Urteil des BVerwG vom 16.10.2003
Beitrag, Bestandteil, Arzneimittel, Rechtliches Gehör
BUNDESVERWALTUNGSGERICHT
IM NAMEN DES VOLKES
URTEIL
BVerwG 3 C 3.03
OVG 5 B 17.00
In der Verwaltungsstreitsache
hat der 3. Senat des Bundesverwaltungsgerichts
am 16. Oktober 2003
durch den Vorsitzenden Richter am Bundesverwaltungsgericht
Prof. Dr. D r i e h a u s sowie die Richter am Bundesverwaltungsgericht
van S c h e w i c k , Dr. B o r g s - M a c i e j e w s k i , L i e b l e r
und Prof. Dr. R e n n e r t
ohne mündliche Verhandlung für Recht erkannt:
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Die Revision der Klägerin gegen das Urteil des Ober-
verwaltungsgerichts Berlin vom 7. November 2002 wird
zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Revisionsverfahrens.
G r ü n d e :
I.
Die Beteiligten streiten über die Zulassung eines Arzneimittels, das mehr als einen
arzneilich wirksamen Bestandteil enthält (sog. Kombinationspräparat).
Das klagende Pharmaunternehmen begehrt die arzneimittelrechtliche Zulassung des
Kombinationspräparats Ibucodal (Kapseln) mit den arzneilich wirksamen Bestandtei-
len Ibuprofen (400 mg) und Codeinphosphat-Hemihydrat (25 mg) für das Anwen-
dungsgebiet "mittelstarke bis starke Schmerzzustände" und mit der Dosierungsemp-
fehlung für Erwachsene: "initial 1-2 Kapseln bei einer Tageshöchstdosis von 4-6
Kapseln". Mit ihrem Zulassungsantrag legte die Klägerin im Jahre 1989 zum Nach-
weis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats eine Reihe klinischer Stu-
dien vor und verwies im Übrigen auf die Aufbereitungsmonografien zu beiden Einzel-
stoffen. 1992 bemängelte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
(im Folgenden: Bundesinstitut) in einem Bericht an die Klägerin unter anderem die
klinischen Unterlagen: Es lägen keine Studien vor, die den positiven Beitrag der bei-
den Bestandteile zur Beurteilung der Kombination für die einfache und doppelte Ein-
maldosis belegen könnten. Die Sinnhaftigkeit der maximalen Einzeldosis von 800 mg
Ibuprofen zur Analgesie (= Schmerzlosigkeit) sei ebenso wenig nachgewiesen wie
die Sicherheit des Präparats bei längerer Anwendung. Daraufhin reichte die Klägerin
eine klinische Studie von Wagner (1993/94) sowie eine humanexperimentelle Studie
von Bromm (1994) nach.
Mit Bescheid vom 23. August 1995 versagte das Bundesinstitut die Zulassung mit
der Begründung, die beanspruchte therapeutische Wirksamkeit des Kombinations-
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arzneimittels sei nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
unzureichend begründet und es fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder
arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur therapeutischen Wirksamkeit leiste.
Nach der Monografie für Ibuprofen betrage die maximale Einzeldosis in der Indikation
Analgesie 400 mg; es sei kein Erkenntnismaterial zur analgetischen Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit von Ibuprofen in der hier vorgesehenen maximalen Einzeldosis von
800 mg eingereicht worden. Zur Begründung des Beitrags beider arzneilich
wirksamen Bestandteile zur Beurteilung der Kombination sei nur die Studie von
Wagner von der Anlage her als klinische Prüfung geeignet. Diese Studie habe aber
keine statistisch signifikante Überlegenheit des Kombinationspräparats gegenüber
Ibuprofen allein ergeben.
Den Widerspruch der Klägerin wies das Bundesinstitut durch Bescheid vom 9. No-
vember 1995 zurück.
Zur Begründung ihrer Klage hat die Klägerin vorgetragen, der positive Beitrag des
Codeins sei anhand der Studien von Wagner, Bromm, Mc Quay und Sunshine nach-
gewiesen; daraus ergäben sich ein früherer Wirkungseintritt, eine höhere Schmerz-
linderungsrate sowie eine längere Wirkungsdauer der Kombination. Im Übrigen seien
die Anforderungen an eine Begründung des Beitrags eines Wirkstoffs zur positiven
Beurteilung des Gesamtpräparats wesentlich geringer als die Anforderungen an den
Nachweis der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des Arzneimittels. Es genüge in-
soweit eine plausible Darlegung. Die Kombination müsse nur sinnvoll, aber nicht
notwendig besser wirksam sein. Die Sinnhaftigkeit der maximalen Einzeldosis von I-
buprofen in der Analgesie ergebe sich bereits aus der Monografie. Sie lasse den
Schluss zu, dass die analgetische Wirkung dosisabhängig sei. Dies sei auch in der
Meta-Analyse von Bromm (1996) nachgewiesen worden. Abgesehen davon, dass
eine klinische Prüfung bei der hier in Rede stehenden neuen Kombination bekannter
Stoffe nicht verlangt werden dürfe, seien solche Studien eingereicht worden. Die
humanexperimentellen Studien von Bromm seien klinische Studien.
