Urteil des OVG Nordrhein-Westfalen, Az. 13 A 2334/07

OVG NRW (wirksamkeit, unterlagen, begründung, arzneimittel, zulassung, antragsteller, dosierung, verwaltungsgericht, zahl, antrag)
Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 2334/07
Datum:
14.08.2009
Gericht:
Oberverwaltungsgericht NRW
Spruchkörper:
13. Senat
Entscheidungsart:
Beschluss
Aktenzeichen:
13 A 2334/07
Tenor:
Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil
des Verwaltungsgerichts Köln vom 15. Juni 2007 wird zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens.
Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfahren auf 45.000,- Euro
festgesetzt.
G r ü n d e :
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Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg.
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Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur
im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor.
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Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen
Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO).
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Das Verwaltungsgericht hat die Klage mit der Begründung abgewiesen, die Klägerin
habe die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels "D. 500 mg" im
Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" unzureichend begründet. Mit
dem streitigen Präparat seien keine klinischen Prüfungen durchgeführt worden. Das
vorgelegte anderweitige wissenschaftliche Erkenntnismaterial lasse nicht darauf
schließen, dass das Arzneimittel im vorgenannten Anwendungsgebiet wirksam sei.
Diesen Mangel habe die Klägerin nicht innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist beseitigt.
Habe die Beklagte zu Recht das streitige Teilgebiet versagt, seien auch die
angefochtenen Auflagen, die der Umsetzung der Teilversagung in der Fachinformation
und in der Packungsbeilage dienten, rechtmäßig.
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Die dagegen von der Klägerin erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der
Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf.
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Fehl geht zunächst die – der Sache nach erhobene – Rüge, das Verwaltungsgericht
habe zu hohe Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit
angelegt.
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Nach § 105 Abs. 4f Satz 1, Abs. 5 Satz 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG ist
die Nachzulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene
therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und der Mangel innerhalb der
von der Beklagten gesetzten Frist nicht beseitigt worden ist.
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Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem
jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss
nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind – etwa zu bestimmten
Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die
gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen – oder wenn sie schließlich inhaltlich
unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass
das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die fehlende oder die
fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das
Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die
inhaltliche Unrichtigkeit einer – wesentlichen – Unterlage nachweist.
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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 –, BVerwGE 94,
215, und – 3 C 46.91 –, Pharma Recht 1994, 380.
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Die Behauptung, dass das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene
therapeutische Wirksamkeit hat, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend
begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des
Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den
Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder
wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des
Arzneimittels hinweggedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments –
eines Placebos – ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die
therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht
zugesprochen werden.
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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –,
jeweils a. a. O.; siehe auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.
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Auf die Anforderung an die Begründung, im Einzelnen darzulegen, dass die
Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt
als seine Nichtanwendung, kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um
ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt. Diese Vorschrift
betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag
auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich
aus ihrem Wortlaut und aus ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG lässt
zu, dass an die Stelle der Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen und der
klinischen Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die
Überschrift des § 22 AMG weist zudem aus, dass die Regelung die
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"Zulassungsunterlagen" betrifft und nicht etwa den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 4 AMG, der im Übrigen auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch keinen Bezug
nimmt.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –,
jeweils a. a. O.
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Allerdings darf kein "zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne
eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden
ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden.
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Vgl. den Bericht des Gesundheitsausschusses des Deutschen Bundestages
zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drucks. 7/5091, S. 15.
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Dies widerspräche schon dem Aussagegehalt der Behauptung, ein bestimmtes
Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, denn sie versteht sich als eine
Wahrscheinlichkeitsaussage. Es liegt in der körperlichen und seelischen Individualität
des Menschen, dass es kaum ein Arzneimittel geben wird, das in seiner Anwendung im
Einzelfall mit Sicherheit den Heilerfolg herbeiführt. Andererseits lassen sich auch
Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer
Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.
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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –,
jeweils a. a. O.
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Die therapeutische Wirksamkeit ist aber nicht schon dann zureichend begründet, wenn
sich – wie die Klägerin offenbar meint – überhaupt Indizien für die Wirksamkeit finden
ließen. Tatsachen werden zu Indizien, wenn sie allein oder in Verbindung mit anderen
Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache, die ihrerseits dem gesetzlichen
Tatbestandsmerkmal entspricht, zulassen. Handelt es sich um ein Indiz, das nur in
Verbindung mit weiteren Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache zulässt, so kann
aus ihm allein eine Rechtsfolgerung nicht gezogen werden. Das einzelne
therapeutische Ergebnis lässt den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des
angewandten Arzneimittels nicht zu, solange damit gerechnet werden muss, dass es auf
einer Spontanheilung oder einem Placeboeffekt beruht. Erst wenn die Anwendung des
Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine
Nichtanwendung, ist der Schluss gerechtfertigt, dass diese Differenz weder auf
Spontanheilungen noch auf Placeboeffekte, sondern auf die Wirkungen des
Arzneimittels zurückzuführen ist.
