Urteil des BVerwG vom 16.10.2003, 3 C 3.03

Aktenzeichen: 3 C 3.03

Beitrag, Bestandteil, Arzneimittel, Rechtliches Gehör

BUNDESVERWALTUNGSGERICHT

IM NAMEN DES VOLKES

URTEIL

BVerwG 3 C 3.03 OVG 5 B 17.00

In der Verwaltungsstreitsache

hat der 3. Senat des Bundesverwaltungsgerichts am 16. Oktober 2003 durch den Vorsitzenden Richter am Bundesverwaltungsgericht Prof. Dr. D r i e h a u s sowie die Richter am Bundesverwaltungsgericht van S c h e w i c k , Dr. B o r g s - M a c i e j e w s k i , L i e b l e r und Prof. Dr. R e n n e r t

ohne mündliche Verhandlung für Recht erkannt:

Die Revision der Klägerin gegen das Urteil des Oberverwaltungsgerichts Berlin vom 7. November 2002 wird zurückgewiesen.

Die Klägerin trägt die Kosten des Revisionsverfahrens.

G r ü n d e :

I.

Die Beteiligten streiten über die Zulassung eines Arzneimittels, das mehr als einen

arzneilich wirksamen Bestandteil enthält (sog. Kombinationspräparat).

Das klagende Pharmaunternehmen begehrt die arzneimittelrechtliche Zulassung des

Kombinationspräparats Ibucodal (Kapseln) mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Ibuprofen (400 mg) und Codeinphosphat-Hemihydrat (25 mg) für das Anwendungsgebiet "mittelstarke bis starke Schmerzzustände" und mit der Dosierungsempfehlung für Erwachsene: "initial 1-2 Kapseln bei einer Tageshöchstdosis von 4-6

Kapseln". Mit ihrem Zulassungsantrag legte die Klägerin im Jahre 1989 zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats eine Reihe klinischer Studien vor und verwies im Übrigen auf die Aufbereitungsmonografien zu beiden Einzelstoffen. 1992 bemängelte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

(im Folgenden: Bundesinstitut) in einem Bericht an die Klägerin unter anderem die

klinischen Unterlagen: Es lägen keine Studien vor, die den positiven Beitrag der beiden Bestandteile zur Beurteilung der Kombination für die einfache und doppelte Einmaldosis belegen könnten. Die Sinnhaftigkeit der maximalen Einzeldosis von 800 mg

Ibuprofen zur Analgesie (= Schmerzlosigkeit) sei ebenso wenig nachgewiesen wie

die Sicherheit des Präparats bei längerer Anwendung. Daraufhin reichte die Klägerin

eine klinische Studie von Wagner (1993/94) sowie eine humanexperimentelle Studie

von Bromm (1994) nach.

Mit Bescheid vom 23. August 1995 versagte das Bundesinstitut die Zulassung mit

der Begründung, die beanspruchte therapeutische Wirksamkeit des Kombinations-

arzneimittels sei nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse

unzureichend begründet und es fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder

arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur therapeutischen Wirksamkeit leiste.

Nach der Monografie für Ibuprofen betrage die maximale Einzeldosis in der Indikation

Analgesie 400 mg; es sei kein Erkenntnismaterial zur analgetischen Wirksamkeit und

Unbedenklichkeit von Ibuprofen in der hier vorgesehenen maximalen Einzeldosis von

800 mg eingereicht worden. Zur Begründung des Beitrags beider arzneilich

wirksamen Bestandteile zur Beurteilung der Kombination sei nur die Studie von

Wagner von der Anlage her als klinische Prüfung geeignet. Diese Studie habe aber

keine statistisch signifikante Überlegenheit des Kombinationspräparats gegenüber

Ibuprofen allein ergeben.

Den Widerspruch der Klägerin wies das Bundesinstitut durch Bescheid vom 9. November 1995 zurück.