Die Klägerin hat neben der Verpflichtung der Beklagten zu der beantragten Zulas-
sung hilfsweise die Zulassung mit einer Einzeldosis von einer Kapsel beantragt.
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Die Beklagte hat die Auffassung vertreten, das von der Klägerin vorgelegte Erkennt-
nismaterial sei weder geeignet die Überlegenheit der Kombination über die Mono-
substanz Ibuprofen 400 mg noch die Sinnhaftigkeit der Verdopplung der maximalen
Einzeldosis auf 800 mg Ibuprofen zu belegen. Es sei aktueller Stand der wissen-
schaftlichen Erkenntnis, dass Einzeldosen von mehr als 400 mg Ibuprofen keinen
Gewinn an analgetischer Wirkung erbrächten.
Mit Urteil vom 14. Oktober 1999 hat das Verwaltungsgericht der Klage mit dem
Hauptantrag stattgegeben. Die therapeutische Wirksamkeit der Kombination sei von
der Klägerin auch in der doppelten (Einzel-)Dosierung mit 800 mg Ibuprofen belegt.
Des Weiteren habe die Klägerin anhand der Studie von Mc Quay, Sunshine und
Wagner eine ausreichende Begründung dafür geliefert, dass in der Kombination
durch den Zusatz des Codeins die Wirkung schneller bzw. anfänglich stärker eintrete,
was gerade in der Schmerztherapie einen positiven Beitrag zur Beurteilung der
Kombination darstelle.
Auf die Berufung der Beklagten hat das Oberverwaltungsgericht dieses Urteil geän-
dert und die Klage abgewiesen. Es hat ausgeführt, der Zulassung des Arzneimittels
stehe der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG entgegen. Die dort gefor-
derte besondere Begründung für Kombinationsbestandteile präzisiere den allgemei-
nen Grundsatz, dass die Zulassung zu versagen ist, wenn bei dem Arzneimittel der
begründete Verdacht besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schäd-
liche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wis-
senschaft vertretbares Maß hinausgehen. Maßgeblich für die Beurteilung von Wirk-
samkeit und Unbedenklichkeit seien die vom Antragsteller vorzulegenden Unterla-
gen. Aus ihnen müsse sich auch die Begründung dafür ergeben, dass jeder arznei-
lich wirksame Bestandteil eines Kombinationsarzneimittels einen Beitrag zur positi-
ven Beurteilung leiste.
Bei Ibucodal handle es sich um eine neue Kombination bekannter Stoffe. Die Kläge-
rin habe nicht ausreichend begründet, dass durch die Beifügung von Codein die von
ihr in Anspruch genommene bessere therapeutische Wirkung - sei es eine frühere,
stärkere oder länger andauernde Schmerzreduzierung - gegenüber dem Einzelstoff
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Ibuprofen erreicht werde. Die vorgelegten Unterlagen ließen den erforderlichen
Schluss auf einen positiven Beitrag des Codeinanteils in der einfachen wie in der
doppelten Einmaldosis nicht zu. Die Monografien zu Ibuprofen und Codein träfen kei-
ne Aussagen zu einer Kombination. Zwar gebe es Anzeichen dafür, dass sich die
analgetischen Wirkungen der Stoffe ergänzen könnten. Gesicherte pharmakologi-
sche Erkenntnisse lägen dazu aber nicht vor. Auch die Empfehlung der WHO,
nicht-steroidale Analgetika mit gering dosierten Opiatderivaten zur Behandlung von
Tumorschmerzen nach Versagen nicht-steroidaler Analgetika zu kombinieren, ent-
binde die Klägerin nicht von der Begründung der konkreten Kombination und Dosie-
rung.
