Urteil des LSG Nordrhein-Westfalen vom 20.09.2005
LSG NRW: label, therapie, konsens, medikamentöse behandlung, krankheit, periode, versorgung, neurologie, arzneimittel, dosierung
Landessozialgericht NRW, L 5 KR 144/03
Datum:
20.09.2005
Gericht:
Landessozialgericht NRW
Spruchkörper:
5. Senat
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
L 5 KR 144/03
Vorinstanz:
Sozialgericht Düsseldorf, S 8 KR 91/03
Nachinstanz:
Bundessozialgericht, B 1 KR 27/05 R
Sachgebiet:
Krankenversicherung
Rechtskraft:
nicht rechtskräftig
Tenor:
Die Berufung der Beklagten gegen das Urteil des Sozialgerichts
Düsseldorf vom 17.07.2003 wird mit der Maßgabe zurückgewiesen,
dass die Beklagte den Kläger künftig nach ärztlicher Verordnung mit
dem Medikament Cabaseril zu versorgen hat. Die Beklagte hat die
außergerichtlichen Kosten des Klägers auch im Berufungsverfahren zu
tragen. Die Revision wird zugelassen.
Tatbestand:
1
Streitig ist, ob die Beklagte den Kläger mit dem Medikament Cabaseril im Rahmen eines
sog. off-label-use zu versorgen hat.
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Der im Jahre 1939 geborene Kläger leidet seit Jahren an einem Restless-Legs-Syndrom
(RLS), das 1999 diagnostiziert worden ist. Das einzige zur Behandlung dieser Krankheit
zugelassene Arzneimittel ist das Präparat Restex (Wirkstoff L-Dopamin). Der Kläger
wurde seit Juni 1999 mit L-Dopamin behandelt. Die Dosierung musste im Laufe der
Behandlung erheblich erhöht werden (750 mg/Tag im Oktober 2002).
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Mit Schreiben vom 30.10.2002 beantragte der Kläger bei der Beklagten unter Hinweis
auf eine Stellungnahme des behandelnden Arztes für Neurologie und Psychiatrie Dr. I,
ihm das Präparat Cabaseril zur Verfügung zu stellen. Das zu den Dopaminagonisten
gehörende Cabaseril (Wirkstoff: Cabergolin) ist ein Präparat, das für die Behandlung
von Morbus Parkinson zugelassen ist. Dr. I führte in seinem Schreiben vom 30.10.2002
aus: Trotz der Behandlung mit L-Dopamin und der Erhöhung der Dosis auf mittlerweile
750 mg/Tag werde kein befriedigendes Behandlungsergebnis erzielt. Der Kläger wache
in der Nacht durch die Bewegungsstörung auf und habe auch tagsüber Beschwerden.
Eine höhere Dosierung sei nicht geboten und sinnvoll, zumal bekannt sei, dass unter
einer hoch dosierten L- Dopa -Therapie Dyskinesien zu befürchten seien. Aus diesem
Grunde sei die Therapie auf einen Dopaminagonisten umzustellen. Er habe dem Kläger
Cabergolin (Cabaseril) vorgeschlagen und bitte um Genehmigung der off-label-
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Therapie.
Der Medizinische Dienst der Krankenversicherung (MDK) nahm zu diesem Antrag in
seinem Gutachten vom 14.11.2002 Stellung: Dem behandelnden Arzt sei beizupflichten,
dass eine Steigerung der L- Dopa - Dosis bei dem Kläger wegen der unerwünschten
Nebenwirkungen nicht empfehlenswert sei. Bestätigt werden könne, dass in
Fachkreisen in einem solchen Fall der Einsatz von Dopaminagonisten empfohlen
werde. Cabaseril sei zur Behandlung des Morbus Parkinson zugelassen, so dass es im
Falle des Klägers nur im sog. off-label-use zum Einsatz kommen könne. Zwar liege bei
dem Kläger eine die Lebensqualität sehr beeinträchtigende Erkrankung vor, auch sei
die L - Dopa -Therapie ausgeschöpft. Jedoch sei die Datenlage zu Cabaseril zur
Behandlung des RLS bislang noch nicht als ausreichend anzusehen.
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Mit Bescheid vom 23.12.2002 lehnte die Beklagte den Antrag auf Versorgung mit dem
Medikament Cabaseril ab. Zur Begründung führte sie aus, die Voraussetzungen eines
off-label-uses seien wegen des Fehlens abgeschlossener klinischer Studien der Phase
III nicht gegeben.