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Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 – 3 C 21.91 und 3 C 46.91 –,
jeweils a. a. O.
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Deshalb muss das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags
vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das
Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die
Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz
1 Halbsatz 2 AMG).
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Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 – 13 A 328/04 –, juris, sowie
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Beschlüsse vom 16. Dezember 2008 – 13 A 2085/07 –, juris, vom
24. Februar 2009 – 13 A 813/08 –, A & R 2009, 94; vom 19. März 2009 – 13
A 1029/08 –, und vom 6. August 2007 – 13 A 598/07 –, jeweils juris; in
diesem Sinne auch schon EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 – Rs. C-
440/93 –, Slg. 1995 I – 2851.
Die Annahme einer ausreichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit muss
auch hinreichende Darlegungen zur Zweckmäßigkeit der angegebenen Dosierung
enthalten. Dies lässt sich bereits aus § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG ableiten, wonach
aus dem klinischen Gutachten die Zweckmäßigkeit der vorgesehenen Dosierung
hervorgehen muss.
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Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 20. Januar 2009 – 13 A 4306/06 –, juris.
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Gemessen hieran hat die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit ihres Arzneimittels in
Bezug auf die hier in Rede stehende Indikation unzureichend begründet. Aus dem bis
zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten bibliographischen
Erkenntnismaterial lässt sich nicht hinreichend aussagekräftig entnehmen, dass die
Zufuhr des streitigen Präparats bei der Behandlung von "Unruhe- und
Erregungszuständen" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als die
Nichtzufuhr. Hierzu hat das Verwaltungsgericht eingehend wie überzeugend dargetan,
dass sich diese Unterlagen, sofern sie sich überhaupt zu Unruhe- und
Erregungszuständen verhielten, nur auf einen Teilbereich der begehrten Indikation,
nämlich die Anwendung von D1. zur Beruhigung vor operativen Eingriffen und
diagnostischen Untersuchen bezögen, während etwa psychiatrisch bedingte Unruhe-
und Erregungszustände ausgeklammert würden. Ebenso ausführlich und
nachvollziehbar wird in der erstinstanzlichen Entscheidung darauf abgestellt, dass sich
aus dem (fristgerecht) vorgelegten Erkenntnismaterial allenfalls die gute sedative
Wirkung von D1. bei Kleinkindern bzw. Kindern bis etwa sechs Jahren ergebe,
während die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels bei älteren Kindern und
Erwachsenen auf der Grundlage der eingereichten (und im angefochtenen Urteil im
einzelnen angegeben) Abhandlungen erheblichen Zweifeln unterliege.
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Diese inhaltliche Bewertung der bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist
beigebrachten Unterlagen wird von der Klägerin im Berufungszulassungsverfahren nicht
substantiiert in Frage gestellt, so dass ihr Berufungszulassungsvorbingen insoweit nicht
den Darlegungserfordernissen des § 124a Abs. 4 Satz 4, Abs. 5 Satz 2 VwGO genügt.
Die Klägerin wendet vielmehr nur ein, zwischen sedativer und hypnotischer Wirkung
bestehe kein qualitativer, sondern lediglich ein quantitativer Unterschied, so dass die
Wirkung eines Arzneimittels als Beruhigungsmittel oder als Schlafmittel allein von der
Dosierung abhänge. Soweit die Klägerin hiermit zum Ausdruck bringen möchte, dass
die zum Anwendungsgebiet "Schlafstörungen" gewonnenen Erkenntnisse ohne
Weiteres auf die Indikation "Unruhe- und Erregungszustände" übertragen werden
könnten, rechtfertigt dies nicht die Zulassung der Berufung. Es mag zwar sein, dass die
Grenzen bei der Behandlung von Schlafstörungen einerseits und Unruhe- und
Erregungszuständen andererseits fließend sind und dass deshalb die das
Anwendungsgebiet "Schlafstörungen" betreffenden Unterlagen Anhaltspunkte dafür
liefern, dass das Arzneimittel auch zur Behandlung von Unruhe- und
Erregungszuständen geeignet sein könnte. Die therapeutische Wirksamkeit eines
Arzneimittels ist nach den dargestellten Anforderungen indessen nicht schon dann
zureichend begründet, wenn (mögliche) Heilerfolge plausibel gemacht werden.
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Erforderlich ist vielmehr, dass der pharmazeutische Unternehmer zur Begründung der
therapeutischen Wirksamkeit im fraglichen Anwendungsgebiet belastbares
Datenmaterial vorlegt, das den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG in
etwa gleichgewichtig ist. Dem ist die Klägerin mit den bis zum Ablauf der
Mängelbeseitigungsfrist beigebrachten Unterlagen ersichtlich nicht nachgekommen.