Die bibliografischen Unterlagen seien als Kombinationsbegründung ebenfalls nicht
ausreichend. Die Studie von Mc Quay habe zwar in einzelnen Punkten eine Überle-
genheit der Kombination in der Schmerzlinderung ergeben. Die Zahl der Probanden
sei aber verhältnismäßig gering und die Studie nicht-konfirmatorisch angelegt gewe-
sen. Außerdem werde sie durch die übrigen Studien, die teilweise positiv, teilweise
negativ ausgefallen seien, nicht hinreichend gestützt. Allerdings sei zuzugeben, dass
die Untersuchungen überwiegend einen einheitlichen Trend zur Überlegenheit der
Kombination über den Einzelstoff Ibuprofen aufzeigen konnten. Ein bloßer Trend
könne aber bei der Kombinationsbegründung ebenso wenig akzeptiert werden wie
bei der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels allgemein.
Lasse sich nach alledem kein einheitliches Bild der therapeutischen Wirkungen der
Kombination in beiden Dosierungen im Vergleich zu Ibuprofen allein gewinnen, so
müssten die sich aus dem bibliografischen Material ergebenden Hinweise durch eine
klinische Studie verifiziert werden.
Der Versuch der Klägerin, dies durch eine doppelblind, randomisiert dreiarmig ange-
legte klinische Studie von Wagner zu erreichen, sei fehlgeschlagen. Die Studie sei
abgebrochen worden, weil sich ergeben habe, dass beim Hauptzielkriterium der
Schmerzlinderung über sechs Stunden der Erfolg bei beiden Prüfgruppen nahezu
identisch war. Die Tatsache, dass die erste Messung eine halbe Stunde nach Medi-
kamentengabe einen statistisch signifikanten Rückgang des Schmerzes zugunsten
der Kombination erbracht habe, könne nicht berücksichtig werden. Die Arzneimittel-
prüfrichtlinien ließen einen Rückgriff auf vom Prüfplan nicht erfasste Prüfparameter
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nicht zu. Wenn sich der pharmazeutische Unternehmer einer klinischen Studie be-
diene, müsse er die hierfür geltenden Vorgaben einhalten.
Eine Absenkung des Wahrscheinlichkeitsmaßstabes zugunsten eines bloßen Trends
bei der Kombinationsbegründung liefe dem Grundsatz der Arzneimittelsicherheit zu-
wider. Der Kombinationspartner Codein sei ein Morphinderivat mit Suchtpotential,
das nur deshalb nicht dem Betäubungsmittelgesetz unterfalle, weil es im Vergleich zu
anderen Opiaten erheblich schwächer wirke. Das ändere aber nichts daran, dass es
bei hoch dosiertem und lang dauerndem Gebrauch erhebliche Nachteile und Ne-
benwirkungen habe. Ohne eine klare Feststellung der positiven Wirkungen lasse sich
die vom Gesetz vorgeschriebene risikogestufte Bewertung nicht vornehmen.
Ergänzend sei darauf hinzuweisen, dass die Überlegenheit der maximalen über die
einfache Einmaldosis in Bezug auf den Ibuprofen-Anteil ebenfalls nicht belegt sei.
Zwar sehe die vorliegende Monografie eine maximale Einzeldosis von 800 mg vor,
ohne nach Indikationen zu unterscheiden. Diese Vorgabe sei aber mit Unsicherheit
behaftet, weil die Kommission eine Überarbeitung gerade in diesem Punkt beabsich-
tigt hätte, als die Fortschreibung der Monografien vom Gesetzgeber beendet wurde.
Außerdem habe eine doppelblinde randomisierte Studie von Laska keine statistisch
signifikanten Unterschiede zwischen Ibuprofen 400 mg und 800 mg ergeben. Die
Studien von Bromm hätten einerseits eine Überlegenheit von Ibuprofen 800 mg ge-
genüber Ibuprofen 400 mg und andererseits eine Gleichwertigkeit von Ibuprofen
400 mg mit Placebo ergeben. Letzteres widerspreche allen sonstigen wissenschaftli-
chen Erkenntnissen. Ersteres stehe im Widerspruch zu vergleichbaren Studien von
Nielsen. In der Fachliteratur werde demzufolge allgemein angenommen, dass der
maximale schmerzlindernde Effekt von Ibuprofen bei 400 mg erreicht werde.
Gegen dieses Urteil hat die Klägerin die vom Berufungsgericht zugelassene Revision
eingelegt. Sie rügt die Verletzung materiellen und formellen Rechts.
In erster Linie macht die Klägerin geltend, das Berufungsgericht habe § 25 Abs. 2
Nr. 5 a AMG fehlerhaft ausgelegt. Dort werde nur eine "ausreichende Begründung"
für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats verlangt.
