Urteil des BPatG vom 18.03.2008, 3 Ni 25/06

Aktenzeichen: 3 Ni 25/06

BPatG: patentanspruch, stand der technik, zusammensetzung, fluor, form, neuheit, trennung, patentfähigkeit, produkt, derivate

BUNDESPATENTGERICHT

IM NAMEN DES VOLKES

3 Ni 25/06 (EU)

URTEIL

führend verbunden mit

An Verkündungs Statt zugestellt am

3 Ni 46/06, 3 Ni 27/07 3 Ni 42/07 und

3 Ni 5/08

(Aktenzeichen)

In der Patentnichtigkeitssache

BPatG 253 08.05

betreffend das europäische Patent 0 334 429

(DE 689 03 516)

und das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037

hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der

mündlichen Verhandlung vom 18. März 2008 unter Mitwirkung der Vorsitzenden

Richterin Dr. Schermer sowie des Richters Engels, der Richterin

Dipl.-Chem. Dr. Proksch-Ledig, des Richters Dipl.-Chem. Dr. Gerster und der

Richterin Dr. Schuster

für Recht erkannt:

1. Das europäische Patent EP 0 334 429 wird mit Wirkung für

das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland teilweise

für nichtig erklärt, soweit es über Patentanspruch 5, Patentansprüche 7 bis 8 in ihrer Rückbeziehung auf Patentanspruch 5

sowie Patentanspruch 13 in seiner Rückbeziehung auf Patentansprüche 7 und 8, soweit diese wiederum auf Patentanspruch 5 rückbezogen sind, hinausgeht.

Im Übrigen werden die Klagen der Klägerinnen 1 und 4 abgewiesen.

2. Das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037 wird für nichtig erklärt.

3. Die Kosten des Rechtsstreits werden der Beklagten und ihren

Streitgenossinnen auferlegt.

4. Das Urteil wird hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig für vollstreckbar erklärt.

Tatbestand

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 16. März 1989 beim Europäischen

Patentamt angemeldeten, die Priorität der US-Patentanmeldung 172 747 vom

23. März 1988 in Anspruch nehmenden und mit Wirkung für die Bundesrepublik

Deutschland erteilten europäischen Patents 0 334 429 (Streitpatent), dessen Erteilung am 19. November 1992 veröffentlicht worden ist und das vom Deutschen

Patent- und Markenamt unter der Nummer DE 689 03 516 geführt wird. Das

Streitpatent betrifft „Mittel zur Senkung des Blutdrucks“ und umfasst in der erteilten

Fassung 14 Patentansprüche, die folgendermaßen lauten:

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes

hiervon, worin

R 1 und R 2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten;

R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy

oder C1-6-Alkyloxycarbonyl bedeuten;

oder zwei benachbarte Reste von R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und

R 10 gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)4-Rest bilden

können,

zur Herstellung eines Medikaments zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, die von den Mitteln der Formeln (l) gemäß vorstehender Definition verschieden sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 und R 10

Wasserstoff bedeuten.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung

[2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-

1-benzopyran-2-methanol] ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen

pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine Verbindung der For-

mel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und ein blutdrucksenkendes Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer

Aktivität, welches Mittel von der genannten Verbindung der Formel (I) verschieden ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das blutdrucksenkende Mittel unter Atenolol, Propanolol, Metoprolol, Prazosin,

Hydralazin, Guanethidin, Phentolamin, Verapamil, Nifedipin,

Carteolol und Celiprolol ausgewählt ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das blutdrucksenkende Mittel [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-

3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin das Molverhältnis der beiden wirksamen Bestandteile 1:1 beträgt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin das Molverhältnis der beiden wirksamen Bestandteile von 1:1 verschieden ist.

9. Produkt, das eine chemische Verbindung der Formel (I), wie in

einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und ein blutdrucksenkendes Mittel enthält, als ein kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung in der Blutdrucksenkungstherapie.

10. Chemische Verbindung der Formel (I), wie in einem der

Ansprüche 1 bis 3 definiert, unter Ausnahme der Verbindung

(RSSS)-α,α’-[Iminobis-(methylen)bis(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]-ethandioat (1:1).

11. Verbindung nach Anspruch 10 zur Verwendung als eine Medizin.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen

pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln fähige Menge einer Verbindung der Formel (I), wie

in Anspruch 10 beansprucht.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach den

Ansprüchen 4 bis 8 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass der

wirksame Bestandteil oder die wirksamen Bestandteile innig mit

dem pharmazeutischen Träger vermischt wird oder werden.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10,

gekennzeichnet durch Umsetzen eines Oxirans der Formel

mit einem Amin der Formel

oder Umsetzen eines Reagens PNH2 mit (II-a) und (II-b) in einem

Eintopfverfahren in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wobei

P für Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe steht; und, falls P

eine N-Schutzgruppe bedeutet, Abspalten der Schutzgruppe aus

den solcherart erhaltenen N-geschützten Derivaten der Formel (I);

und gewünschtenfalls Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes durch Behandlung mit einer Säure;

oder umgekehrt, Herstellung der freien Basenform durch Behandlung mit einer Base.

Auf der Grundlage des Streitpatents wurde der Beklagten vom Deutschen Patentund Markenamt mit Beschluss vom 18. März 2003 das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037 für den Wirkstoff des Arzneimittels Hypoloc in allen den Schutz

des Streitpatents umfassenden Formen, einschließlich Nebivololhydrochlorid, mit

einer Laufzeit vom 17. März 2009 bis zum 18. Oktober 2010 erteilt.

Mit den vorliegenden Klagen machen die Klägerinnen die Nichtigkeit bzw

Teilnichtigkeit des Streitpatents gestützt auf den Klagegrund der fehlenden

Patentfähigkeit wegen mangelnder Neuheit und fehlender erfinderischer Tätigkeit

geltend. Darüber hinaus machen die Klägerinnen zu 3 und 5 die Nichtigkeit des

o. g. Schutzzertifikats DE 196 75 037 wegen fehlender Patentfähigkeit des

Streitpatents geltend. Zur Begründung ihres Vorbringens stützen sich die

Klägerinnen auf folgende Dokumente, die seitens des Senates fortlaufend neu

nummeriert worden sind:

HE1 EP 0 145 067 A2

HE2 Prüfungsbescheid des Europäischen Patentamtes vom 31. Juli 1991

HE3 Rote Liste 2006, Präpatat „Nebilet®”

HE4 Packungsbeilage des in Südafrika vertriebenen Produktes „Nebilet®

Tablets 5 mg“

HE5 GB 1 054 655

HE6 EP 0 050 585 A1

HE7 Ariens, E. J., Trends Pharm. Sci. 1986, 7, 200-5

HE8 Ariens, E. J., Eur. J. Clin. Pharm. 1984, 26, 663-8

HE9 Ariens, E. J., Med. Res. Rev. 1986, 451-66

HE10 McNeely, W., Goa, K. I., Drugs 1999, 57, 633-51

HE11 Status SPC DE 196 75 037

HE12 De Cree, J. et al., Angiology 1987, 38, S. 440 bis 448

HE13 SPC-Antrag vom 29. Oktober 1996 mit Anlagen 1 und 2

HE14 US 4 654 362 A

HE15 Supplement to WHO Chronicle 1986, Vol. 40, No. 5: „Nebivolol”