Zur Begründung ihrer Klage hat die Klägerin vorgetragen, der positive Beitrag des

Codeins sei anhand der Studien von Wagner, Bromm, Mc Quay und Sunshine nachgewiesen; daraus ergäben sich ein früherer Wirkungseintritt, eine höhere Schmerzlinderungsrate sowie eine längere Wirkungsdauer der Kombination. Im Übrigen seien

die Anforderungen an eine Begründung des Beitrags eines Wirkstoffs zur positiven

Beurteilung des Gesamtpräparats wesentlich geringer als die Anforderungen an den

Nachweis der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des Arzneimittels. Es genüge insoweit eine plausible Darlegung. Die Kombination müsse nur sinnvoll, aber nicht

notwendig besser wirksam sein. Die Sinnhaftigkeit der maximalen Einzeldosis von I-

buprofen in der Analgesie ergebe sich bereits aus der Monografie. Sie lasse den

Schluss zu, dass die analgetische Wirkung dosisabhängig sei. Dies sei auch in der

Meta-Analyse von Bromm (1996) nachgewiesen worden. Abgesehen davon, dass

eine klinische Prüfung bei der hier in Rede stehenden neuen Kombination bekannter

Stoffe nicht verlangt werden dürfe, seien solche Studien eingereicht worden. Die

humanexperimentellen Studien von Bromm seien klinische Studien.

Die Klägerin hat neben der Verpflichtung der Beklagten zu der beantragten Zulassung hilfsweise die Zulassung mit einer Einzeldosis von einer Kapsel beantragt.

Die Beklagte hat die Auffassung vertreten, das von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial sei weder geeignet die Überlegenheit der Kombination über die Monosubstanz Ibuprofen 400 mg noch die Sinnhaftigkeit der Verdopplung der maximalen

Einzeldosis auf 800 mg Ibuprofen zu belegen. Es sei aktueller Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis, dass Einzeldosen von mehr als 400 mg Ibuprofen keinen

Gewinn an analgetischer Wirkung erbrächten.

Mit Urteil vom 14. Oktober 1999 hat das Verwaltungsgericht der Klage mit dem

Hauptantrag stattgegeben. Die therapeutische Wirksamkeit der Kombination sei von

der Klägerin auch in der doppelten (Einzel-)Dosierung mit 800 mg Ibuprofen belegt.

Des Weiteren habe die Klägerin anhand der Studie von Mc Quay, Sunshine und

Wagner eine ausreichende Begründung dafür geliefert, dass in der Kombination

durch den Zusatz des Codeins die Wirkung schneller bzw. anfänglich stärker eintrete,

was gerade in der Schmerztherapie einen positiven Beitrag zur Beurteilung der

Kombination darstelle.

Auf die Berufung der Beklagten hat das Oberverwaltungsgericht dieses Urteil geändert und die Klage abgewiesen. Es hat ausgeführt, der Zulassung des Arzneimittels

stehe der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG entgegen. Die dort geforderte besondere Begründung für Kombinationsbestandteile präzisiere den allgemeinen Grundsatz, dass die Zulassung zu versagen ist, wenn bei dem Arzneimittel der

begründete Verdacht besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Maßgeblich für die Beurteilung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit seien die vom Antragsteller vorzulegenden Unterlagen. Aus ihnen müsse sich auch die Begründung dafür ergeben, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil eines Kombinationsarzneimittels einen Beitrag zur positiven Beurteilung leiste.

Bei Ibucodal handle es sich um eine neue Kombination bekannter Stoffe. Die Klägerin habe nicht ausreichend begründet, dass durch die Beifügung von Codein die von

ihr in Anspruch genommene bessere therapeutische Wirkung - sei es eine frühere,

stärkere oder länger andauernde Schmerzreduzierung - gegenüber dem Einzelstoff

Ibuprofen erreicht werde. Die vorgelegten Unterlagen ließen den erforderlichen

Schluss auf einen positiven Beitrag des Codeinanteils in der einfachen wie in der

doppelten Einmaldosis nicht zu. Die Monografien zu Ibuprofen und Codein träfen keine Aussagen zu einer Kombination. Zwar gebe es Anzeichen dafür, dass sich die

analgetischen Wirkungen der Stoffe ergänzen könnten. Gesicherte pharmakologische Erkenntnisse lägen dazu aber nicht vor. Auch die Empfehlung der WHO,

nicht-steroidale Analgetika mit gering dosierten Opiatderivaten zur Behandlung von

Tumorschmerzen nach Versagen nicht-steroidaler Analgetika zu kombinieren, entbinde die Klägerin nicht von der Begründung der konkreten Kombination und Dosierung.