Nach Wortsinn und systematischem Zusammenhang bedeute dies die Notwendigkeit
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einer plausiblen Darlegung. Von einem Nachweis, wie ihn das Berufungsgericht und
die Beklagte verlangten, sei im Gesetz keine Rede. Dass das Gesetz diese Begriffe
genau unterscheide, ergebe sich aus § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG, wo im Zusam-
menhang mit der fehlenden Wirksamkeit des (Gesamt-)Arzneimittels ausdrücklich ein
Nachweis durch den Antragsteller gefordert werde. Durch diese Regelung, die durch
das 5. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (5. AMG-ÄndG) vom 9. August
1994 (BGBl I S. 2071) in das Arzneimittelgesetz eingefügt wurde, sei auch der argu-
mentative Hintergrund des Urteils des Bundesverwaltungsgerichts vom
14. Dezember 1993 entfallen.
Dem Erfordernis einer plausiblen Darlegung des positiven Beitrags beider Bestand-
teile von Migränerton-Zäpfchen habe die Klägerin ohne Zweifel genügt.
Das angefochtene Urteil beruhe auch auf Verfahrensfehlern. Es verletze den Über-
zeugungsgrundsatz (§ 108 VwGO), weil es in die vom Gericht selbst für notwendig
gehaltene Gesamtbetrachtung der wissenschaftlichen Erkenntnisse weder die Studie
von Wagner noch die von Bromm einbezogen habe. Außerdem hätte es die Studie
von Wagner nicht mit der Begründung außer Acht lassen dürfen, sie erfülle nicht die
Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinie an eine klinische Studie. Sie sei nicht als
solche eingebracht worden. Daher hätte sie als sonstiges wissenschaftliches Er-
kenntnismaterial berücksichtigt werden müssen.
Außerdem verletze das Urteil den Untersuchungsgrundsatz des § 86 VwGO. Ange-
sichts der großen Fülle wissenschaftlicher Erkenntnisse zu den hier relevanten
pharmakologischen Fragen erfordere deren Bewertung eine besondere Sachkunde.
Dass diese hier gegeben gewesen sei, lasse sich dem Urteil nicht entnehmen und
sei auch im Übrigen nicht erkennbar. Das Gericht hätte daher einen Sachverständi-
gen zur Bewertung der von der Klägerin vorgelegten Unterlagen heranziehen müs-
sen.
Die auf § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG gestützte Ablehnung sei auch deshalb rechtswidrig,
weil diese Vorschrift ihrerseits mit Gemeinschaftsrecht nicht zu vereinbaren sei. Nach
Art. 26 der an die Stelle der Richtlinie 65/65/EWG getretenen Richtlinie 2001/83/EG
des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung
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eines Gemeinschaftscodexes für Humanarzneimittel (ABl Nr. L 311/67) gebe es nur
drei Gründe, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu versagen: Das
Arzneimittel sei bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich; seine
therapeutische Wirksamkeit fehle oder sei vom Antragsteller unzureichend begründet
oder das Arzneimittel weise nach Art und Menge nicht die angegebene Zusam-
mensetzung auf. Daneben komme eine Versagung nach Art. 26 Abs. 2 der Richtlinie
in Betracht, wenn die Angaben und Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den
Bestimmungen der Art. 8 und 10 Abs. 1 entsprächen. Nach Art. 126 Abs. 1 der
Richtlinie seien die genannten Versagungsgründe abschließend. Der Versagungs-
grund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG decke sich aber mit keinem der in der Richtlinie
genannten Versagungsgründe. Die Richtlinie lasse die Ablehnung bei fehlender
Wirksamkeit des Arzneimittels insgesamt oder deren unzureichender Begründung zu.
Eine unzureichende Begründung im Hinblick auf die positiven Beiträge eines ein-
zelnen Bestandteils kenne sie dagegen nicht.
Die Beklagte hält das angefochtene Urteil für zutreffend.
Die Beteiligten haben auf mündliche Verhandlung verzichtet.
II.
Die Revision ist unbegründet. Die Entscheidung des Berufungsgerichts, die Klägerin
habe keinen Anspruch auf die begehrte Arzneimittelzulassung, verletzt kein Bundes-
recht (§ 137 Abs. 1 VwGO).
1. Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG hat die Klägerin einen Anspruch auf Zulassung,
wenn kein gesetzlicher Versagungsgrund vorliegt. Das Berufungsgericht sieht einen
solchen Versagungsgrund in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG. Danach ist die Zulas-
sung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen arzneilich wirk-
samen Bestandteil enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder arzneilich
wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels
leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften
Bewertung zu berücksichtigen sind.