HE16 Siebert, C. D., Pharm. Unserer Zeit, 2004, 33, S. 450 bis 454

HE17 Mutschler, E.: „Arzneimittelwirkungen - Ein Lehrbuch der Pharmakologie

für Pharmazeuten, Chemiker und Biologen“, 4. Aufl., 1981 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, S. 419 bis 425

HE18 EP 0 215 357 A2

HE19 Zeittabelle zum Streitpatent

HE20 De Cree, J. et al., Acta Antwerpiensa, 1987, S. 2 bis 18

HE21 Van de Water, A. et al., Europ. J. Pharmacol. 1988, 156, S. 95 bis 103

HE22 Van de Water, A. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988, 11, S. 552

bis 563

HE23 De Cree J., Angiology 1988, 39, S. 526 bis 534

HE24 Pauwels, P. J. et al., Molecular Pharmacology 1988, 34, S. 843 bis 851

HE25 Lu, H. R. et al., Arch. int. Pharmacodyn. 1989, 301, S. 165 bis 181

HE26 Gutachten Prof. K… vom 23. Februar 2008 mit Anlagen

HE26/Ref 2 US 6 545 040 B1

HE26/Ref 7 US 4 313 955

HE26/Ref 8 US 4 380 653

HE26/Ref 9 Ruffolo, Jr., R. R., „Stereoselectivity in Adrenergic Agonists and Adrenergic Blocking Agents” in Stereochemistry and Biological Activity of Drugs”

(Ed.: Ariens, E. J., Soudijn, W. Timmermans, P. B. M.

W. M.), 1983, Blackwell Scientific Publications Oxford,

S. 103 bis 125

HE26/Ref 10 Gold, E. H. et al., J. Med. Chem 1982, 25, S. 1363

bis 1370

HE27 Woestenborghs, R. et al., Methodological Surveys in

Biochemistry and Analysis 1988, Vol. 18, S. 215

bis 216

HE28 Van Gestel, S. and Schuermans, V., Drug Development Research 1986, 8, S. 1 bis 13

HE29 De Cree, J. et al., Drug Development Research 1986,

8, S. 109 bis 117

HE30 “Biochemistry” (Ed.: D. Voet, J. G. Voet), 3 rd Ed., 2004,

John Wiley & Sons, Inc., New York, S. 75 bis 76

Die Klägerinnen zu 1 und 4 beantragen:

das europäische Patent 0 334 429 mit Wirkung für das

Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland im vollen Umfang

für nichtig zu erklären.

Die Klägerinnen zu 2, 3 und 5 beantragen,

das europäische Patent 0 334 429 mit Wirkung für das

Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland teilweise im

Umfang der Patentansprüche 1 bis 4 und 6 bis 14 für nichtig zu

erklären.

Die Klägerinnen zu 3 und 5 beantragen darüberhinaus,

das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037 für nichtig zu

erklären.

Die Beklagte beantragt,

die Klagen abzuweisen;

hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen 1 bis 11 gemäß Hilfsantrag I, weiter hilfsweise mit den Patentansprüchen 1 bis 7 gemäß Hilfsantrag II, mit den Patentansprüchen 1 bis 5 gemäß Hilfsantrag III, mit einem Patentanspruch

gemäß Hilfsantrag IV, jeweils eingereicht mit Schriftsatz vom

14. Januar 2008, sowie zwei Patentansprüchen gemäß Hilfsantrag V, eingereicht in der mündlichen Verhandlung vom

18. März 2008.

Die Nebenintervenientinnen schließen sich den Anträgen der Beklagten an.

Der Hilfsantrag I umfasst 11 Patentansprüche, von denen die unabhängigen Patentansprüche 1, 6, 7 und 8 folgenden Wortlaut haben:

1. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einem

pharmazeutisch annehmbaren Träger und, als wirksamen Bestandteilen:

(a) einer Verbindung der Formel (I)

oder einem pharmazeutisch annehmbaren

Säureadditionssalz hiervon, worin

R 1 und R 2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl

bedeuten;

R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 jeweils unabhängig

Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy,

Cyano, Carboxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl bedeuten;

oder zwei benachbarte Reste von R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 ,

R 9 und R 10 gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -

(CH2)4- Rest bilden können; und

(b) einem blutdrucksenkenden Mittel mit adrenerger und/oder

vasodilatorischer Aktivität, wobei das Mittel von der Verbindung (a) verschieden ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die

wirksamen Bestandteile innig mit dem pharmazeutischen Träger vermischt werden.

7. Produkt, das aus einem pharmazeutisch annehmbaren Träger

und, als wirksamen Bestandteilen (a) einer Verbindung der

Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon, und (b) einem blut-

drucksenkenden Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, wobei das Mittel von der Verbindung (a) verschieden ist, besteht, als ein kombiniertes Präparat für die

gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung

in der Blutdrucksenkungstherapie.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zum

Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln

mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, die von

den Mitteln der Formel (I) gemäß Anspruch 1 verschieden

sind.

Die nebengeordneten Patentansprüche 1, 6 und 7 gemäß Hilfsantrag II unterscheiden sich von den ihnen entsprechenden Patentansprüchen 1, 7 und 8 gemäß

Hilfsantrag I dadurch, dass jeweils die Verbindung (a) nurmehr [2R,αS,2’S,α’S]α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] ist

und die Verbindung (b) von der der Formel (I)

worin

R 1 und R 2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten;

R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-

Alkyl C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl bedeuten;

oder zwei benachbarte Reste von R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 gemeinsam

einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)4-Rest bilden können, verschieden ist. Die abhängigen Patentansprüche 2 bis 5 entsprechen den rückbezogenen Patentansprüchen 2 bis 5 des Hilfsantrages I.

Die nebengeordneten Patentansprüche 1, 4 und 5 gemäß Hilfsantrag III unterscheiden sich von den ihnen entsprechenden Patentansprüchen 1, 7 und 8 gemäß

Hilfsantrag I dadurch, dass jeweils die Verbindung (a) [2R, αS, 2’ S, α’ S] -α, α’-

[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] ist und die

Verbindung (b) [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-

1-benzopyran-2-methanol] ist. Die nachgeordneten Patentansprüche 2 und 3

entsprechen den rückbezogenen Patentansprüchen 5 und 6 des Hilfsantrages I.

Der einzige Patentanspruch gemäß Hilfsantrag IV entspricht dem Verwendungsanspruch 5 des Hilfsantrages III.

Die zwei nebengeordneten Patentansprüche gemäß Hilfsantrag V unterscheiden

sich von den ihnen entsprechenden Patentansprüchen 1 und 5 des Hilfsantrages III dadurch, dass sie jeweils die zusätzliche Maßgabe enthalten „wobei das

Molverhältnis der beiden wirksamen Bestandteile 1:1 beträgt“.