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Gegen diesen Bescheid legte der Kläger am 13.01.2003 Widerspruch ein. Unter
anderem übersandte er eine Erklärung von insgesamt 12 Ärzten verschiedener
Universitätskliniken, in der die Auffassung vertreten wird, dass die in den
Veröffentlichungen von Stiasny (und Mitarbeiter) sowie Benes (und Mitarbeiter)
dargelegten Erkenntnisse zuverlässige und nachprüfbare Aussagen über Qualität und
Wirksamkeit des Wirkstoffs Cabergolin bei der Behandlung des RLS zulassen; es
bestehe Konsens über den für die Behandlung des RLS nachgewiesenen Nutzen des
Wirkstoffs sowie darüber, dass die Risiken vertretbar seien.
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Die Beklagte wies den Widerspruch mit Widerspruchsbescheid vom 25.04.2003 zurück,
weil keine Erkenntnisse veröffentlicht seien, die über Qualität und Wirksamkeit des
Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich
nachprüfbare Aussagen zulassen.
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Am 16.05.2003 hat der Kläger Klage erhoben. Zur Begründung hat er im Wesentlichen
ausgeführt: Da seine Krankheit sich in einem stark fortgeschrittenen Stadium befinde,
reiche die maximal empfohlene Tagesdosis des für die RLS-Behandlung zugelassenen
L-Dopa von 400 mg bei weitem nicht aus. Selbst die doppelte Menge, die er zurzeit
einnehmen müsse, bringe keine akzeptablen Ergebnisse. Nur durch die zusätzliche
ärztliche und medikamentöse Behandlung seiner daraus resultierenden Depressionen
komme er einigermaßen über die Runden. Erst durch den Einsatz von Cabaseril könne
eine Lebensqualität erzielt werden, die das Leben wieder lebenswert mache. Die
Voraussetzungen eines off-label-use seien seiner Ansicht nach gegeben. Das
Gutachten des MDK vom 14.11.2002 stütze sein Anliegen.
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Das Sozialgericht Düsseldorf hat die Beklagte mit Urteil vom 17.07.2003 verurteilt, die
Versorgung des Klägers mit dem Medikament Cabaseril sicherzustellen. Zur
Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt: Die Voraussetzungen eines sog. off-
label-use im Sinne der Entscheidung des BSG vom 19.03.2002 (B 1 KR 37/00 R = BSG
SozR 3-2500 § 31 Nr. 8 = BSGE 89, 184-192) seien erfüllt. Sowohl nach der Beurteilung
des behandelnden Arztes als auch des MDK liege bei dem Kläger ein schweres RLS
vor, das eine schwerwiegende, die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig
beeinträchtigende Erkrankung sei. Hinzu komme, dass die Standardtherapie mit L-Dopa
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ausgeschöpft sei. Entgegen der Schlussfolgerung des MDK sei auch die dritte
Voraussetzung - die aufgrund der Datenlage begründete Erfolgsaussicht - erfüllt. Der
MDK habe die Angaben des behandelnden Arztes Dr. I bestätigt, dass eine
randomisierte doppelblinde multizentrische placebokontrollierte Studie mit dem
Ergebnis eines signifikanten Behandlungserfolges von Cabaseril vorliege. Die Existenz
solcher Studien ergebe sich darüber hinaus aus den vom Kläger vorgelegten
Unterlagen. Des Weiteren habe der MDK auch den in Fachkreisen herrschenden
Konsens über den voraussichtlichen Nutzen der erstrebten Behandlung bestätigt. Die
entsprechende konkrete Konsenserklärung der auf diesem Gebiet tätigen Experten sei
im Widerspruchsverfahren vorgelegt worden. Der Einwand des MDK, dass die
Dosisfindungen noch nicht abgeschlossen seien, spreche nicht gegen eine begründete
Aussicht des Behandlungserfolges, wie sie das BSG gefordert habe.
Am 14.08.2003 hat die Beklagte Berufung eingelegt. Sie ist weiterhin der Auffassung,
dass keine Erkenntnisse veröffentlicht seien, die über Qualität und Wirksamkeit des
Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich
nachprüfbare Aussagen zulassen würden. Die Herstellerfirma Pharmacia habe bisher
keinen Zulassungsantrag gestellt, obwohl dies angesichts des vermuteten
Patientenkollektivs von 2 bis 10 % der Bevölkerung nahe liegen würde.
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Die Beklagte hat zur Begründung ihrer Ansicht mehrere Gutachten zu den
Therapiemöglichkeiten von RLS vorgelegt. Sie verweist auf das im August 2002
erstattete Grundsatzgutachten der Ärztin für Neurologie Dr. T (MDK C) und das Up-date
dieses Gutachtens vom September 2004, auf ein Gutachten von Dr. G (MDK C) vom
19.11.2003 und ein weiteres Gutachten von Frau Dr. T vom 29.06.2005.
