Symptome
einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als
Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu B. und/oder E2. „ wird ebenfalls nicht
zureichend begründet. Die Studien von Ducarne, Capon u. a. und Orgogozo u. a. sind
auch aus Sicht des Senats nicht hinreichend aussagekräftig. Nach den zutreffenden
Ausführungen des Verwaltungsgerichts muss im Falle einer auf den gleichen
Wirkungserfolg gerichteten Begleitmedikation deren Art und Umfang detailiert
dokumentiert werden. Ohne eine solche vollständige Dokumentation kann nicht
ausgeschlossen werden, dass positive Therapieergebnisse nicht auf dem zu testenden
Wirkstoff, sondern auf davon unabhängigen Effekten beruhen. Eine solche vollständige
Dokumentation der Begleitmedikation liegt hier nicht vor, wie die Klägerin in der
mündlichen Verhandlung ausdrücklich eingeräumt hat. Bei dieser Sachlage kann - wie
das Verwaltungsgericht folgerichtig angenommen hat - auch der Meta-Analyse keine
genügende Aussagekraft beigemessen werden, weil sie auf nicht validen Ergebnissen
der genannten Studien beruht. Diesen Schluss konnte das Verwaltungsgericht - anders
als die Klägerin meint - aus eigener Sachkunde ziehen.
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Die Rechtssache weist ferner keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen
Schwierigkeiten auf (§ 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die im vorliegenden Verfahren
aufgeworfenen Rechtsfragen lassen sich - wie dargelegt - ohne größere
Auslegungsaufwendungen aus dem Gesetz und unter Zuhilfenahme der vorgelegten
Unterlagen beantworten und übersteigen nicht das Normalmaß vergleichbarer
Streitigkeiten.
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Die Berufung ist auch nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache
zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO). Über den vorliegenden Einzelfall
hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher oder rechtlicher Art, die
der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in der Berufung
klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, liegen nicht vor. Die Anforderungen an die
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt.
2 AMG sind durch die vorstehend zitierte höchstrichterliche Rechtsprechung geklärt. Im
Übrigen ist das vorliegende Verfahren nicht geeignet, die Anforderungen an die Qualität
des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
näher zu hinterfragen.
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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.
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Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG.
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Dieser Beschluss ist unanfechtbar.
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