Die Beklagte und die Nebenintervenientinnen treten dem Vorbringen der Klägerinnen in allen Punkten entgegen und halten das Streitpatent im verteidigten Umfang

für patentfähig. Zur Stütze ihres Vorbringens verweisen sie auf folgende Dokumente:

B1 WHO Drug Information 1995, 9, S. 1 bis 28

B2 Berechnungen der Zahl von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

B3 Xhonneux, R. et al., Eur. J. Pharm. 1990, 181, S. 261 bis 265

B4 Zusammenfassung der Testergebnisse für die in B3 untersuchte

Kombination von l- und d-Nebivolol

B5 Erklärung der Erfinderin van Lommen vom 1. Dezember 2006

NiV1-3 Vertrags-Lizenzunterlagen

NiV4 Gutachten Prof. Dr. B… vom 11. Februar 2008 mit Anlage NiV4/1

Ruf, G. et al., Int. J. Cardiol. 1994, 43, S. 279 bis 285

NiV5 Gutachten Prof. Dr. D… vom 8. Februar 2008 mit Anlagen 1 bis 7

NiV5/1 „Enzymes in Synthetic Organic Chemistry“ (Ed.: C. H. Wong

and G. M. Whitesides), 1994, Pergamon press, Elsevier, Oxford 1994, S. v bis xi

NiV5/2 Blaschke, G., Angew. Chemie 1980, 92, S. 14 bis 25

NiV5/3 Maier, N. M. und Lindner, W. „Stereoselective Chromatographic Methods for Drug Analysis“ in „Chirality in Drug Research“ (Ed.: E. Francotte and W. Lindner), 2006, Wiley-VCH

Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, S. 189 bis 260

Ni5/4 „Stereoselective Synthesis“ (Ed.: M. Nógrádi), 2nd Ed., 1995,

VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim, S. XI bis XV

Ni5/5 Brunner, H., Synthesis, 1988, S. 645 bis 654

Ni5/6 „Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis” (Ed.: R. Noyori),

1994, John Wiley & Sons, Inc., New York , S. vii bis xi

Ni5/7 (= HE16) Siebert, C. D., Pharm. Unserer Zeit, 2004, 33,

S. 450 bis 454

NiV6 7th International Bioanalytical Forum, Guildford. U.K. - 1987 - Abstracts

NiV7 Reid, E., Vorwort in „Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis: Bioanalysis of Drugs and Metabolites, Especially Anti-inflammatory

and Cardiovascular” Vol. 18, 1988, S. v bis vi

NiV8 Gutachten Prof. Dr. D vom 10. März 2008 mit Anlagen 1 bis 5

Anlage NiV8/1 (=HE28) Van Gestel, S. and Schuermans, V., Drug

Development Research 1986, 8, S. 1 bis 13

Anlage NiV8/2 „Organische Stereochemie“ (Ed.: E. L. Eliel,

S. H. Wilen) 1994, Wiley-VCH Verlag GmbH,

Weinheim, S. 119 bis 121

Anlage NiV8/3 Girard, C. und Kagan, H. B., Angew. Chemie 1998,

110, S. 3088 bis 3127

Anlage NiV8/4 Denmark, S. E. et al., Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 567

bis 582

Anlage NiV8/5 Brandes, B. D., Jacobsen, E. N.,Synlett 2001, SI,

S. 1013 bis 1015

Des Weiteren überreichten die Beklagte und die Nebenintervenientinnen als Anlage zu ihren Schriftsätzen bzw. in der mündlichen Verhandlung

- Eidesstattliche Erklärungen von R. W…,

J. J. P. H…, L. K. M. Embrechts und F. G. V

deutscher Übersetzung

- Liste „Aus „alter Zeit“ stammende Antihypertonika in Form der Gemische ihrer Stereoisomeren“

- Liste „Aus „neuer Zeit“ stammende Antihypertonika in Form eines

einzelnen Stereoisomers, eingeführt in den späten 80er und frühen

90er Jahren

- Schema „Herstellung von Enantiomeren gemäß US '362

(D1= HE 14)-Liste“: Die bevorzugten Verbindungen von D1(= HE 14)

(vgl. Sp. 2 Z. 40 Sp. 4, Z. 66 bis Sp. 5 Z. 10, Bsp. 23)

- Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances - Center for Drug

Evaluation and Research - Food and Drug Administration - Department of Health and Human Services, February 1987

- Pharmaceutical Manufacturing Guidelines - 1985 Edition - Edited by

the Society of Japanese Pharmacopoeia - Published by Yakugyo

Jiho-Sha (The Pharmaceutical Times Company)

Wegen weiterer Einzelheiten des Vorbringens der Parteien sowie des Wortlauts

der weiteren Patentansprüche wird auf den Inhalt der Akten Bezug genommen.

Entscheidungsgründe

Die gegen das Streitpatent 0 334 429 (DE 689 03 516) und das ergänzende

Schutzzertifikat DE 196 75 037 gerichteten Klagen sind gemäß §§ 81 Abs. 1, 16a

Abs. 2 PatG, Art. 15 VO (EWG) Nr. 1768/92 zulässig. Auch die Nebenintervention

der Lizenznehmerin und Unterlizenznehmerin der Beklagten auf deren Seiten ist

zulässig, wobei die Nebenintervenientinnen gemäß § 69 ZPO im Hinblick auf die

Rechtskraftwirkung des Urteils und Vernichtung des Streitpatents als Streitgenossinnen der Beklagten i. S. v. § 61 ZPO gelten (vgl. hierzu Busse, PatG, 6. Aufl.,

§ 82 Rdn. 120 m. w. H.; vgl auch BGH GRUR 2008, 60 - Sammelhefter II - wonach in Abkehr von der früheren Rechtsprechung § 69 ZPO auch für den dem

Nichtigkeitskläger als Streithelfer beitretenden Mitbewerber gelten soll).

Die Klagen der Klägerinnen 1 und 4 sind teilweise, diejenigen der Klägerinnen 2, 3

und 5 in vollem Umfang begründet. Der von den Klägerinnen geltend gemachte

Nichtigkeitsgrund der mangelnden Patentfähigkeit des gemäß Hauptantrag und

Hilfsanträgen verteidigten Gegenstandes des Streitpatents führt zur teilweisen

Nichtigerklärung in dem aus dem Urteilstenor ersichtlichen Umfang (Art. II § 6

Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 lit a i. V. m. Art. 54, 56 EPÜ). Im Übrigen

waren die Klagen der Klägerinnen 1 und 4 abzuweisen.

Mit der teilweisen Nichtigerklärung des Streitpatents fällt auch das darauf erteilte

angegriffene Schutzzertifikat DE 196 75 037 (Art. 15 Abs. 1 lit. c VO (EWG)

Nr. 1768/92), so dass sich die Klagen der Klägerinnen zu 3 und 5 auch insoweit

begründet erweisen.

I.

1.Das Streitpatent (Grundpatent) betrifft Mittel zur Senkung des Blutdrucks gemäß der Formel (I) und deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zum Potenzieren der Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln

mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, Verbindungen der Formel (I)

sowie blutdrucksenkende Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität

enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Herstellung sowie

Produkte, die Verbindungen der Formel (I) und ein blutdrucksenkendes Mittel als

ein kombiniertes Präparat enthalten (vgl. DE 689 03 516 T2 Patentansprüche 1, 4, 9, 10, 12, 13 und 14).

Wie einleitend im Streitpatent ausgeführt wird, stellen die in der US-Patentschrift

4 654 362 beschriebenen 2,2’-Iminobisethanolderivate mit ß-adrenergen Blockereigenschaften den Ausgangspunkt der vorliegenden Erfindung dar (vgl.

DE 689 03 516 T2 S. 1 Abs. 1).