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Die Beklagte beantragt,
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das Urteil des SG Düsseldorf vom 17.07.2003 zu ändern und die Klage abzuweisen.
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Der Kläger beantragt,
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die Berufung zurückzuweisen mit der Maßgabe, die Versorgung des Klägers künftig
nach jeweiliger ärztlicher Verordnung mit dem Medikament Cabaseril sicherzustellen,
hilfsweise, ein Gutachten nach § 109 SGG zu der Frage einzuholen, ob bei dem Kläger
eine schwerwiegende, die Lebensqualität erheblich beeinträchtigende Erkrankung
vorliegt.
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Unstreitig sei, dass er an einer die Lebensumstände wesentlich beeinträchtigenden
Erkrankung leide und die Therapiemöglichkeit mit zugelassenen Medikamenten
ausgeschöpft sei. Entgegen der Ansicht der Beklagten sei auch die Voraussetzung
einer hinreichenden Wirksamkeit des Arzneimittels Cabaseril in dem neuen
Anwendungsgebiet durch zuverlässige und wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen
gegeben. Diese Erfordernisse erfülle die Studie von Stiasny-Kolster (und Mitarbeiter)
aus dem Jahr 2002, die doppelblind und placebokontrolliert sei. Auch die Studie von
Benes (und anderen) aus dem Jahre 2002 stütze sein Anliegen. Am 22.12.2003 sei die
Benes-Studie von der Zeitschrift "sleep" im Volltext angenommen und im Jahre 2004
veröffentlicht worden. Im Dezember 2004 sei die Dosisfindungsstudie von Dr. T1 in der
Ausgabe von "neurology" erschienen.
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Der Senat hat zunächst einen Befundbericht des behandelnden Arztes eingeholt. In
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seinem Befundbericht vom 10.08.2004 hat Dr. I unter anderem ausgeführt: Im Laufe der
Behandlung hätten sich die Beschwerden ausgeweitet. Trotz einer L-Dopa-Dosis von
750 mg pro Tag sei der Nachtschlaf schließlich gestört gewesen, die Symptome seien
auch tagsüber aufgetreten. Um das Durchschlafen wieder zu ermöglichen und die Dosis
von L-Dopa zu reduzieren, habe er die Gabe von Cabaseril empfohlen. Bis zum
16.08.2003 sei es möglich gewesen, mit 1 mg Cabaseril - ebenso wie im Jahre 2004 mit
3 x 0,18 mg des Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) - Beschwerdefreiheit zu erzielen.
In seiner ergänzenden Stellungnahme vom 13.10.2004 hat Dr. I weiter ausgeführt: Er
habe das Medikament Pramipexol, das ebenfalls ein nur für die Behandlung der
Parkinsonkrankheit zugelassener Dopaminagonist sei, außerhalb der vertragsärztlichen
Verordnung auf Privatrezept verschrieben. Der Kläger habe sich für diese Substanz
entschieden, da sie gegenüber Cabaseril um die Hälfte kostengünstiger sei. Cabaseril
sei jedoch zu bevorzugen, da bei der Behandlung mit Pramipexol aufgrund der kürzeren
Halbwertzeit statt einer einmaligen Gabe am Abend eine mehrfache Dosierung
notwendig sei. Die Behandlung stelle jedoch gegenüber der alleinigen L-Dopa-
Behandlung eine erhebliche Verbesserung dar, da nur in Einzelfällen eine nächtliche L-
Dopa-Medikation notwendig werde.
Der Senat hat Beweis erhoben durch Einholung eines neurologischen Gutachtens von
Dr. L, Oberarzt der neurologischen Klinik und Poliklinik des Universitätsklinikums F, das
der Sachverständige in der mündlichen Verhandlung erläutert hat. In seinem Gutachten
vom 14.07.2005 hat Dr. L bei dem Kläger ein mittelgradiges RLS diagnostiziert, das er
als mittelschwer einstuft. Nachdem es bei der Anwendung von L-Dopamin-Präparaten
zu einem Wirkungsverlust gekommen sei, bestehe keine hinreichende
Therapiemöglichkeit mehr mit zugelassenen Medikamenten. Bei der Behandlung von
RLS hätten sich die Dopaminagonisten (Pergolid, Pramipexol, Cabergolin, Ropinirol)
als wirksam erwiesen. Bezüglich Cabaseril seien außerhalb eines
Zulassungsverfahrens Forschungsergebnisse veröffentlicht worden, die über Qualität
und Wirksamkeit von Cabaseril bei der Behandlung von RLS zuverlässige und
wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen würden. Es bestehe Konsens über
den möglichen Nutzen. Wegen Einzelheiten des Gutachtens wird auf das schriftliche
Gutachten vom 14.07.2005 und die Sitzungsniederschrift vom 20.09.2005 Bezug
genommen.