Die bibliografischen Unterlagen seien als Kombinationsbegründung ebenfalls nicht

ausreichend. Die Studie von Mc Quay habe zwar in einzelnen Punkten eine Überlegenheit der Kombination in der Schmerzlinderung ergeben. Die Zahl der Probanden

sei aber verhältnismäßig gering und die Studie nicht-konfirmatorisch angelegt gewesen. Außerdem werde sie durch die übrigen Studien, die teilweise positiv, teilweise

negativ ausgefallen seien, nicht hinreichend gestützt. Allerdings sei zuzugeben, dass

die Untersuchungen überwiegend einen einheitlichen Trend zur Überlegenheit der

Kombination über den Einzelstoff Ibuprofen aufzeigen konnten. Ein bloßer Trend

könne aber bei der Kombinationsbegründung ebenso wenig akzeptiert werden wie

bei der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels allgemein.

Lasse sich nach alledem kein einheitliches Bild der therapeutischen Wirkungen der

Kombination in beiden Dosierungen im Vergleich zu Ibuprofen allein gewinnen, so

müssten die sich aus dem bibliografischen Material ergebenden Hinweise durch eine

klinische Studie verifiziert werden.

Der Versuch der Klägerin, dies durch eine doppelblind, randomisiert dreiarmig angelegte klinische Studie von Wagner zu erreichen, sei fehlgeschlagen. Die Studie sei

abgebrochen worden, weil sich ergeben habe, dass beim Hauptzielkriterium der

Schmerzlinderung über sechs Stunden der Erfolg bei beiden Prüfgruppen nahezu

identisch war. Die Tatsache, dass die erste Messung eine halbe Stunde nach Medikamentengabe einen statistisch signifikanten Rückgang des Schmerzes zugunsten

der Kombination erbracht habe, könne nicht berücksichtig werden. Die Arzneimittelprüfrichtlinien ließen einen Rückgriff auf vom Prüfplan nicht erfasste Prüfparameter

nicht zu. Wenn sich der pharmazeutische Unternehmer einer klinischen Studie bediene, müsse er die hierfür geltenden Vorgaben einhalten.

Eine Absenkung des Wahrscheinlichkeitsmaßstabes zugunsten eines bloßen Trends

bei der Kombinationsbegründung liefe dem Grundsatz der Arzneimittelsicherheit zuwider. Der Kombinationspartner Codein sei ein Morphinderivat mit Suchtpotential,

das nur deshalb nicht dem Betäubungsmittelgesetz unterfalle, weil es im Vergleich zu

anderen Opiaten erheblich schwächer wirke. Das ändere aber nichts daran, dass es

bei hoch dosiertem und lang dauerndem Gebrauch erhebliche Nachteile und Nebenwirkungen habe. Ohne eine klare Feststellung der positiven Wirkungen lasse sich

die vom Gesetz vorgeschriebene risikogestufte Bewertung nicht vornehmen.

Ergänzend sei darauf hinzuweisen, dass die Überlegenheit der maximalen über die

einfache Einmaldosis in Bezug auf den Ibuprofen-Anteil ebenfalls nicht belegt sei.

Zwar sehe die vorliegende Monografie eine maximale Einzeldosis von 800 mg vor,

ohne nach Indikationen zu unterscheiden. Diese Vorgabe sei aber mit Unsicherheit

behaftet, weil die Kommission eine Überarbeitung gerade in diesem Punkt beabsichtigt hätte, als die Fortschreibung der Monografien vom Gesetzgeber beendet wurde.

Außerdem habe eine doppelblinde randomisierte Studie von Laska keine statistisch

signifikanten Unterschiede zwischen Ibuprofen 400 mg und 800 mg ergeben. Die

Studien von Bromm hätten einerseits eine Überlegenheit von Ibuprofen 800 mg gegenüber Ibuprofen 400 mg und andererseits eine Gleichwertigkeit von Ibuprofen

400 mg mit Placebo ergeben. Letzteres widerspreche allen sonstigen wissenschaftlichen Erkenntnissen. Ersteres stehe im Widerspruch zu vergleichbaren Studien von

Nielsen. In der Fachliteratur werde demzufolge allgemein angenommen, dass der

maximale schmerzlindernde Effekt von Ibuprofen bei 400 mg erreicht werde.

Gegen dieses Urteil hat die Klägerin die vom Berufungsgericht zugelassene Revision

eingelegt. Sie rügt die Verletzung materiellen und formellen Rechts.

In erster Linie macht die Klägerin geltend, das Berufungsgericht habe § 25 Abs. 2

Nr. 5 a AMG fehlerhaft ausgelegt. Dort werde nur eine "ausreichende Begründung"

für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats verlangt.