2.Davon ausgehend ist die dem Streitpatent zu Grunde liegende Aufgabe darin

zu sehen, neue Isomere bereitzustellen, mit denen die Aktivität von blutdrucksenkenden Mitteln potenziert wird, ferner, weitere, verbesserte Blutdruckmittel bereitzustellen sowie die Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger

und/oder vasodilatorischer Aktivität zu verbessern (vgl. DE 689 03 516 T2 S. 1

Z. 2 bis 4 sowie Schriftsatz der Beklagten zur Klage 3 Ni 27/07 (EU) vom

14. Januar 2008 S. 18 Abs. 4 und Schriftsatz der Nebenintervenientinnen vom

21. Februar 2008 S. 8 Abs. 3).

Gelöst wird diese Aufgabe gemäß Patentanspruch 10 durch die Bereitstellung

von

a) RSSS-Stereoisomeren der allgemeinen Formel (I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon,

worin R 1 und R 2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten;

R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 und R 10 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder C1-6-Alkyloxycarbonyl bedeuten; oder zwei benachbarte Reste von R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 ,

R 8 , R 9 und R 10 gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)4- Rest bilden können,

b) unter Ausnahme der Verbindung (RSSS)-α,α’-[Iminobis-(methylen)bis

(3, 4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]-ethandioat (1:1)

und ein Verfahren zu deren Herstellung gemäß Patentanspruch 14.

Diese Aufgabe wird ferner gelöst durch die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen 4 und 12 und ein Verfahren zu deren Herstellung gemäß Patentanspruch 13.

Die Aufgabe wird des Weiteren durch ein Produkt als ein kombiniertes Präparat

gemäß Patentanspruch 9 gelöst.

Schließlich wird diese Aufgabe auch durch die Verwendung einer Verbindung der

Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zum Potenzieren der Wirkungen

von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität gemäß Patentanspruch 1 gelöst.

3.Der zuständige Fachmann ist ein organischer oder pharmazeutischer

Chemiker, der typischerweise promoviert hat und mehrere Jahre Berufserfahrung

auf dem Gebiet der Herstellung und Untersuchung von Wirkstoffkandidaten besitzt

und in ein Team eingebunden ist, dem ein Pharmakologe, der über ein

abgeschlossenes Medizinstudium verfügt, typischerweise promoviert hat, Facharzt

für Pharmakologie und Toxikologie ist, und mehrere Jahre Berufserfahrung auf

dem Gebiet der Untersuchung einerseits von Wirkstoffkandidaten und

andererseits von Wirkungsmechanismen besitzt, die im vorliegenden Fall

insbesondere auch Kenntnisse über ß-Rezeptorblocker umfassen, und ein

Mediziner, der über ein abgeschlossenes Medizinstudium verfügt, typischerweise

promoviert hat und mehrere Jahre Berufserfahrung auf dem Gebiet der

Behandlung von Bluthochdruck besitzt, angehören (vgl. Schriftsätze der Klägerin

zu 2 vom 19. Juni 2006, S. 10 - Gliederungspunkt 4., der Klägerin zu 3 vom

26. April 2007, S. 6/7 - Gliederungspunkt 3 und der Nebenintervenientinnen vom

21. Februar 2008, S. 8 Abs. 4 sowie auch BGH GRUR 2007, 404, 406 Rdn. 26 -

Carvedilol II).

II.

Der Gegenstand des Streitpatentes in seiner gemäß Hauptantrag verteidigten erteilten Fassung erweist sich in dem aus dem Urteilstenor ersichtlichen Umfang als

nicht patentfähig, weil Stereoisomere und deren Herstellung sowie diese als wirksame Bestandteile enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß

den Patentansprüchen 10, 11, 12 und 14 nicht mehr neu sind und die Verwendung

gemäß Patentanspruch 1 sowie die Bereitstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung, das Verfahren zu deren Herstellung und die Bereitstellung des Produktes gemäß den Patentansprüchen 4, 9 und 13 jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhen.

1.Die Patentansprüche 10, 11, 12 und 14 erweisen sich mangels Neuheit als

nicht bestandsfähig.

1.1. Geltender Rechtsprechung folgend ist eine chemische Verbindung nicht mehr

neu, wenn sie ein Fachmann ohne weiteres einer Vorveröffentlichung entnehmen

kann, d. h. die Vorveröffentlichung einen konkreten Hinweis auf die Verbindung

enthält, und der Fachmann auch in der Lage war, sie herzustellen. Erforderlich ist

es dabei nicht, dass diese Verbindung zum maßgeblichen Zeitpunkt bereits

hergestellt war, vielmehr ist es ausreichend, wenn in der Vorveröffentlichung die

Ausgangsstoffe für die Herstellung des Stoffes angegeben sind, die zwangsläufig

zum gewünschten Stoff führen (vgl. Schulte PatG 7. Aufl. § 1 Rdn. 345, 346 sowie

BGH GRUR 1978, 696, 697 II. 1. b - „α-Aminobenzylpenicillin“). Dies stimmt mit

dem allgemeinen Grundsatz überein, dass der Offenbarungsgehalt eines

Dokumentes nicht auf dessen Wortlaut beschränkt ist, vielmehr auch alles das

zum Gegenstand einer Entgegenhaltung gehört, was der Fachmann als

selbstverständlich oder nahezu unerlässlich ergänzt oder was er bei deren

aufmerksamer Lektüre ohne weiteres erkennt und in Gedanken gleich mitliest (vgl.

Schulte PatG 7. Aufl. § 3 Rdn. 95, 96 sowie BGH GRUR 1995, 330 Ls. 2.,

332 II. 2. c) - „Elektrische Steckverbindung“). So gelten auch spezielle

stereospezifische Formen dann als neuheitsschädlich vorbeschrieben, wenn in

einer Vorveröffentlichung die chemische Struktur der in Form eines

Enantiomerengemisches anfallenden Verbindungsgruppe und Wege zu deren

Herstellung angegeben sind, ohne dass dabei expressis verbis auf die Existenz

des betreffenden Enantiomeren als Stoff hingewiesen wird. Bereits anhand einer

Strukturformel vermag der Fachmann nämlich vorhandene stereochemische

Zentren einer chemischen Verbindung ohne weiteres zu erkennen und diesen die

jeweils entsprechende Raumform zuzuordnen (vgl. Hansen/Hirsch: „Protecting

Inventions in Chemistry“, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 1997, S. 113

bis 118, insb. S. 113/114 übergreifender Absatz, S. 115 Abs. 4 bis S. 116 Abs. 1,

S. 116/117 übergreifender Absatz, BGH GRUR 1978, 696, 697 II.1.b) - „α-

Aminobenzylpenicillin“; EPA T 12/81 GRUR. Int. 1982, 744 Ls. 1, 746 Abs. 7.

bis 9. und 13. - „Diastereoisomere“ sowie BPatG GRUR Int. 1996, 822 - „Herbicid

wirksames Enantiomer“).

1.2. Unter Berücksichtigung dieser Grundsätze ist der Gegenstand des

Patentanspruches 10, der - wie die Beklagte in der mündlichen Verhandlung

ausgeführt hat - vor allem im Umfang des erteilten Patentanspruches 3, d. h. im

Umfang der Verbindung [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (dessen Trivialnamen l-Nebivolol lautet),

verteidigt wird, gegenüber der US-Patentschrift US 4 654 362 (= HE14) als nicht

mehr neu anzusehen. Diese Druckschrift betrifft Derivate von 2,2’-Iminobisethanol

gemäß der allgemeinen Formel (I) sowie alle stereochemisch isomeren Formen

davon (vgl. Patentanspruch 1 und Beschreibung Sp. 1 Z. 11 bis Sp. 2 Z. 34, insb.