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Wegen weiterer Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der
Gerichtsakte sowie der Verwaltungsakte der Beklagten verwiesen, der Gegenstand der
mündlichen Verhandlung gewesen ist.
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Entscheidungsgründe:
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Die zulässige Berufung der Beklagten ist nicht begründet. Das Sozialgericht hat der
Klage insofern zu Recht stattgegeben, als es die Beklagte verurteilt hat, den Kläger
künftig mit dem Medikament Cabaseril zu versorgen. Der Bescheid vom 23.12.2002 in
der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 25.04.2003 ist rechtswidrig, denn der
Kläger hat für die Zukunft einen entsprechenden Leistungsanspruch. Da der Kläger
keinen Kostenerstattungsantrag gestellt, sondern seinen Antrag darauf beschränkt hat,
ihn mit dem Medikament Cabaseril zu versorgen, war nur über den künftigen
Sachleistungsanspruch zu entscheiden.
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Gemäß §§ 27 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3, 31 Abs. 1 Fünftes Buch Sozialgesetzbuch (SGB V)
haben Versicherte Anspruch auf Versorgung mit apothekenpflichtigen Arzneimitteln,
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soweit diese verschreibungspflichtig sind (arg. § 34 Abs. 1 Satz 1 SGB V). Ein Anspruch
besteht nur für solche Arzneimitteltherapien, die sich bei dem vorhandenen
Krankheitsbild als zweckmäßig und wirtschaftlich erwiesen haben und deren Qualität
und Wirksamkeit dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse
entspricht. Er ist grundsätzlich nicht gegeben, wenn das Fertigarzneimittel nicht über die
nach dem Arzneimittelrecht erforderliche Zulassung verfügt (BSG SozR 3-2500 § 31 Nr.
3, 5) oder wenn es in einem Anwendungsgebiet eingesetzt wird, für das es nicht
zugelassen ist (so grundsätzlich BSG SozR 3-2500 § 31 Nr. 8). Obwohl das streitige
Präparat nicht für die Behandlung des RLS zugelassen ist, besteht ausnahmsweise ein
Leistungsanspruch des Klägers.
Die Leistungspflicht der Krankenkasse kommt nämlich auch bei einem off-label-use in
Betracht, wenn die in Frage stehende Pharmakotherapie für die Behandlung der
Erkrankung unverzichtbar und erwiesenermaßen wirksam ist (BSG a.a.O.). Diese
Voraussetzungen sind erfüllt, wenn es um die Behandlung einer schwerwiegenden
(lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden)
Erkrankung geht (1), keine andere Therapie verfügbar ist (2) und wenn aufgrund der
Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein
Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann (3). Letzteres kann nur
angenommen werden, wenn Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen,
dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Davon
kann ausgegangen werden, wenn entweder die Erweiterung der Zulassung bereits
beantragt ist und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III
veröffentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit bzw. einen klinisch
relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen oder außerhalb eines
Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über Qualität
und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige,
wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und aufgrund deren in den
einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem
vorgenannten Sinne besteht (BSG a. a. O. S. 36). Diese Voraussetzungen sind erfüllt.
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1. Das bei dem Kläger vorliegende mittelgradige RLS ist eine schwerwiegende
Erkrankung.
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Der Kläger leidet - unstreitig - an einem RLS mit ziehenden Beschwerden in den
Beinen, Schlafstörungen und einer Neigung zu täglicher Unruhe, die es ihm ohne die
Medikation mit einem Dopaminagonisten unmöglich macht, über längere Zeit still zu
sitzen. Es handelt sich um ein mittelgradiges RLS mit mittelschweren Auswirkungen.
Der Sach-verständige hat ausgeführt, dass der Schweregrad des Syndroms vor allem
aus der Entwicklung der Erkrankung und aus dem Umfang der Restbeschwerden bei
einer Medikation zu schließen sei. Die Krankheit des Klägers hat bereits eine längere
Vorlaufzeit (Kribbeln in den Beinen bereits in den 80iger Jahren). Durch die alleinige
Gabe von L-Dopamin konnte keine Beschwerdefreiheit erzielt werden. Die
Beschwerden waren so erheblich, dass eine Steigerung der Dosis von L-Dopamin
notwendig wurde, die Wirksamkeit des Medikaments aber mehr und mehr abnahm.