Nach Wortsinn und systematischem Zusammenhang bedeute dies die Notwendigkeit

einer plausiblen Darlegung. Von einem Nachweis, wie ihn das Berufungsgericht und

die Beklagte verlangten, sei im Gesetz keine Rede. Dass das Gesetz diese Begriffe

genau unterscheide, ergebe sich aus § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG, wo im Zusammenhang mit der fehlenden Wirksamkeit des (Gesamt-)Arzneimittels ausdrücklich ein

Nachweis durch den Antragsteller gefordert werde. Durch diese Regelung, die durch

das 5. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (5. AMG-ÄndG) vom 9. August

1994 (BGBl I S. 2071) in das Arzneimittelgesetz eingefügt wurde, sei auch der argumentative Hintergrund des Urteils des Bundesverwaltungsgerichts vom

14. Dezember 1993 entfallen.

Dem Erfordernis einer plausiblen Darlegung des positiven Beitrags beider Bestandteile von Migränerton-Zäpfchen habe die Klägerin ohne Zweifel genügt.

Das angefochtene Urteil beruhe auch auf Verfahrensfehlern. Es verletze den Überzeugungsgrundsatz 108 VwGO), weil es in die vom Gericht selbst für notwendig

gehaltene Gesamtbetrachtung der wissenschaftlichen Erkenntnisse weder die Studie

von Wagner noch die von Bromm einbezogen habe. Außerdem hätte es die Studie

von Wagner nicht mit der Begründung außer Acht lassen dürfen, sie erfülle nicht die

Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinie an eine klinische Studie. Sie sei nicht als

solche eingebracht worden. Daher hätte sie als sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial berücksichtigt werden müssen.

Außerdem verletze das Urteil den Untersuchungsgrundsatz des § 86 VwGO. Angesichts der großen Fülle wissenschaftlicher Erkenntnisse zu den hier relevanten

pharmakologischen Fragen erfordere deren Bewertung eine besondere Sachkunde.

Dass diese hier gegeben gewesen sei, lasse sich dem Urteil nicht entnehmen und

sei auch im Übrigen nicht erkennbar. Das Gericht hätte daher einen Sachverständigen zur Bewertung der von der Klägerin vorgelegten Unterlagen heranziehen müssen.

Die auf § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG gestützte Ablehnung sei auch deshalb rechtswidrig,

weil diese Vorschrift ihrerseits mit Gemeinschaftsrecht nicht zu vereinbaren sei. Nach

Art. 26 der an die Stelle der Richtlinie 65/65/EWG getretenen Richtlinie 2001/83/EG

des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung

eines Gemeinschaftscodexes für Humanarzneimittel (ABl Nr. L 311/67) gebe es nur

drei Gründe, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu versagen: Das

Arzneimittel sei bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich; seine

therapeutische Wirksamkeit fehle oder sei vom Antragsteller unzureichend begründet

oder das Arzneimittel weise nach Art und Menge nicht die angegebene Zusammensetzung auf. Daneben komme eine Versagung nach Art. 26 Abs. 2 der Richtlinie

in Betracht, wenn die Angaben und Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den

Bestimmungen der Art. 8 und 10 Abs. 1 entsprächen. Nach Art. 126 Abs. 1 der

Richtlinie seien die genannten Versagungsgründe abschließend. Der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG decke sich aber mit keinem der in der Richtlinie

genannten Versagungsgründe. Die Richtlinie lasse die Ablehnung bei fehlender

Wirksamkeit des Arzneimittels insgesamt oder deren unzureichender Begründung zu.

Eine unzureichende Begründung im Hinblick auf die positiven Beiträge eines einzelnen Bestandteils kenne sie dagegen nicht.

Die Beklagte hält das angefochtene Urteil für zutreffend.

Die Beteiligten haben auf mündliche Verhandlung verzichtet.

II.

Die Revision ist unbegründet. Die Entscheidung des Berufungsgerichts, die Klägerin

habe keinen Anspruch auf die begehrte Arzneimittelzulassung, verletzt kein Bundesrecht 137 Abs. 1 VwGO).

1. Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG hat die Klägerin einen Anspruch auf Zulassung,

wenn kein gesetzlicher Versagungsgrund vorliegt. Das Berufungsgericht sieht einen

solchen Versagungsgrund in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG. Danach ist die Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder arzneilich

wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels

leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften

Bewertung zu berücksichtigen sind.