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Keine Schwierigkeiten bereitet bei der Auslegung dieser Norm das Merkmal des Bei-
trags zur positiven Beurteilung des Arzneimittels, das jeder arzneilich wirksame Be-
standteil zu leisten hat. In der Begründung des Gesetzentwurfs zur korrespondieren-
den Bestimmung des § 22 Abs. 3 a AMG, die dem Antragsteller die Begründung des
positiven Beitrags aufgibt, heißt es dazu, der Beitrag könne insbesondere darin be-
stehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in
der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt
(vgl. BTDrucks 10/5112 S. 17). In der Literatur wird dazu ergänzend angemerkt, dies
setze nicht voraus, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein ge-
nommen bei gegebener Indikation wirksam ist. Als ein positiver Beitrag sei vielmehr
bereits anzusehen, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher
erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der
Wirksubstanz erreicht wird (vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 22 Bem. 56 e). Davon geht
auch das Berufungsgericht in Übereinstimmung mit der allgemeinen Meinung in
Rechtsprechung und Literatur aus.
Umstritten ist hingegen die Frage, was unter dem "Fehlen einer ausreichenden Be-
gründung" für den von jedem arzneilich wirksamen Bestandteil zu leistenden positi-
ven Beitrag zu verstehen ist. Das Berufungsgericht übernimmt insoweit die Definition,
die der erkennende Senat in zwei Entscheidungen vom 14. Oktober 1993 (BVerwG
3 C 21.91 - BVerwGE 94, 215 und BVerwG 3 C 46.91 - PharmaR 1994 S. 380) für
das Merkmal der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit in
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG gegeben hat. Danach ist die therapeutische
Wirksamkeit unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Un-
terlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis den
geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie
sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klini-
schen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksam-
keit sprechen - oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde
obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht danach dadurch,
dass das Bundesinstitut die fehlende oder die fehlerhafte Schlussfolgerung in der
Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem
sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer
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- wesentlichen - Unterlage nachweist (BVerwGE 94, 215 <218 f.>). Demgegenüber
meint die Klägerin unter Berufung auf Kloesel/Cyran (AMG § 25 Bem. 60 c), es rei-
che die plausible Darlegung eines positiven Beitrags. Einen Nachweis verlange das
Gesetz in § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG nur für die therapeutische Wirksamkeit des Arz-
neimittels insgesamt, die Gegenstand der Regelung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
sei. Das Fehlen einer entsprechenden Bestimmung für den positiven Beitrag jedes
arzneilich wirksamen Bestandteils in Kombipräparaten zeige, dass dort nur eine Dar-
legung gefordert werde.
Die Auffassung des Berufungsgerichts ist zutreffend. Das ergibt sich aus folgenden
Überlegungen:
Einerseits ist es richtig, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG nur eine Begründung
und keinen Nachweis verlangt. Außerdem ist der Zusatz "ausreichende" bewusst
gewählt worden, um die Schwelle für die Begründbarkeit nicht zu hoch zu setzen
(vgl. BTDrucks 12/5226 S. 33).
Andererseits ist nicht zu übersehen, dass die Begründung, sei es der therapeuti-
schen Wirksamkeit, sei es des positiven Beitrags, jedes Bestandteils eines Kombi-
präparates, notwendigerweise die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen
einbezieht und auf ihnen aufbaut. Nach § 25 Abs. 5 AMG ist die Zulassung aufgrund
der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständi-
gengutachten zu erteilen. Die Unterlagen spielen mithin für die Entscheidung eine
zentrale Rolle. Es ist auch undenkbar, dass eine unbelegte Behauptung des An-
tragstellers zur Erfüllung der Voraussetzungen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG
genügen sollte, wie es die Klägerin mit dem Hinweis auf den Unterschied zwischen
der Begründung der Klage und dem Beweis der streitigen Tatsachen zu suggerieren
sucht.