Nach übereinstimmender Bekundung des Sachverständigen Dr. L und des
behandelnden Arztes I wurden die Beschwerden durch die Kombination von Restex mit
einem Dopaminagonisten zwar erheblich reduziert. Trotz der Medikation mit einem
Dopaminagonisten bestehen jedoch immer noch - wenn auch in geringem Umfang -
Beschwerden. So leidet der Kläger an Durchschlafstörungen mit einer Wachzeit von 1
Stunde bei einer Gesamtschlafzeit von sechs bis sieben Stunden und - nach eigenen
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Angaben - in geringfügigem Umfang weiterhin an Unruhezuständen am Tag. Diese
Umstände begründen nach den überzeugenden Ausführungen des Sachverständigen,
der seine Einschätzung auf eine langjährige klinische Erfahrung stützen kann, ein
mittelgradiges RLS.
Das mittelgradige RLS ist eine schwerwiegende Erkrankung. Schwerwiegende
Erkrankungen, die den off-label-use auslösen können, sind nicht nur lebensbedrohliche
Erkrankungen oder solche Erkrankungen, deren Auswirkungen einer Lebensbedrohung
gleichkommen (etwa wegen des Ausfalls von Sinnesorganen, dem Verlust wesentlicher
Körperfunktionen oder einer psychischen Dekompensation). Die Lebensqualität auf
Dauer beeinträchtigen können auch solche Dauererkrankungen, die in Folge ihrer
Auswirkungen den Patienten nachhaltig bei seinen Alltagsaktivitäten behindern und
zumindest teilweise vom gesellschaftlichen Leben ausschließen. Von einem solchen
Verständnis der schwer-wiegenden Erkrankung geht offenbar auch der Gesetzgeber
aus. Nach § 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V gilt der Ausschluss nicht verschreibungspflichtiger
Arzneimittel nicht für solche Präparate, die bei der Behandlung schwerwiegender
Erkrankungen als Therapiestandard gelten, wobei der Gemeinsame Bundesausschuss
in Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V diese Ausnahmen festlegen muss. In
der Gesetzesbegründung zu dieser Bestimmung (BT-Drucksache 15/1525 S. 86) wird
als Beispiel schwerwiegender Erkrankungen neben onkologischen Erkrankungen und
der Nachsorge nach einem Herzinfarkt auch die Behandlung des Klimakteriums
genannt, also einer Gesundheitsstörung, bei der es um Unannehmlichkeiten und
Beeinträchtigungen im Alltag geht.
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Die Schlafstörungen und die Unruhezustände am Tag sind ungeachtet des Umstandes,
dass der Kläger nicht mehr im Erwerbsleben steht, als erhebliche Einschränkung seiner
Lebensqualität anzusehen. Diese Einschätzung teilen der Sachverständigen Dr. L und
der MDK (Gutachten vom 14.11.2002 und wohl auch Dr. T in ihrem Gutachten vom
29.06.2005, S. 50 Nr. 3). Auch der Senat ist hiervon überzeugt. Zu berücksichtigen sind
die Beschwerden des Klägers in dem Ausmaße wie sie ohne die Gabe eines
Dopaminagonisten vorliegen würden. Schon Schlafstörungen, eine vermehrte
Tagesmüdigkeit und Unruhezustände mit Bewegungsdrang von mittlerem Ausmaße
schränken zwangsläufig die Fähigkeit ein, ein befriedigendes soziales Leben zu führen.
Sie behindern die Bewältigung des Alltags nachhaltig und schließen den Kläger vor
allem von den gesellschaftlichen Aktivitäten, die mit längerem Stillsitzen verbunden
sind, aus.
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2. Eine andere Therapie zur Behandlung des RLS ist im Falle des Klägers nicht
verfügbar. Der Kläger ist seit 1999 zunächst nur mit L-Dopamin-Präparaten (Restex und
Levocarb) behandelt worden. Die Behandlung war nach den Berichten des
behandelnden Arztes Dr. I nur am Anfang erfolgreich, die Dosis musste gesteigert
werden, gleichzeitig nahm die Wirkung der L-Dopamin-Medikamente im Verlaufe der
Therapie ab. Der Sachverständige Dr. L hat dementsprechend bestätigt, dass im Falle
des Klägers keine hinreichende Therapiemöglichkeit mit L-Dopamin-Präparaten (mehr)
besteht. Eine Behandlungsmöglichkeit mittels Opiaten oder Benzodiazepinen kommt
unabhängig davon, dass diese Präparate ebenfalls nicht für die Behandlung des RLS
zugelassen sind, nur bei schweren Formen des RLS als Behandlungsalternative in
Betracht. Auch der MDK hält die L-Dopamin -Therapie für ausgeschöpft (Gutachten vom
14.11.2002 und Gutachten vom 29.06.2005, S. 57 Nr. 4).