Keine Schwierigkeiten bereitet bei der Auslegung dieser Norm das Merkmal des Beitrags zur positiven Beurteilung des Arzneimittels, das jeder arzneilich wirksame Bestandteil zu leisten hat. In der Begründung des Gesetzentwurfs zur korrespondierenden Bestimmung des § 22 Abs. 3 a AMG, die dem Antragsteller die Begründung des

positiven Beitrags aufgibt, heißt es dazu, der Beitrag könne insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in

der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt

(vgl. BTDrucks 10/5112 S. 17). In der Literatur wird dazu ergänzend angemerkt, dies

setze nicht voraus, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen bei gegebener Indikation wirksam ist. Als ein positiver Beitrag sei vielmehr

bereits anzusehen, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher

erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der

Wirksubstanz erreicht wird (vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 22 Bem. 56 e). Davon geht

auch das Berufungsgericht in Übereinstimmung mit der allgemeinen Meinung in

Rechtsprechung und Literatur aus.

Umstritten ist hingegen die Frage, was unter dem "Fehlen einer ausreichenden Begründung" für den von jedem arzneilich wirksamen Bestandteil zu leistenden positiven Beitrag zu verstehen ist. Das Berufungsgericht übernimmt insoweit die Definition,

die der erkennende Senat in zwei Entscheidungen vom 14. Oktober 1993 (BVerwG

3 C 21.91 - BVerwGE 94, 215 und BVerwG 3 C 46.91 - PharmaR 1994 S. 380) für

das Merkmal der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit in

§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG gegeben hat. Danach ist die therapeutische

Wirksamkeit unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis den

geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie

sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde

obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht danach dadurch,

dass das Bundesinstitut die fehlende oder die fehlerhafte Schlussfolgerung in der

Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem

sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer

- wesentlichen - Unterlage nachweist (BVerwGE 94, 215 <218 f.>). Demgegenüber

meint die Klägerin unter Berufung auf Kloesel/Cyran (AMG § 25 Bem. 60 c), es reiche die plausible Darlegung eines positiven Beitrags. Einen Nachweis verlange das

Gesetz in § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG nur für die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels insgesamt, die Gegenstand der Regelung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG

sei. Das Fehlen einer entsprechenden Bestimmung für den positiven Beitrag jedes

arzneilich wirksamen Bestandteils in Kombipräparaten zeige, dass dort nur eine Darlegung gefordert werde.

Die Auffassung des Berufungsgerichts ist zutreffend. Das ergibt sich aus folgenden

Überlegungen:

Einerseits ist es richtig, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG nur eine Begründung

und keinen Nachweis verlangt. Außerdem ist der Zusatz "ausreichende" bewusst

gewählt worden, um die Schwelle für die Begründbarkeit nicht zu hoch zu setzen

(vgl. BTDrucks 12/5226 S. 33).

Andererseits ist nicht zu übersehen, dass die Begründung, sei es der therapeutischen Wirksamkeit, sei es des positiven Beitrags, jedes Bestandteils eines Kombipräparates, notwendigerweise die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen

einbezieht und auf ihnen aufbaut. Nach § 25 Abs. 5 AMG ist die Zulassung aufgrund

der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Die Unterlagen spielen mithin für die Entscheidung eine

zentrale Rolle. Es ist auch undenkbar, dass eine unbelegte Behauptung des Antragstellers zur Erfüllung der Voraussetzungen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG

genügen sollte, wie es die Klägerin mit dem Hinweis auf den Unterschied zwischen

der Begründung der Klage und dem Beweis der streitigen Tatsachen zu suggerieren

sucht.

Entscheidend sind vor diesem Hintergrund die beiden folgenden vom Berufungsgericht angeführten Gesichtspunkte. Zum einen besteht sprachlich in der Tat kein gravierender Unterschied zwischen einer unzureichenden Begründung und dem Fehlen

einer ausreichenden Begründung. Zum anderen ist § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG

eine spezielle Ausprägung der Versagungsgründe der fehlenden oder unzureichend

begründeten therapeutischen Wirksamkeit 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG) und des

Verdachts einer schädlichen Wirkung des Arzneimittels 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5

AMG) für Kombinationspräparate. Bei der Einfügung des mit § 25 Abs. 2 Satz 1

Nr. 5 a AMG korrespondierenden § 22 Abs. 3 a AMG war es das Anliegen des Gesetzgebers, mit der Begründungspflicht solle die Stoffkombination in Bezug auf

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gerechtfertigt werden (vgl. BTDrucks 10/5112