Entscheidend sind vor diesem Hintergrund die beiden folgenden vom Berufungsge-
richt angeführten Gesichtspunkte. Zum einen besteht sprachlich in der Tat kein gra-
vierender Unterschied zwischen einer unzureichenden Begründung und dem Fehlen
einer ausreichenden Begründung. Zum anderen ist § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG
eine spezielle Ausprägung der Versagungsgründe der fehlenden oder unzureichend
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begründeten therapeutischen Wirksamkeit (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG) und des
Verdachts einer schädlichen Wirkung des Arzneimittels (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5
AMG) für Kombinationspräparate. Bei der Einfügung des mit § 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 5 a AMG korrespondierenden § 22 Abs. 3 a AMG war es das Anliegen des Ge-
setzgebers, mit der Begründungspflicht solle die Stoffkombination in Bezug auf
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gerechtfertigt werden (vgl. BTDrucks 10/5112
S. 17). Begründet wurde die Notwendigkeit einer solchen Rechtfertigung damit, dass
jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher
unerwünschter Wirkungen erhöhe. Deshalb sei unter dem Gesichtspunkt der Arz-
neimittelsicherheit zu fordern, dass dieser potenziellen Gefahrerhöhung ein positiver
Beitrag gegenüberstehe, den jeder arzneilich wirksame Bestandteil zur Beurteilung
des Arzneimittels leiste (BTDrucks 10/5112 a.a.O.). Unter dem Gesichtspunkt der
Arzneimittelsicherheit erscheint die Parallelität des Begründungserfordernisses für
die therapeutische Wirksamkeit und den spezifischen Beitrag eines Bestandteils in
einem Kombipräparat einleuchtend. Die therapeutische Wirksamkeit ist ein wesentli-
cher Bestandteil der Arzneimittelsicherheit. Soll in einem Kombinationspräparat mit
verschiedenen Wirkstoffen unterschiedlichen Symptomen einer Krankheit begegnet
werden, so stellt sich die Frage der therapeutischen Wirksamkeit für jeden dieser
Bestandteile nicht anders als bei einem Monopräparat. Bei einem Arzneimittel, das
bei Erkältungskrankheiten mit zwei verschiedenen Wirkstoffen gleichzeitig Husten
und Schnupfen bekämpfen soll, muss verlangt werden, dass jeder dieser Wirkstoffe
seine Aufgabe erfüllt. Es liegt nahe, diese Forderung bereits in § 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 4 AMG enthalten zu sehen. Jedenfalls kann nicht angenommen werden, dass der
nach seinem systematischen Standort die Regelungen in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 4
und 5 AMG für Kombipräparate verbindende § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG inso-
weit für den Beitrag eines Bestandteils eine geringere Begründungsanforderung stellt
als die Ausgangsnorm.
Hiernach erscheint es gerechtfertigt, den Begriff des Fehlens einer ausreichenden
Begründung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG genauso zu definieren wie den der
unzureichenden Begründung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Dem steht auch nicht
entgegen, dass der Gesetzgeber nach Ergehen der beiden Urteile vom 14. Oktober
1993 den Versagungsgrund der ersten Alternative des § 25 Abs. 1 Nr. 4 AMG (Feh-
len der therapeutischen Wirksamkeit) dadurch wesentlich verändert hat, dass er in
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§ 25 Abs. 2 Satz 3 AMG die Beweislast für das Vorhandensein der therapeutischen
Wirksamkeit durch das 5. Änderungsgesetz zum AMG vom 9. August 1994 (BGBl I
S. 2071) dem Antragsteller auferlegt hat. Die Bundesregierung hatte dieser vom
Bundesrat vorgeschlagenen Änderung widersprochen, weil sie im Hinblick auf die
beiden genannten Entscheidungen des Bundesverwaltungsgerichts überflüssig sei
(BTDrucks 12/6480 S. 28 <35>). Abgesehen davon hat die Änderung des § 25
Abs. 2 Satz 3 AMG ausschließlich die erste Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4
AMG im Blick. Die hier interessierende zweite Alternative der unzureichenden Be-
gründung der therapeutischen Wirksamkeit ist von dieser Änderung unberührt
geblieben.
Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines
Kombinationspräparats fehlt hiernach, wenn die vom Antragsteller eingereichten Un-
terlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse
den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder wenn
sie schließlich inhaltlich unrichtig sind.
2. Die Klägerin ist der Ansicht, die Regelung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG sei
mit Gemeinschaftsrecht nicht vereinbar. Sie verweist darauf, dass in Art. 26 Abs. 1
der Richtlinie 2001/83/EG nur drei materielle Versagungsgründe für die Genehmi-
gung des Inverkehrbringens eines Arzneimittels aufgeführt sind und dass diese Auf-
zählung nach Art. 126 der Richtlinie abschließend ist. Sie meint, der Versagungs-
grund der nicht ausreichenden Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestand-
teil eines Kombinationspräparats einen Beitrag zur positiven Beurteilung leiste, lasse
sich keinem dieser drei Versagungsgründe zuordnen.
Daran ist richtig, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG nicht allein einem der drei ge-
nannten gemeinschaftsrechtlichen Versagungsgründe zugeordnet werden kann.
Diese gehen dahin, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
schädlich ist (a) oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom An-
tragsteller unzureichend begründet ist (b) oder dass das Arzneimittel nicht die ange-
gebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist (c). Vielmehr verknüpft die
Regelung, wie bereits ausgeführt wurde, für den speziellen Fall der Kombinations-
präparate den Versagungsgrund der Schädlichkeit und den der fehlenden oder unzu-
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reichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit. Im Hinblick auf die erhöhten
Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in der sinnlosen Beigabe arzneilich
wirksamer Stoffe bestehen können, verlangt sie die Rechtfertigung der konkreten
Kombination nach Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Dies wird besonders deutlich
im letzten Halbsatz der Bestimmung, der vorschreibt, dass die Besonderheiten der
jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind.