Sp. 1 Z. 36/37). Dabei wird das Grundgerüst dieser chemischen Verbindungen,

das vier asymmetrische Kohlenstoff-Atome enthält, nicht nur in Form der

allgemeinen Formel an sich angegeben, es werden in dieser Strukturformel auch

die chiralen Zentren direkt bezeichnet (vgl. Sp. 5 Z. 5 bis 10). In diesem

Zusammenhang wird in der US-Patentschrift HE14 ferner ausgeführt, dass jedes

dieser Zentren die S- oder R-Konfiguration aufweisen könne und reine

stereochemisch isomere Formen der Verbindungen gemäß der Formel (I) durch

die Anwendung an sich bekannter Verfahren erhalten werden könnten. Ferner sei

es klar, dass die stereochemisch isomeren Formen wiederum mit üblichen

Methoden in ihre optischen Isomeren (= (+) und (-)) aufgetrennt werden könnten

(Sp. 4 Z. 34 bis 58). Beispielhaft aufgezeigt wird die Herstellung von unter die

allgemeine Formel (I) subsumierbaren, in unterschiedlichen stereochemisch

isomeren Formen auftretenden Verbindungen sodann anhand der in der Tabelle

des Beispieles 23 angegebenen definierten Verbindungen mit unterschiedlichem

Substitutionsmuster. Im Rahmen dessen wird mit der Substanz 84 auch ein

Stereoisomerengemisch genannt, wobei das Substitutionsmuster der Isomeren

dem der streitpatentgemäß verteidigten Verbindung [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-

[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] entspricht

und die Substanz 84 selbst durch die Angabe „AB“ hinsichtlich ihrer isomeren

Form gekennzeichnet ist. Wie in der US-Patentschrift HE14 in diesem

Zusammenhang ausgeführt, wird - wie im Übrigen auch streitpatentgemäß (vgl.

DE 689 03 516 T2 S. 9 Abs. 4) - mit „A“ jene stereochemisch isomere Form

bezeichnet, die bei der Trennung als erstes, mit „B“ jene, die anschließend isoliert

wurde. Dabei wurde im Zusammenhang mit der unter die Formel (I) fallenden,

unsubstituierten Verbindung α,α’-[Iminobis(methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-1benzopyran-2-methanol] der Bezeichnung „A“ die Konfigurationen RS oder SR

zugeordnet und der Bezeichnung „B“ die Konfigurationen SS oder RR. Inwiefern

diese Systematik auch auf die Substanz 84 übertragbar ist, nachdem sich diese

von der unsubstituierten Verbindung lediglich darin unterscheidet, dass die Reste

R 12 und R 16 in der allgemeinen Formel (I) Wasserstoff darstellen,

streitpatentgemäß dagegen Fluor (vgl. HE14 Sp. 4 Z. 66 bis 68 und Sp. 5 Z. 5

bis 10 Formel sowie DE 689 03 516 T2 Patentansprüche 1 und 3), ein

grundsätzlich voneinander abweichendes Elutionsverhalten im Zuge einer z. B.

chromatographischen Trennung über Silica-Gel daher von vornherein nicht ohne

weiteres zu erwarten sein dürfte, kann vorliegend dahingestellt bleiben (vgl. auch

HE14 Sp. 14/15 Beispiel 17). Unabhängig von der in der Entgegenhaltung HE14

angegebenen Zuordnung ergibt sich für die Bezeichnung „AB“ stets was auch

von der Beklagten nicht bestritten wurde (vgl. auch SS der

Nebenintervenientinnen vom 21. Februar 2005, S. 24 Abs. 3) - das Vorliegen von

vier Stereoisomeren, die die zwei Enantiomerenpaare RSSS/SRRR und

RSRR/SRSS bilden, die wiederum diastereomer zueinander sind (vgl. dazu auch

SS der Klägerin zu 3 vom 26. April 2007 Ziffer 4.2.4 auf der S. 11 ff.). Entgegen

der Auffassung der Beklagten wird der fachkundige Leser nach Überzeugung des

Senates in Verbindung mit diesem Stereoisomerengemisch 84 aber auch die

jeweils einzelnen Stereoisomeren ohne weitere Überlegungen als offenbart mitlesen. Dieses trifft nicht nur deshalb zu, weil - wie vorstehend ausgeführt - die

Patentansprüche explizit auch auf die stereochemisch isomeren Formen der dort

angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gerichtet sind und in der

Beschreibung der US-Patentschrift expressis verbis darauf hingewiesen wird, dass

neben den reinen stereochemisch isomeren Formen natürlich auch deren optische

Isomeren von der Erfindung mit umfasst werden (vgl. insb. Sp. 4 Z. 56 bis 58). Es

trifft insbesondere auch deshalb zu, weil optische Isomere in dieser Druckschrift

darüber hinaus anhand der im Beispiel 23 angegebenen unsubstituierten

Verbindungen 74 sowie 78 bis 83 beschrieben werden. Nachdem der

Offenbarungsgehalt eines Dokumentes nicht auf einzelne Beispiele beschränkt ist,

sondern sich aus dem Gesamtzusammenhang einer Vorveröffentlichung ergibt,

wird der fachkundige Leser angesichts dieses Sachstandes zumindest in

Verbindung mit den in der Tabelle des Beispieles 23 angegebenen

Stereoisomerengemischen daher auch die jeweils von diesen umfassten

einzelnen Stereoisomeren als eigenständige chemische Verbindungen als

vorbeschrieben mitlesen.

Das von der Beklagten in Verbindung mit dem Patentanspruch 10 vorrangig

verteidigte Stereoisomere war zum maßgeblichen Zeitpunkt aber auch herstellbar.

So wird nicht nur in der US-Patentschrift HE14 - wie im übrigen auch in der

Streitpatentschrift selbst (vgl. DE 689 03 516 T2, S. 2 Abs. 4, S. 4 Abs. 1 und 2,

S. 5, 4. Zeile von unten bis S. 6 Abs. 1) - ausgeführt, dass die Auftrennung der

reinen stereochemisch isomeren Formen durch die Anwendung von dem

Fachmann an sich bekannten Standardmethoden erfolgt. Es wird im Dokument

HE14 darüber hinaus im einzelnen auch darauf hingewiesen, dass Diastereomere,

mit physikalischen Trennmethoden, wie selektiver Kristallisation oder

chromatographischen Techniken, aufgetrennt werden können und Enantiomere

z. B. durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven

Säuren (vgl. Sp. 4 Z. 40 bis 48 sowie Z. 53 bis 56). Darüber hinaus war es dem

Fachmann zum maßgeblichen Zeitpunkt ebenfalls wohl bekannt, optisch aktive

Verbindungen über eine stereoselektive Synthese herzustellen. In der

Entgegenhaltung HE14 wird diese sowohl in allgemeiner Form (vgl. Sp. 2 Z. 44

bis Sp. 4, Z. 16, Z. 40 bis 42 und Z. 49 bis 52) als auch am Beispiel der

unsubstituierten, unter die Formel (I) fallenden 2,2’-Iminobisethanol-Derivate 78

bis 83 der Tabelle des Beispieles 23 auch beschrieben (vgl. dazu die

Beispiele 13, 16 und 17). Dieses Dokument gibt dem Fachmann gleichzeitig aber

auch direkte Hinweise, von welchen Ausgangsverbindungen er auszugehen hat

und welche Zwischenstufen erforderlich sind, um das streitpatentgemäß

beanspruchte Enantiomer [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-Nebivolol) in die Hand zu bekommen.