S. 17). Begründet wurde die Notwendigkeit einer solchen Rechtfertigung damit, dass

jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher

unerwünschter Wirkungen erhöhe. Deshalb sei unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit zu fordern, dass dieser potenziellen Gefahrerhöhung ein positiver

Beitrag gegenüberstehe, den jeder arzneilich wirksame Bestandteil zur Beurteilung

des Arzneimittels leiste (BTDrucks 10/5112 a.a.O.). Unter dem Gesichtspunkt der

Arzneimittelsicherheit erscheint die Parallelität des Begründungserfordernisses für

die therapeutische Wirksamkeit und den spezifischen Beitrag eines Bestandteils in

einem Kombipräparat einleuchtend. Die therapeutische Wirksamkeit ist ein wesentlicher Bestandteil der Arzneimittelsicherheit. Soll in einem Kombinationspräparat mit

verschiedenen Wirkstoffen unterschiedlichen Symptomen einer Krankheit begegnet

werden, so stellt sich die Frage der therapeutischen Wirksamkeit für jeden dieser

Bestandteile nicht anders als bei einem Monopräparat. Bei einem Arzneimittel, das

bei Erkältungskrankheiten mit zwei verschiedenen Wirkstoffen gleichzeitig Husten

und Schnupfen bekämpfen soll, muss verlangt werden, dass jeder dieser Wirkstoffe

seine Aufgabe erfüllt. Es liegt nahe, diese Forderung bereits in § 25 Abs. 2 Satz 1

Nr. 4 AMG enthalten zu sehen. Jedenfalls kann nicht angenommen werden, dass der

nach seinem systematischen Standort die Regelungen in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 4

und 5 AMG für Kombipräparate verbindende § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG insoweit für den Beitrag eines Bestandteils eine geringere Begründungsanforderung stellt

als die Ausgangsnorm.

Hiernach erscheint es gerechtfertigt, den Begriff des Fehlens einer ausreichenden

Begründung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG genauso zu definieren wie den der

unzureichenden Begründung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Dem steht auch nicht

entgegen, dass der Gesetzgeber nach Ergehen der beiden Urteile vom 14. Oktober

1993 den Versagungsgrund der ersten Alternative des § 25 Abs. 1 Nr. 4 AMG (Fehlen der therapeutischen Wirksamkeit) dadurch wesentlich verändert hat, dass er in

§ 25 Abs. 2 Satz 3 AMG die Beweislast für das Vorhandensein der therapeutischen

Wirksamkeit durch das 5. Änderungsgesetz zum AMG vom 9. August 1994 (BGBl I

S. 2071) dem Antragsteller auferlegt hat. Die Bundesregierung hatte dieser vom

Bundesrat vorgeschlagenen Änderung widersprochen, weil sie im Hinblick auf die

beiden genannten Entscheidungen des Bundesverwaltungsgerichts überflüssig sei

(BTDrucks 12/6480 S. 28 <35>). Abgesehen davon hat die Änderung des § 25

Abs. 2 Satz 3 AMG ausschließlich die erste Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4

AMG im Blick. Die hier interessierende zweite Alternative der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist von dieser Änderung unberührt

geblieben.

Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines

Kombinationspräparats fehlt hiernach, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse

den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder wenn

sie schließlich inhaltlich unrichtig sind.

2. Die Klägerin ist der Ansicht, die Regelung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG sei

mit Gemeinschaftsrecht nicht vereinbar. Sie verweist darauf, dass in Art. 26 Abs. 1

der Richtlinie 2001/83/EG nur drei materielle Versagungsgründe für die Genehmigung des Inverkehrbringens eines Arzneimittels aufgeführt sind und dass diese Aufzählung nach Art. 126 der Richtlinie abschließend ist. Sie meint, der Versagungsgrund der nicht ausreichenden Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil eines Kombinationspräparats einen Beitrag zur positiven Beurteilung leiste, lasse

sich keinem dieser drei Versagungsgründe zuordnen.

Daran ist richtig, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG nicht allein einem der drei genannten gemeinschaftsrechtlichen Versagungsgründe zugeordnet werden kann.