Das erforderliche Gewicht des positiven Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt
mithin vom Maß der vom Präparat insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden
Risiken ab.
Die drei Versagungsgründe des Art. 26 Abs. 1 der Arzneimittelrichtlinie stehen zwar
in dieser Bestimmung alternativ nebeneinander. Die siebte Begründungserwägung
der Richtlinie stellt aber ausdrücklich fest, dass die Begriffe Schädlichkeit und thera-
peutische Wirksamkeit nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden kön-
nen und nur eine relative Bedeutung haben, die nach Maßgabe des Standes der
Wissenschaft und unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels
beurteilt wird. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung
für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirk-
samkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken. Das zeigt, dass die Richt-
linie genau die Verknüpfung der Kriterien Schädlichkeit und Wirksamkeit verlangt, die
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG für den konkreten Fall der Kombinationspräparate
vorschreibt. Bestätigt wird dies durch die formalen Anforderungen, die Anhang 1 der
Richtlinie an die für ein Kombinationspräparat beizubringenden Unterlagen stellt. In
Teil 4 "Klinische Unterlagen" wird unter C 6 verlangt, dass Angaben über neue
Stoffkombinationen den für ein neues Arzneimittel geforderten Angaben entsprechen,
wobei die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu recht-
fertigen sind. In der Neufassung dieses Anhangs durch die Richtlinie 2003/63/EG der
Kommission vom 25. Juni 2003 (ABl Nr. L 159/46) wird diese Forderung unter 5.2 h
mit der Formulierung aufrechterhalten, dass Angaben über neue Stoffkombinationen
den für ein neues Arzneimittel vorgeschriebenen Angaben entsprechen und die
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination belegen müssen. Dies lässt
sich nicht allein als formale Anforderung abtun, die allenfalls eine Versagung der
Genehmigung nach Art. 26 Abs. 2 AMG rechtfertigen würde. Die verlangte
Rechtfertigung in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bzw. die Belegung
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dieser beiden Zulassungskriterien ist vielmehr die Grundlage für die materielle
Entscheidung nach Art. 26 Abs. 1 der Richtlinie. Die Bestimmung zeigt darüber
hinaus, dass auch das Gemeinschaftsrecht die Zusammenfassung mehrerer Wirk-
stoffe zu einem Kombinationspräparat in besonderem Maße für rechtfertigungsbe-
dürftig hält.
Unter diesen Umständen besteht kein Widerspruch zwischen § 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 5 a AMG und dem Gemeinschaftsrecht.
3. Das Berufungsgericht hat die oben wiedergegebene Definition des Fehlens einer
ausreichenden Begründung für den positiven Beitrag jedes arzneilich wirksamen Be-
standteils im konkreten Fall rechtsfehlerfrei angewandt. Das Berufungsgericht ver-
neint eine ausreichende Begründung, weil die von der Klägerin vorgelegten Unterla-
gen den erforderlichen Schluss auf einen positiven Beitrag jeweils eines Kombinati-
onsanteils nicht zulassen. Es verneint also die Schlüssigkeit der Begründung. Dies ist
eine der in den Urteilen des Senats vom 14. Oktober 1993 aufgezeigten Möglich-
keiten, wie das Bundesinstitut die unzureichende Begründung darlegen kann.
Die Klägerin meint, das Berufungsgericht hätte einen gegenüber § 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 4 AMG herabgesetzten Begründungsmaßstab anlegen müssen. Dem ist nicht zu
folgen. Das Erfordernis der therapeutischen Wirksamkeit hat bei einem Kombinati-
onsarzneimittel für jeden arzneilich wirksamen Bestandteil dasselbe Gewicht wie bei
einem Monopräparat. Auch bei einem Kombinationsarzneimittel müssen die Bürger
davor geschützt werden, arzneilich wirksame Bestandteile ohne therapeutischen
Sinn verabreicht zu bekommen. Soll der betreffende Bestandteil ein bestimmtes
Krankheitselement bekämpfen, so führt seine Unwirksamkeit gegebenenfalls dazu,
dass der Erkrankte an der Einnahme eines wirksamen Präparates gehindert wird.