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3. Entgegen der Ansicht der Beklagten ist auch die dritte Voraussetzung erfüllt und die
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Wirksamkeit der Therapie mittels Cabaseril in einem ausreichenden Maß
nachgewiesen. Dr. T, auf deren umfangreiche Gutachten sich die Beklagte im
Wesentlichen stützt, nimmt zu Unrecht an, dass grundsätzlich für einen off-label-use die
veröffentlichten Studienergebnisse den Prüfkriterien der Zulassungsbehörden
entsprechen müssten und in jedem Fall eine Studie der Phase III vorliegen müsse (s.
etwa S. 38 ihres "Up-date"- Gutachtens vom September 2004). Wenn Dr. T in ihrem
Gutachten vom 29.06.2005 (S. 9 f.) ausführt, das BSG fordere zur Wirksamkeit von
Arzneimitteln in einer bisher nicht von der Zulassung erfassten Indikation einen
Forschungsstand, der sich bezüglich der Anforderungen an die Qualität der Studien an
der arzneimittelbehördlichen Prüfung der Phase III orientiere, so geht sie von
unzutreffenden Voraussetzungen aus. Zwar scheint die Forderung des BSG (a.a.O.),
dass die vorliegenden Forschungsergebnisse erwarten lassen müssten, dass eine
Zulassung für die betreffende Indikation erfolgen könne, darauf hinzudeuten, dass
insoweit an die Evidenz der Wirksamkeitsnachweise Anforderungen wie in einem
Zulassungsverfahren zu stellen seien und damit (im Regelfall) eine klinische Prüfung
der Phase III vorliegen müsse. Die weiteren Ausführungen des BSG zeigen jedoch,
dass außerhalb eines Zulassungsverfahrens ein off-label-use auch dann in Betracht
kommt, wenn die klinischen Voraussetzungen für einen erfolgreichen Zulassungsantrag
noch nicht vorliegen, mit anderen Worten eine "Zulassungsreife" noch nicht erreicht ist.
Das BSG fordert das Vorliegen einer Studie der Phase III nur für den Fall, dass die
Zulassung bereits beantragt ist (1. Alt.). Nach der zweiten Alternative reicht aber die
"Veröffentlichung von außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnenen
Erkenntnissen" aus. Die vorgenommene Differenzierung erscheint nur sinnvoll, wenn für
die Erfüllung der zweiten Alternative eine "Zulassungsreife" noch nicht erforderlich ist
und es insoweit ausreicht, dass wissenschaftlich nachprüfbare Erkenntnisse vorliegen,
die zu einem Konsens innerhalb der beteiligten Fachkreise geführt haben.
Dementsprechend hat das BSG in seinem Beschluss vom 04.01.2005 (B 1 KR 81/03 B)
ausgeführt, dass die Krankenkassen zwar auch bei seltenen lebensbedrohenden
Krankheiten im Arzneimittelbereich nur Leistungen gewähren müssten, die einem
allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechen und bei
denen ein Mindestmaß an Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit gewährleistet sei.
Zugleich hat es darauf hingewiesen, dass der rechtlichen und ethischen Problematik
von (fehlenden) Arzneimittel-Studien in der Rechtsprechung dadurch Rechnung
getragen worden sei, dass die Anforderungen an die Evidenz herabgesetzt worden
seien, indem auch die Heranziehung von außerhalb eines Zulassungsverfahrens
gewonnenen wissenschaftlich untermauerten Erkenntnissen für zulässig gehalten
werde. Diese Ausführungen zeigen, dass das BSG im Rahmen der zweiten Alternative
auch wissenschaftliche Wirksamkeitsnachweise unterhalb der Ebene einer Phase-III-
Studie ausreichen lässt, also die für die Zulassung eines Arzneimittels erforderlichen
Wirksamkeitsnachweise noch nicht vorliegen müssen. Es ist daher unerheblich, ob die
zu Cabaseril vorliegenden Studien für eine generelle Zulassung zur Behandlung des
RLS ausreichen würden. Dies hat - wie Dr. T - auch Dr. L bezweifelt und im Übrigen
darauf hingewiesen, dass wohl weitere Studien zu Cabergolin mit der hier streitigen
Indikation ohnehin wegen des auslaufenden Präparateschutzes nicht mehr durchgeführt
würden.