Diese gehen dahin, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch

schädlich ist (a) oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom Antragsteller unzureichend begründet ist (b) oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist (c). Vielmehr verknüpft die

Regelung, wie bereits ausgeführt wurde, für den speziellen Fall der Kombinationspräparate den Versagungsgrund der Schädlichkeit und den der fehlenden oder unzu-

reichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit. Im Hinblick auf die erhöhten

Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in der sinnlosen Beigabe arzneilich

wirksamer Stoffe bestehen können, verlangt sie die Rechtfertigung der konkreten

Kombination nach Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Dies wird besonders deutlich

im letzten Halbsatz der Bestimmung, der vorschreibt, dass die Besonderheiten der

jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind.

Das erforderliche Gewicht des positiven Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt

mithin vom Maß der vom Präparat insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden

Risiken ab.

Die drei Versagungsgründe des Art. 26 Abs. 1 der Arzneimittelrichtlinie stehen zwar

in dieser Bestimmung alternativ nebeneinander. Die siebte Begründungserwägung

der Richtlinie stellt aber ausdrücklich fest, dass die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden können und nur eine relative Bedeutung haben, die nach Maßgabe des Standes der

Wissenschaft und unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels

beurteilt wird. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung

für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken. Das zeigt, dass die Richtlinie genau die Verknüpfung der Kriterien Schädlichkeit und Wirksamkeit verlangt, die

§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG für den konkreten Fall der Kombinationspräparate

vorschreibt. Bestätigt wird dies durch die formalen Anforderungen, die Anhang 1 der

Richtlinie an die für ein Kombinationspräparat beizubringenden Unterlagen stellt. In

Teil 4 "Klinische Unterlagen" wird unter C 6 verlangt, dass Angaben über neue

Stoffkombinationen den für ein neues Arzneimittel geforderten Angaben entsprechen,

wobei die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen sind. In der Neufassung dieses Anhangs durch die Richtlinie 2003/63/EG der

Kommission vom 25. Juni 2003 (ABl Nr. L 159/46) wird diese Forderung unter 5.2 h

mit der Formulierung aufrechterhalten, dass Angaben über neue Stoffkombinationen

den für ein neues Arzneimittel vorgeschriebenen Angaben entsprechen und die

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination belegen müssen. Dies lässt

sich nicht allein als formale Anforderung abtun, die allenfalls eine Versagung der

Genehmigung nach Art. 26 Abs. 2 AMG rechtfertigen würde. Die verlangte

Rechtfertigung in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bzw. die Belegung

dieser beiden Zulassungskriterien ist vielmehr die Grundlage für die materielle

Entscheidung nach Art. 26 Abs. 1 der Richtlinie. Die Bestimmung zeigt darüber

hinaus, dass auch das Gemeinschaftsrecht die Zusammenfassung mehrerer Wirkstoffe zu einem Kombinationspräparat in besonderem Maße für rechtfertigungsbedürftig hält.

Unter diesen Umständen besteht kein Widerspruch zwischen § 25 Abs. 2 Satz 1

Nr. 5 a AMG und dem Gemeinschaftsrecht.

3. Das Berufungsgericht hat die oben wiedergegebene Definition des Fehlens einer

ausreichenden Begründung für den positiven Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils im konkreten Fall rechtsfehlerfrei angewandt. Das Berufungsgericht verneint eine ausreichende Begründung, weil die von der Klägerin vorgelegten Unterlagen den erforderlichen Schluss auf einen positiven Beitrag jeweils eines Kombinationsanteils nicht zulassen. Es verneint also die Schlüssigkeit der Begründung. Dies ist

eine der in den Urteilen des Senats vom 14. Oktober 1993 aufgezeigten Möglichkeiten, wie das Bundesinstitut die unzureichende Begründung darlegen kann.

Die Klägerin meint, das Berufungsgericht hätte einen gegenüber § 25 Abs. 2 Satz 1

Nr. 4 AMG herabgesetzten Begründungsmaßstab anlegen müssen. Dem ist nicht zu

folgen. Das Erfordernis der therapeutischen Wirksamkeit hat bei einem Kombinationsarzneimittel für jeden arzneilich wirksamen Bestandteil dasselbe Gewicht wie bei

einem Monopräparat. Auch bei einem Kombinationsarzneimittel müssen die Bürger

davor geschützt werden, arzneilich wirksame Bestandteile ohne therapeutischen

Sinn verabreicht zu bekommen. Soll der betreffende Bestandteil ein bestimmtes

Krankheitselement bekämpfen, so führt seine Unwirksamkeit gegebenenfalls dazu,

dass der Erkrankte an der Einnahme eines wirksamen Präparates gehindert wird.