Im Beispiel 14 dieser Druckschrift, das die Herstellung der Aldehyde, die als Vorstufe der im Streitpatent als Ausgangsmaterialien bezeichneten Oxirane

(Formeln (II) und (IV-a-1) in den allgemeinen Reaktionsschemata auf den Seiten 2

und 4) dienen, beschreibt (Formel (IV-a) im allgemeinen Reaktionsschema auf

S. 4 der Streitpatentschrift DE 689 03 516 T2), wird als Zwischenverbindung 35 „6-

Fluor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-carboxaldehyd“ genannt, die eine Ausgangsverbindung für die Synthese des auch das streitpatentgemäß beanspruchte

Stereoisomer umfassenden Stereoisomerengemisches 84 ist. Es wird in diesem

Zusammenhang zudem ausgeführt, dass diese nach dem gleichen Verfahren wie

die entsprechende unsubstituierte Verbindung 34 mit den äquivalenten Mengen

des geeigneten Ausgangsmaterials gewonnen werden könne (vgl. Sp. 13 Beispiel 14, insb. Z. 28 bis 32). Diese Verbindung wird sodann gemäß Beispiel 17 in

die Oxirane 55 und 56 mit den isomeren Formen „A“ und „B“ weiterverarbeitet (vgl.

Sp. 14/15 Beispiel 17 i. V. m. Tabelle Z. 15/16). Im Folgenden wird die

Verbindung 55 ferner in die Zwischenverbindung 89 überfKaufbeurer Straße 55,

86830Schwabmünchen,ührt, d. h. in (A)-6-Fluor-3,4-dihydro-α-

[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol (vgl. Sp. 16

Beispiel 19). Gemäß den Beispielen 21 bis 23 werden diese Zwischenprodukte,

d. h. die Oxirane und die alkylierten Amine, sodann ohne weitere Differenzierung,

d. h. ohne zu unterscheiden, ob es sich um ein reines Stereoisomer handelt oder

ein Razemat, nach den gleichen Verfahrensweisen zu den in der Tabelle des

Beispieles 23 genannten Endprodukten weiter verarbeitet. Nachdem es als

Selbstverständlichkeit für den Fachmann angesehen werden muss, dass zur

Herstellung reiner Stereoisomerer die entsprechenden optisch aktiven

Ausgangsverbindungen eingesetzt werden müssen (vgl. DE 689 03 516 T2 S. 3/4

übergreifender Absatz sowie auch Gutachten NiV5 S. 12 Abb. 5 und S. 13 Abb.),

erhält der Fachmann mit dem Dokument HE14 nicht nur konkrete Angaben dahin

gehend, welche Ausgangsverbindung er zur Synthese der Verbindung

[2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2methanol] einsetzen muss, er erhält damit auch alle erforderlichen Informationen

hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, um diese Verbindung herzustellen. An

keiner Stelle dieser Entgegenhaltung ist ein Hinweis dahingehend zu entnehmen,

die in den Beispielen genannten Reaktionsbedingungen könnten nicht für alle

gemäß dieser Schrift in Betracht kommenden Verbindungen gleichermaßen

gelten. Dieses ist insbesondere für die vorliegend in Rede stehende Verbindung

auch nicht ersichtlich, nachdem der Unterschied im Substitutionsmuster, d. h. der

Austausch von jeweils einem Wasserstoff-Atom gegen ein Fluor-Atom, marginal

ist und davon nur die äußersten Ringe des Moleküls, nicht aber die Bereiche

betroffen sind, die in die stereoselektive Synthese einbezogen sind. Bestätigung

erfährt diese Darlegung im Übrigen durch das von der Beklagten vorgelegte

Gutachten NiV5, in dem im Zusammenhang mit der stereoselektiven Synthese der

von der Verbindung 84 umfassten Enantiomeren ausgeführt wird, dass sämtliche

zu deren Herstellung eingesetzten Reaktionen Standardreaktionen der

organischen Chemie verkörperten, die dem Fachmann zum Prioritätszeitpunkt des

Streitpatentes bestens bekannt gewesen seien, und der anhand der

unsubstituierten Derivate aufgezeigte Syntheseweg auch auf die Stereoisomeren

der Verbindung 84 übertragbar sei (vgl. S. 12 Abs. 1 le. Satz sowie S. 14 bis S. 16

Abs. 1).

Die vorstehende Argumentation gilt entsprechend auch für die weiteren unter die

Formel (I) fallenden Verbindungen, die die RSSS-Isomeren der unter die

Formel (I) des Dokumentes HE14 subsumierbaren Verbindungen darstellen (vgl.

HE14 Patentanspruch 1).

Damit aber werden von der Entgegenhaltung HE14 beide Voraussetzungen für die

neuheitsschädliche Vorbeschreibung eines chemischen Stoffes erfüllt. Die US-

Patentschrift 4 654 362 (HE14) gibt nicht nur einen konkreten Hinweis auf die in

Rede stehende Verbindung, der Fachmann war auf Grund der dort gegebenen

allgemeinen und experimentellen Hinweise auch ohne weiteres in der Lage, sie

herzustellen. Der Verbindung [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-

3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-Nebivolol), sowie aber auch den

weiteren unter die Formel (I) fallenden Verbindungen gemäß erteiltem

Patentanspruch 10 fehlt daher gegenüber diesem Dokument die Neuheit.

Der Vortrag der Beklagten kann zu keiner anderen Beurteilung führen. Die

Auffassung, mit der allgemeinen Formel (I) der US-Patentschrift 4 654 362 (HE14)

werde eine unübersehbar große Anzahl von Verbindungen angegeben, aus der

der Fachmann am Prioritätstag des Streitpatentes das in Rede stehende SRRR-

Enantiomer (= l-Nebivolol) nicht ohne weiteres hätte herausfinden können, konnte

den Senat ebenso wenig überzeugen, wie der Einwand, der Fachmann habe

dieses Stereoisomer als Einzelverbindung in Verbindung mit der Substanz 84 auf

keinen Fall mitgelesen, auch wenn dieses aus nur vier Enantiomeren bestehe,

weil es sich bei der Substanz 84 im Gegensatz zu den unsubstituierten

Verbindungen nicht um eine dort als bevorzugt anzusehende Substanz handle,

dieses Dokument die in Rede stehende Verbindung auch nicht explizit nenne und

dort bis auf einen Fall nur Verbindungsgemische offenbare. Wie vorstehend

dargelegt, musste der Fachmann die in Rede stehende Verbindung nicht mühselig

aus allen unter die allgemeine Formel (I) der Druckschrift HE 14 fallenden

Verbindungen auswählen, vielmehr werden ihm mit der Substanz 84 bereits die

vier Stereoisomeren RSSS, SRRR, RSRR und SRSS offenbart, einer Substanz im

übrigen, die sogar - obwohl dies für die Neuheitsschädlichkeit nicht einmal

erforderlich wäre - jener Gruppe von Verbindungen zuzurechnen ist, die in der

Entgegenhaltung HE14 als bevorzugt bezeichnet werden (vgl Sp. 2 Z. 36 bis 39).

Ferner sind in diesem Dokument die Stereoisomeren ausdrücklich in den

Offenbarungsgehalt mit eingeschlossen, weshalb der Fachmann die optisch

aktiven Verbindungen insbesondere in Verbindung mit den in der Tabelle des

Beispieles 23 angegebenen Stereoisomerengemischen, somit auch in Verbindung

mit der Substanz 84, jeweils als Einzelverbindungen erkennen und mitlesen wird.