Soweit die Klägerin sowohl im erstinstanzlichen Verfahren als auch im
Berufungszulassungsverfahren weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial
eingereicht hat, kann sie daraus für sie Günstiges nicht herleiten. Zum einen kommt
diesen Unterlagen (im Wesentlichen Auszüge aus verschiedenen Lexika und
Fachbüchern, aus Patientenratgebern und aus zahlreichen Ausgaben der Roten Liste)
nicht ansatzweise eine – den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG in
etwa gleichgewichtige – Aussagekraft zu, weil sie (ebenfalls) keine belastbaren Daten
dafür enthalten, dass die Wirkstoffgabe in der hier in Rede stehenden Dosierung etwa
auch bei älteren Kindern und Jugendlichen zu therapeutischen Erfolgen führt. Zum
anderen ist die Klägerin mit diesen erstmals im gerichtlichen Verfahren unternommenen
und damit verspäteten Mängelbeseitigungsversuchen auch im gerichtlichen Verfahren
ausgeschlossen (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG).
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Eingehend hierzu OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 – 13 A 4996/04 –,
juris, m. w. N.
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Bei dieser Sachlage kann der Senat offen lassen, ob das vorgelegte Erkenntnismaterial,
soweit es entgegen § 173 Satz 1 VwGO i. V. m. § 184 Satz 1 GVG nur in englischer
Sprache und nicht auch in deutscher Übersetzung vorgelegt worden ist, im gerichtlichen
Verfahren überhaupt berücksichtigt werden kann.
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Das Mängelbeanstandungsverfahren ist auch nicht deshalb formell rechtswidrig
durchgeführt worden, weil – wie die Klägerin meint – die Mängelrügen nicht hinreichend
bestimmt gewesen seien und die Klägerin deshalb nicht habe davon ausgehen können,
dass die therapeutische Wirksamkeit des streitigen Präparats in Frage stehe. Dieser
Vorwurf trifft erkennbar nicht zu. Die Beklagte hat im Mängelschreiben vom 6. Februar
2003 ausdrücklich darauf hingewiesen, dass sich die im klinischen
Sachverständigengutachten erwähnten Studien nur auf Patienten mit Schlafstörungen
und nicht auf die hier allein fraglichen Erregungs- oder Unruhezustände bezögen. Vor
diesem Hintergrund bestand für die Beklagte kein Anlass, ihre Beanstandung, die
fragliche Indikation sei nicht ausreichend begründet worden, inhaltlich näher zu
konkretisieren.
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Dass mit Blick auf die vorstehenden Ausführungen die im Zulassungsbescheid
angeordneten Auflagen M1, M2, M11 und M12, mit denen die Fachinformation und die
Packungsbeilage der Teilversagung angepasst werden sollen, nicht zu beanstanden
sind, hat das Verwaltungsgericht ebenfalls schlüssig dargetan. Hierauf bezogene
Einwendungen hat die Klägerin im Zulassungsverfahren nicht erhoben.
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Die Rechtssache weist ferner keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen
Schwierigkeiten auf (§ 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die im vorliegenden Verfahren
aufgeworfenen Rechtsfragen lassen sich – wie dargelegt – ohne größere
Auslegungsaufwendungen aus dem Gesetz und unter Zuhilfenahme der vorgelegten
Unterlagen beantworten und übersteigen nicht das Normalmaß vergleichbarer
Streitigkeiten.
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Die Berufung ist auch nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache
zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO). Über den vorliegenden Einzelfall
hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher oder rechtlicher Art, die
der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in der Berufung
klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, liegen nicht vor. Die Anforderungen an die
Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4
Alt. 2 AMG sind durch die vorstehend zitierte höchstrichterliche Rechtsprechung geklärt.
Die von der Klägerin zudem für grundsätzlich bedeutsam erachtete Frage der
Reichweite der Präklusionsregelung in § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ist nicht
entscheidungserheblich, denn auch die nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist
vorgelegten Unterlagen enthalten – wie dargelegt – keine Wirksamkeitsbegründung, die
den Anforderungen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG genügt. Im Übrigen ist das
vorliegende Verfahren nicht geeignet, die Anforderungen an die Qualität des
wissenschaftlichen Erkenntnismaterials im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
näher zu hinterfragen.
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Schließlich kann sich die Klägerin nicht auf den Zulassungsgrund des § 124 Abs. 2
Nr. 5 VwGO wegen eines Verstoßes gegen § 86 Abs. 1 VwGO berufen. Abgesehen
davon, dass die Klägerin diesen Zulassungsgrund (substantiiert) erstmals mit Schriftsatz
vom 25. Januar 2008 und damit deutlich nach Ablauf der Begründungsfrist des § 124a
Abs. 4 Satz 4 VwGO und damit verspätet geltend gemacht hat, liegt der behauptete
Verfahrensverstoß nicht vor. Nach den vorstehenden Ausführungen bestand zu einer
weiteren Sachverhaltsaufklärung kein Anlass.
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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.
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Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG.
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Dieser Beschluss ist unanfechtbar.
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