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Jedenfalls seit der Veröffentlichung der Stiasny-Kolster-Studie im Jahre 2004
(Neurology 12/2004) liegen wissenschaftlich ausreichend untermauerte Erkenntnisse
zur Wirksamkeit von Cabaseril bei der Behandlung des RLS vor. Es handelt sich um
eine fünfwöchige doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische
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Dosisfindungsstudie mit drei Zieldosierungen (Periode I) und eine offene
Langzeitbeobachtung von 47 Wochen. Erklärte Zielstellungen dieser Studie waren die
Untersuchung der möglichen Dosis, der Wirkungsabhängigkeit und der Langzeiteffekte
von Cabergolin in der Behandlung bei Patienten mit mäßigem und schwerem
idiopathischem RLS. Die Langzeitbeobachtung bestand aus einer sechswöchigen
Dosisanpassungsperiode (Periode II) und einer nach-folgenden offenen
Langzeitbehandlungsphase (Periode III). Einbezogen wurden ursprünglich 86
Patienten, die Ergebnisse der Wirksamkeitsprüfung am Ende der Periode I beziehen
sich auf 84 Patienten. Die Prüfungen der Langzeitwirksamkeit von Cabergolin beziehen
sich für die Dosisfindungsphase auf 77 der ursprünglich in der Periode II
eingeschlossenen 79 Patienten; die Daten der nachfolgenden offenen
Langzeitbeobachtung über weitere 41 Wochen betreffen 66 Patienten, nachdem 7 als
nonresponder identifizierte Patienten ausgeschlossen worden waren. Am Ende der
Perioden ergab sich jeweils eine statistisch belegte signifikante Besserung bei der mit
Cabaseril behandelten Patientengruppe. Dies hat der Sachverständige Dr. L auf die
ausdrückliche Nachfrage des Senats in dem Verhandlungstermin bestätigt. Er hat die
Studie als wissenschaftlich hochwertig, zumindest als Phase II-Studie und als
wissenschaftlich ausreichend für einen Beleg der Wirksamkeit eingestuft (vgl. auch Prof.
Dr. Trenkwalder, Info Neurologie und Psychiatrie 2004, Sonderheft Nr. 1, S. 29 = Bl. 315
der Gerichtsakte). Dies wird auch von Dr. T dem Grunde nach nicht bestritten (vgl. S. 18
des Gutachtens vom 20.06.2005). Wenn Dr. T die Zuverlässigkeit der Ergebnisse
bezweifelt, ist dies vor allem auf die strengen Kriterien zurückzuführen, die eine Phase
III-Studie erfüllen müsste (vgl. unter anderem S. 52 Nr. 11, 14; S. 53 Nr. 17 des
Gutachtens vom 29.06.2005).
Soweit Dr. T in dem Gutachten vom 29.06.2005 die Studie wegen methodischer Mängel
(z. B. Concealment-Probleme), wegen der fehlenden zuverlässigen Erfassung von
Augmentation und Prüfung der Langzeitwirksamkeit (S. 52 Nr. 13) sowie der hohen
dropout-Rate und des Fehlens eines ausgeglichenen Verhältnisses zwischen Risiko
und Nutzen (S. 53 Nr. 18 c) kritisiert und daher zu dem Schluss kommt, dass eine
ausreichende Validität für die Annahme eines vollständigen Wirksamkeitsnachweises
bei vertretbaren Risiken auch aus dieser Studie nicht ableitbar sei, stellt sie - wie oben
bereits dargelegt - an den Wirksamkeitsnachweis zu hohe Anforderungen.
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Der Sachverständige hat auf die ausdrückliche Nachfrage des Senats ausgeführt, dass
die Kritik von Dr. T nicht das grundsätzliche Ergebnis der Studie, Cabaseril entfalte bei
Patienten mit RLS eine hinreichende Wirksamkeit, in Frage stelle. So sei eine hohe
dropout-Rate wegen Nebenwirkungen von bis zu 10 % bei solchen Studien nicht
ungewöhnlich.