Dazu ist es nicht erforderlich, dass für jedes dieser Enantiomeren auch explizit

Herstellungsbeispiele angegeben werden oder Ausgangsverbindungen bzw.

Reaktionsbedingungen zu seiner Herstellung hervorgehoben werden. Es

entspricht nämlich üblicher Praxis, die Herstellbarkeit von unter allgemeine

Formeln fallenden Verbindungen an wenigen Beispielen, bisweilen auch nur

einem, darzulegen, ohne dass der Offenbarungsgehalt auf diese Beispiele als

beschränkt anzusehen wäre (vgl. Schulte PatG 7. Aufl. § 34 Rdn. 314, 384).

1.3. Der dem Patentanspruch 10 nachgeordnete Patentanspruch 11 teilt das

Schicksal des Patentanspruches 10. Die Verbindung [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-

[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-

Nebivolol) bzw. die RSSS-Isomeren der allgemeinen Formel (I) in der Medizin zu

verwenden, wird mit der US-Patentschrift HE14 nämlich gleichfalls

neuheitsschädlich vorweggenommen, denn auch gemäß dieser sind die

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von

Krankheitszuständen vorgesehen (vgl. Patentanspruch 5 i. V. m. Beschreibung

Sp. 6 Z. 55 bis 65).

1.4. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 12, die als

wirksamen Bestandteil eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 10

beansprucht, enthält, weist gegenüber dem US-Patent 4 654 362 (HE14) ebenfalls

nicht die erforderliche Neuheit auf. Wie vorstehend im Zusammenhang mit

Patentanspruch 10 dargelegt, gibt dieses Dokument dem Fachmann nicht nur

einen konkreten Hinweis auf die bevorzugt verteidigte Verbindung [2R,αS,2’S,α’S]α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-

Nebivolol) bzw. die RSSS-Isomeren der allgemeinen Formel (I), er war auf Grund

der dort gegebenen allgemeinen und experimentellen Hinweise auch ohne

weiteres in der Lage diese Verbindungen herzustellen, weshalb diese

Stereoisomeren als in der Druckschrift HE14 vorbeschrieben anzusehen sind. Die

US-Patentschrift beschreibt darüber hinaus aber auch pharmazeutische

Zusammensetzungen, die diese Verbindungen neben einem pharmazeutisch

annehmbaren Träger enthalten und eine antihypertensive, d. h. Blutdruck

senkende Wirkung aufweisen (vgl. Patentanspruch 3 i. V. m. Beschreibung Sp. 5

Z. 58 bis 66 und Sp. 6 Z. 56 bis 65).

Das in diesem Patentanspruch in Verbindung mit dem Wirkstoff genannte

Merkmal „zum Potenzieren der Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln“ kann der

beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung nicht die erforderliche

Neuheit verleihen. Damit wird nämlich nicht ein neues therapeutisches

Anwendungsgebiet angegeben, vielmehr handelt es sich bei diesem Merkmal um

die Erklärung der technischen Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen zur

Erzielung des im Dokument HE14 bereits z. B. i. V. m. der Substanz 84 in der

Tabelle des Beispieles 26 beschriebenen Erfolges, nämlich der Senkung des

Blutdruckes (vgl. Benkard PatG 10. Aufl. § 3 Rdn. 89, 90 und 91c sowie Busse

PatG 6. Aufl. § 3 Rdn. 198).

Auch der Patentanspruch 12 ist daher nicht bestandsfähig.

1.5. Der Patentanspruch 14 fällt ebenfalls der Nichtigkeit anheim. Auch das dort

angegebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Patentanspruch 10

weist gegenüber der Druckschrift HE14 nicht die erforderliche Neuheit auf. Die in

diesem Patentanspruch angegebene Umsetzung der Verbindungen (II-a) oder (IIb) mit den Verbindungen (III-a) bzw. (III-b) unter den angegebenen

Reaktionsbedingungen wird so in diesem Dokument nämlich ebenfalls

beschrieben (vgl. Sp. 2 Z. 44 bis Sp. 3 Z. 37).

2.Die eine pharmazeutische Zusammensetzung und deren Herstellung bzw.

ein Produkt betreffenden Patentansprüche 4, 6, 7 und 8, soweit sich letztere nicht

auf Patentanspruch 5 rückbeziehen, 9 und 13, soweit sich dieser nicht mittelbar

auf Patentanspruch 5 rückbezieht, sowie die die Verwendung einer Verbindung

der Formel (I) betreffenden Patentansprüche 1 bis 3 erweisen sich ebenfalls als

nicht bestandsfähig. Diese Patentansprüche fallen der Nichtigkeit anheim, weil die

Bereitstellung ihrer Gegenstände jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit

beruht. Daher kann dahingestellt bleiben, ob die Gegenstände dieser

Patentansprüche überhaupt noch neu sind, nachdem die Verbindungen der US-

Patentschrift HE14 ebenfalls als Bestandteile pharmazeutischer

Zusammensetzungen vorgesehen sind (vgl. Patentanspruch 3) und der Fachmann

in diesem Dokument nicht nur - wie vorstehend dargelegt - die optischen Isomeren

und, nachdem dort auch auf die Trennung von Diastereomeren verwiesen wird,

die zwei Enantiomerenpaare RSSS/SRRR und RSRR/SRSS als offenbart ohne

weiteres mitliest. Dies trifft umso mehr zu, als die beanspruchten

Zusammensetzungen nicht auf zwei Wirkstoffe beschränkt sind und daher auch

jegliche in diesem Dokument beschriebenen Mischungen mit mehr als zwei

Enantiomeren mit gleichem Substitutionsmuster, wie z. B. die Substanz 84,

enthalten können.

2.1. Der erteilte Patentanspruch 4 umfasst u. a. solche pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe neben den unter die allgemeine Formel (I) gemäß Streitpatent genannten Verbindungen mit der Konfiguration „RSSS“ auch

zumindest deren Enantiomeren mit der Konfiguration „SRRR“ als blutdrucksenkendes Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität enthalten, wie

z. B. das unter dem Trivialnamen „d,l-Nebivolol“ bzw. „Nebivolol“ bekannte Enantiomerenpaar [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-2-methanol] und [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-

3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (vgl. auch die nachgeordneten Patent-

ansprüche 3 und 6). Den nächstliegenden Stand der Technik stellt nach Auffassung des Senates daher die US-Patentschrift 4 654 362 (HE14) dar. Diese betrifft

2,2’-Iminobisethanol-Derivate der dort angegebenen Formel (I) und deren stereochemisch isomeren Formen mit selektiver ß1-Rezeptor blockierender Wirkung

kombiniert mit vasodilatorischen Eigenschaften sowie die Verwendung dieser Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel (vgl. Patentansprüche 1 und 3 sowie Beschreibung Sp. 1 Z. 26 bis Sp. 3 Z. 34, Sp. 5 Z. 52 bis 66, Sp. 6 Z. 55 bis 65 und

Beispiele 26 und 27). Als bevorzugt werden in diesem Zusammenhang jene Verbindungen beschrieben, bei denen nicht mehr als zwei der Substituenten R10 bis

R17 in der allgemeinen Formel (I) nicht Wasserstoff sind (vgl. Sp. 2 Z. 37 bis 39).