Aber auch wenn der zusätzliche Bestandteil nur die Wirksamkeit des anderen Be-
standteils beschleunigen oder erhöhen soll, führt seine Unwirksamkeit dazu, dass der
Erkrankte ohne Not arzneilich wirksame Bestandteile aufnimmt, die sich auf seine
körperliche Verfassung auswirken.
4. Ob das Berufungsgericht zu Recht angenommen hat, die vorgelegten Unterlagen
trügen den Schluss auf einen positiven Beitrag von Codeinphosphat zu dem streiti-
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gen Kombinationsarzneimittel nicht, ist eine Frage der Tatsachenfeststellung. Diese
bindet das Revisionsgericht, soweit keine begründeten Verfahrensrügen erhoben
sind. Die von der Klägerin erhobenen Verfahrensrügen bleiben ohne Erfolg.
4.1 Der Hauptvorwurf geht dahin, das Berufungsgericht habe sich eine Sachkunde
angemaßt, die es selbst nicht besitze und die es sich durch Zuziehung eines Sach-
verständigen hätte beschaffen müssen. Darin liegt der Vorwurf einer Verletzung der
Aufklärungspflicht nach § 86 VwGO.
Dazu ist festzustellen, dass die Tätigkeit des Berufungsgerichts sich darauf be-
schränkt hat, die vorgelegten Gutachten und sonstigen wissenschaftlichen Unterla-
gen darauf zu prüfen, welche Aussagen sie zur Wirksamkeit einer Codeinphosphat-
gabe von 25 mg in Kombination mit 400 mg Ibuprofen enthalten. Eine solche Aus-
wertung von wissenschaftlichen Gutachten gehört zu den typischen Aufgaben eines
Richters. Sie erfordert im Allgemeinen keine besondere Sachkunde des Richters,
weil diese gerade durch die vorliegenden Gutachten vermittelt wird.
Die Revision legt ausführlich dar, dass das Berufungsgericht verschiedene ihm vor-
gelegte Studien fehlerhaft interpretiert habe. Dies betrifft die Bewertung der dem Be-
rufungsgericht vorliegenden Beweismittel. Ein Verfahrensfehler ergibt sich daraus
nicht.
4.2 Fehl geht auch der Vorwurf, das Berufungsgericht habe verschiedene ihm vor-
liegende Unterlagen in bestimmten Zusammenhängen nicht gewürdigt und damit den
Anspruch der Klägerin auf rechtliches Gehör verletzt. Das Berufungsgericht hat sich
mit diesen Unterlagen sehr eingehend auseinander gesetzt. Angesichts ihres Um-
fangs hätte die ausdrückliche Erörterung jedes Schriftstücks in jedem in Betracht
kommenden Zusammenhang den Rahmen des Urteils gesprengt. Die gelegentliche
Beschränkung auf zusammenfassende Bewertungen bietet daher keine Grundlage
für die Annahme, das Berufungsgericht habe Teile des Erkenntnismaterials nicht zur
Kenntnis genommen oder nicht in seine Erwägungen einbezogen.
- 16 -
Die Kostenentescheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.
Prof. Dr. Driehaus van Schewick Richter am Bundes-
verwaltungsgericht
Dr. Borgs-Maciejewski
ist wegen Eintritts in den
Ruhestand an der Unter-
zeichnung verhindert.
Prof. Dr. Driehaus
Liebler Prof. Dr. Rennert
B e s c h l u s s
Der Wert des Streitgegenstandes wird für das Revisionsverfahren auf 200 000 €
festgesetzt.
Prof. Dr. Driehaus van Schewick Liebler
Sachgebiet:
BVerwGE:
nein
Gesundheitsverwaltungsrecht
Fachpresse:
nein
- Arzneimittelrecht -
Rechtsquellen:
AMG § 22 Abs. 2 Nr. 3, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 4, 5, 5 a, Satz 3
Stichworte:
Arzneimittelzulassung; Kombinationspräparate; positiver Beitrag; Beitrag zur positi-
ven Beurteilung des Arzneimittels; Fehlen einer ausreichenden Begründung; thera-
peutische Wirksamkeit; Unbedenklichkeit; risikogestufe Bewertung.
Leitsätze:
Die nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG erforderliche ausreichende Begründung,
dass bei einem Kombinationspräparat jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen
Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, fehlt, wenn die vom An-
tragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissen-
schaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich
unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die plausible Darlegung
eines positiven Beitrags jedes Bestandteils reicht nicht aus.
Urteil des 3. Senats vom 16. Oktober 2003 - BVerwG 3 C 3.03
I. VG Berlin vom 14.10.1999 - Az.: VG 14 A 516/95 -
II. OVG Berlin vom 07.11.2002 - Az.: OVG 5 B 17.00 -