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Auch die Kritik, die sich auf die Validität der Studie im Hinblick auf die Risiken der
Augmentation (Wirkverlust bei längerer Anwendung) richtet, spricht nicht gegen die
Anwendung des Medikaments. Die Augmentation scheint vielmehr ein Problem zu sein,
das mit der medikamentösen Therapie des RLS verbunden ist. Denn bisher hat sich bei
jedem das RLS behandelnden Präparat - auch bei den zugelassenen Medikamenten -
das Problem der Augmentation ergeben. Diesem Gesichtspunkt kann deshalb nach
Ansicht des Sachverständigen zu Recht kein großes Gewicht beigemessen werden. Es
ist nicht einzusehen, warum nicht auch eine zeitlich begrenzte Linderung der
Beschwerden in einer Situation, in der das zugelassene Präparat (wegen der schon
eingetretenen Augmentation) nicht mehr hilft - es also darum geht, für eine unter
Umständen begrenzte Dauer Beschwerden entgegenzuwirken - eine Rechtfertigung für
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eine Behandlung darstellen kann. Auch Dr. T wird kaum der Ansicht sein, dass auf eine
zunächst erfolgreiche Behandlung verzichtet werden müsste, nur weil in mehr oder
weniger absehbarer Zeit das Medikament nicht mehr helfen könnte. Abgesehen davon
dürfte gerade die Behandlung mit Cabaseril wegen der extrem hohen Halbwertzeit von
ca. 65 Stunden im Hinblick auf die Augmentation geringere Probleme als andere
Medikationen aufwerfen (S. 57 des Gutachtens 8/2002). Ob und in welchem Umfang
eine Klärung der Augmentation für eine arzneimittelrechtliche Zulassung erforderlich ist,
kann in diesem Zusammenhang dahinstehen.
Was die Arzneimittelsicherheit anbelangt, hat Dr. L zu Recht darauf hingewiesen, dass
die Langzeitverträglichkeit bei dem Einsatz gegen die Parkinsonerkrankung hinreichend
überprüft worden und unerwünschte Wirkungen aus dem Einsatz zur Behandlung dieser
Krankheit bekannt seien. Dr. T beschreibt zwar das Vorkommen seltener, jedoch
schwerwiegender Nebenwirkungen beim Einsatz von Dopaminagonisten (S. 84 des
"Up-date"- Gutachtens). Sie interpretiert diese potentiell schwerwiegenden
Nebenwirkungen jedoch ausdrücklich nicht in dem Sinne, dass von der Substanz
prinzipiell Abstand genommen werden müsse (S. 30 des Gutachtens vom 29.06.2005).
Wenn sie insoweit eine besondere Notwendigkeit sieht, dass vor der breiten
Anwendung in der neuen Indikation ein ausgeglichenes Verhältnis zwischen Risiko und
klinischem Nutzen von Cabaseril belegt werden müsse, so ist ihr im Hinblick auf die
Zulassung des Medikaments beizupflichten. Insoweit trifft es zu, dass Nebenwirkungen
immer im Vergleich mit der Schwere der Krankheit und dem Nutzen des Einsatzes zu
bewerten sind. Wenn jedoch ein off-label-use bereits vor der "Zulassungsreife" in
Betracht kommt, kann sich nur die Frage stellen, ob die bekannten Nebenwirkungen im
Vergleich mit dem bekannten Nutzen den Einsatz verbieten. Das behauptet aber selbst
Dr. T nicht, die sich ja nicht prinzipiell gegen den Einsatz der Substanz wenden will.
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Auch der geforderte Konsens der einschlägigen Fachkreise über den Nutzen des
Einsatzes von Cabaseril zur Behandlung des RLS liegt vor. Der Kläger hat bereits im
Verwaltungsverfahren eine entsprechende Erklärung von 16 auf dem Gebiet der
Behandlung des RLS kundigen Ärzten vorgelegt. Der Sachverständige Dr. L hat - wie
auch im Übrigen der MDK in seinem Gutachten vom 14.11.2002 - einen solchen
Konsens innerhalb der beteiligten Fachkreise bestätigt. Nach den Leitlinien der
Deutschen Gesellschaft für Neurologie bestand selbst vor der Stiasny-Kolster-Studie
schon ein Konsens in den maßgeblichen Fachkreisen darüber, dass die Wirksamkeit
von Dopaminagonisten bei der Behandlung des RLS positiv belegt sei (wenn auch in
der Leitlinie eingeräumt wird, dass die Dopaminagonisten sich noch in der klinischen
Prüfung befinden). Die Beklagte hat auch nicht geltend gemacht, dass von - eventuell
wenigen kritischen Gegenstimmen abgesehen - der Einsatz von Dopaminagonisten
umstritten sei.
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Die Kostenentscheidung beruht auf § 193 Sozialgerichtsgesetz (SGG). Der Kläger hat in
weitaus überwiegendem Maße obsiegt.
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Der Senat hat den hierzu entscheidenden Fragen grundsätzliche Bedeutung
beigemessen und daher die Revision zugelassen (§ 160 Abs. 2 Nr. 1 SGG).
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