Aber auch wenn der zusätzliche Bestandteil nur die Wirksamkeit des anderen Bestandteils beschleunigen oder erhöhen soll, führt seine Unwirksamkeit dazu, dass der

Erkrankte ohne Not arzneilich wirksame Bestandteile aufnimmt, die sich auf seine

körperliche Verfassung auswirken.

4. Ob das Berufungsgericht zu Recht angenommen hat, die vorgelegten Unterlagen

trügen den Schluss auf einen positiven Beitrag von Codeinphosphat zu dem streiti-

gen Kombinationsarzneimittel nicht, ist eine Frage der Tatsachenfeststellung. Diese

bindet das Revisionsgericht, soweit keine begründeten Verfahrensrügen erhoben

sind. Die von der Klägerin erhobenen Verfahrensrügen bleiben ohne Erfolg.

4.1 Der Hauptvorwurf geht dahin, das Berufungsgericht habe sich eine Sachkunde

angemaßt, die es selbst nicht besitze und die es sich durch Zuziehung eines Sachverständigen hätte beschaffen müssen. Darin liegt der Vorwurf einer Verletzung der

Aufklärungspflicht nach § 86 VwGO.

Dazu ist festzustellen, dass die Tätigkeit des Berufungsgerichts sich darauf beschränkt hat, die vorgelegten Gutachten und sonstigen wissenschaftlichen Unterlagen darauf zu prüfen, welche Aussagen sie zur Wirksamkeit einer Codeinphosphatgabe von 25 mg in Kombination mit 400 mg Ibuprofen enthalten. Eine solche Auswertung von wissenschaftlichen Gutachten gehört zu den typischen Aufgaben eines

Richters. Sie erfordert im Allgemeinen keine besondere Sachkunde des Richters,

weil diese gerade durch die vorliegenden Gutachten vermittelt wird.

Die Revision legt ausführlich dar, dass das Berufungsgericht verschiedene ihm vorgelegte Studien fehlerhaft interpretiert habe. Dies betrifft die Bewertung der dem Berufungsgericht vorliegenden Beweismittel. Ein Verfahrensfehler ergibt sich daraus

nicht.

4.2 Fehl geht auch der Vorwurf, das Berufungsgericht habe verschiedene ihm vorliegende Unterlagen in bestimmten Zusammenhängen nicht gewürdigt und damit den

Anspruch der Klägerin auf rechtliches Gehör verletzt. Das Berufungsgericht hat sich

mit diesen Unterlagen sehr eingehend auseinander gesetzt. Angesichts ihres Umfangs hätte die ausdrückliche Erörterung jedes Schriftstücks in jedem in Betracht

kommenden Zusammenhang den Rahmen des Urteils gesprengt. Die gelegentliche

Beschränkung auf zusammenfassende Bewertungen bietet daher keine Grundlage

für die Annahme, das Berufungsgericht habe Teile des Erkenntnismaterials nicht zur

Kenntnis genommen oder nicht in seine Erwägungen einbezogen.

Die Kostenentescheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.

Prof. Dr. Driehaus van Schewick Richter am Bundesverwaltungsgericht Dr. Borgs-Maciejewski ist wegen Eintritts in den Ruhestand an der Unterzeichnung verhindert. Prof. Dr. Driehaus

Liebler Prof. Dr. Rennert

B e s c h l u s s

Der Wert des Streitgegenstandes wird für das Revisionsverfahren auf 200 000

festgesetzt.

Prof. Dr. Driehaus van Schewick Liebler

Sachgebiet: BVerwGE: nein

Gesundheitsverwaltungsrecht Fachpresse: nein - Arzneimittelrecht -

Rechtsquellen:

AMG § 22 Abs. 2 Nr. 3, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 4, 5, 5 a, Satz 3

Stichworte:

Arzneimittelzulassung; Kombinationspräparate; positiver Beitrag; Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels; Fehlen einer ausreichenden Begründung; therapeutische Wirksamkeit; Unbedenklichkeit; risikogestufe Bewertung.

Leitsätze:

Die nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG erforderliche ausreichende Begründung, dass bei einem Kombinationspräparat jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, fehlt, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die plausible Darlegung eines positiven Beitrags jedes Bestandteils reicht nicht aus.

Urteil des 3. Senats vom 16. Oktober 2003 - BVerwG 3 C 3.03

I. VG Berlin vom 14.10.1999 - Az.: VG 14 A 516/95 - II. OVG Berlin vom 07.11.2002 - Az.: OVG 5 B 17.00 -

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