Nur solche Verbindungen, die diese Vorgabe erfüllen, sind sodann auch Gegenstand der Herstellungsbeispiele (vgl. Beispiel 23 Tabellen) und pharmakologischen

Versuche (vgl. Beispiel 26 Tabelle I). Bei diesen Versuchen handelt es sich um die

Messung der erwünschten, die Kontraktionskraft des Herzens steigernden ß1-Aktivität am isolierten rechten Meerschweinchen-Vorhof, und der vorliegend nicht erwünschten, die Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur beeinflussenden ß2-

Aktivität an der präparierten Meerschweinchen-Trachea. Dabei haben sich gemäß

der US-Patentschrift HE14 vier Stereoisomerengemische, die Substanzen 90, 89, 99 und 84, als sehr wirksam erwiesen. Sie besitzen gegenüber den

weiteren getesteten Substanzen nämlich einen sehr hohen Selektivitätsqotienten

ß2/ß1, d. h. eine hohe ß1-Affinität und gleichzeitig eine geringe Wirkung auf den ß2-

Rezeptor. Von diesen vier Substanzen wiederum weisen die Substanzen 84

und 99 die höchste ß1-Affinität, von diesen beiden aber die Substanz 84 eine niedrigere ß2-Affinität auf, nachdem der dafür ermittelte Wert in der Tabelle I des Beispieles 26 für dieses Stereoisomerengemisch mit größer 10 angegeben wird, dagegen bei dem Stereoisomerengemisch 99 mit gleich-größer 10. Zum maßgeblichen Zeitpunkt war dem Fachmann aus den in Teilen übereinstimmenden Publikationen zu Untersuchungen zum hämodynamischen Effekt verschiedener ß1-Blocker desselben jeweils federführenden Autors, nämlich Jean De Crée, in Drug Development Research 1986, 8, S. 109 bis 117 (HE29) und Angiology, 1987, S. 440

bis 448 (HE12) überdies bekannt gewesen, dass eine Substanz mit der Bezeichnung „R 67 555“, die dort einmal als „Nabivolol“ einmal als „Nebivolol“ bezeichnet

wird, sich sowohl in vitro als auch in vivo als ein potenter und selektiver ß1-Adrenozeptor-Blocker erwiesen hat. Darüber hinaus wusste er aus diesem Stand der

Technik auch, dass diese Substanz in geringerer Dosierung als herkömmliche

Wirkstoffe - genannt werden in diesem Zusammenhang Atenolol, Pindolol und

Propanolol - bei der Reduzierung der Herzfrequenz und bei der Absenkung des

systolischen Blutdruckes eine mit diesen vergleichbare Wirkung zeigt. Gleichzeitig

besitzt diese Substanz, den Ausführungen in diesen Entgegenhaltungen folgend,

ein einzigartiges hämodynamisches Profil, weil es die linksventrikuläre Leistung

nicht beeinträchtigt bzw. sogar die Herzfunktion fördert (vgl. HE29 S. 110 „Introduction“ und S. 115 vorletzter Satz bis S. 116 Abs. 1 sowie HE12 S. 440 „Abstract“

bis S. 441 „Introduction“ i. V. m. S. 448 „References“ 3. und S. 447/448 „Discussion“). Über die Substanz mit der Bezeichnung „R 67 555“ wusste der Fachmann

ferner, dass sie die gleiche Grundstruktur wie die in der US-Patentschrift HE14

beschriebene Substanz 84 und darüber hinaus zumindest auch die gleiche isomere Form „AB“ aufweist. Im gleichen Heft der Zeitschrift „Drug Development Research“, in dem der wissenschaftliche Beitrag HE29 publiziert worden ist, dem

Heft 8 aus dem Jahr 1986 (HE28), ist nämlich in einem vorausgehenden Artikel,

der 33 Jahre Wirkstoff-Forschung mit Dr. Paul Janssen beschreibt, auf S. 5 in der

Fig. 2, re. Sp. letzte Formelzeichnung die Substanz „R 67 555“ mit der isomeren

Form (AB)1 angegeben. Auf S. 13 dieses Artikel wird sodann in Verbindung mit

dem Synthesejahr 1985 auf den nachfolgenden Artikel HE29 hingewiesen.

In Kenntnis dieses Standes der Technik bedurfte es daher keines erfinderischen

Zutuns, zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe, die Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer

Aktivität zu verbessern, eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 4 bereitzustellen, die u. a. neben einem RSSS-Isomer der allgemeinen

Formel (I) auch das SRRR-Isomer davon, d. h. das sich damit ergebende Enantiomerenpaar, umfasst. Wie vorstehend bereits ausgeführt, wird dem Fachmann

nicht nur mit der US-Patenschrift HE14 die Lehre vermittelt, dass die dort beschriebene Substanz 84 das beste Wirkungsspektrum aufweist, er wusste z. B.

aus dem wissenschaftlichen Beitrag HE29 auch, dass eine Verbindung mit glei-

cher Grundstruktur und zumindest entsprechender stereoisomerer Form im besonderen Interesse der Fachwelt stand, weil sie über ihre selektive ß1-Adrenozeptor blockierenden Eigenschaften hinaus in weit geringerer Dosierung als herkömmliche Wirkstoffe den systolischen Blutdruck effektiv senkt und gleichzeitig ein

einzigartiges hämodynamisches Profil aufweist. Dem fachkundigen Leser der Entgegenhaltung HE14 ist von der Substanz 84 ferner bekannt gewesen, dass diese

aus den zwei Enantiomerenpaaren RSSS/SRRR (= d,l-Nebivolol) und

RSRR/SRSS, die wiederum diastereomer zueinander sind, besteht, es sich somit

um eine Mischung von vier Enantiomeren handelt und diese Substanz gegenüber

der Substanz 87 - mit gleicher Grundstruktur jedoch anderer Stereochemie - eine

erheblich höhere ß1-Aktivität aufweist (vgl. Beispiel 26 Tabelle I). Dass die Aktivität

von Substanzen der allgemeinen Formel (I) gemäß Streitpatent abhängig von ihrer

Stereochemie ist, ist für ihn ergänzend dazu auch bei einem Vergleich der in dieser Tabelle angegebenen Werte für das Enantiomerengemisch AB der unsubstituierten Substanz 76 und der für die einzelnen Enantiomeren 79 bis 83 dieses

Gemisches gemessenen Werte ersichtlich. Solche Ergebnisse stimmen mit dem

Wissen des einschlägigen Fachmanns im Zusammenhang mit pharmakologisch

aktiven Enantiomeren in allgemeiner Form überein, dass nämlich die einzelnen

Stereoisomeren eines Enantiomerenpaares üblicherweise eine unterschiedliche

biologische Aktivität besitzen (vgl. z. B. HE9 S. 453 Abs. 2 und 3 sowie Abs. 8 bis

S. 454/455 übergreifender Absatz).

Angesichts dieses Sachstandes musste der Fachmann nur noch der im Rahmen

von Wirkstoffisolierungen aus Substanzgemischen üblichen systematischen Vorgehensweise folgen, um die wirksame Substanz schrittweise über Anreicherungsverfahren in die Hand zu bekommen. Nachdem ihm bekannt war, dass es sich im

Falle der Substanz 84 um zwei Enantiomerenpaare handelt, die diastereomer zu

einander sind, ist nach Überzeugung des Senates nichts anderes als näher liegend anzusehen, als diese Enantiomerenpaare zu trennen, um über ein routinemäßiges Austesten der beiden sodann erhaltenen Fraktionen zu überprüfen, in

welcher sich das wirksame Prinzip angereichert