Urteil des BPatG vom 18.03.2008

Gericht

Bundespatentgericht

Aktenzeichen

3 Ni 25/06

Entschieden

18.03.2008

Schlagworte

Patentanspruch , Stand der technik , Zusammensetzung , Fluor , Form , Neuheit , Trennung , Patentfähigkeit , Produkt , Derivate

BPatG: patentanspruch, stand der technik, zusammensetzung, fluor, form, neuheit, trennung, patentfähigkeit, produkt, derivate

BUNDESPATENTGERICHT

IM NAMEN DES VOLKES

3 Ni 25/06 (EU)

führend

verbunden mit

3 Ni 46/06,

3 Ni 27/07

3 Ni 42/07 und

3 Ni 5/08

(Aktenzeichen)

URTEIL

An Verkündungs Statt

zugestellt am

…

In der Patentnichtigkeitssache

…

BPatG 253

08.05

- 2 -

…

- 3 -

…

betreffend das europäische Patent 0 334 429

(DE 689 03 516)

und das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037

hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der

mündlichen Verhandlung vom 18. März 2008 unter Mitwirkung der Vorsitzenden

Richterin Dr. Schermer sowie des Richters Engels, der Richterin

Dipl.-Chem. Dr. Proksch-Ledig, des Richters Dipl.-Chem. Dr. Gerster und der

Richterin Dr. Schuster

- 4 -

für Recht erkannt:

1. Das europäische Patent EP 0 334 429 wird mit Wirkung für

das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland teilweise

für nichtig erklärt, soweit es über Patentanspruch 5, Patentan-

sprüche 7 bis 8 in ihrer Rückbeziehung auf Patentanspruch 5

sowie Patentanspruch 13 in seiner Rückbeziehung auf Pa-

tentansprüche 7 und 8, soweit diese wiederum auf Patentan-

spruch 5 rückbezogen sind, hinausgeht.

Im Übrigen werden die Klagen der Klägerinnen 1 und 4 abge-

wiesen.

2. Das ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037 wird für nich-

tig erklärt.

3. Die Kosten des Rechtsstreits werden der Beklagten und ihren

Streitgenossinnen auferlegt.

4. Das Urteil wird hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleis-

tung in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vor-

läufig für vollstreckbar erklärt.

Tatbestand

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 16. März 1989 beim Europäischen

Patentamt angemeldeten, die Priorität der US-Patentanmeldung 172 747 vom

23. März 1988 in Anspruch nehmenden und mit Wirkung für die Bundesrepublik

Deutschland erteilten europäischen Patents 0 334 429 (Streitpatent), dessen Er-

teilung am 19. November 1992 veröffentlicht worden ist und das vom Deutschen

Patent- und Markenamt unter der Nummer DE 689 03 516 geführt wird. Das

Streitpatent betrifft „Mittel zur Senkung des Blutdrucks“ und umfasst in der erteilten

Fassung 14 Patentansprüche, die folgendermaßen lauten:

- 5 -

1. Verwendung

einer

Verbindung der Formel

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes

hiervon, worin

und R

jeweils unabhängig Wasserstoff oder C

1-6

-Alkyl bedeu-

ten;

, R

und R

jeweils unabhängig Wasser-

stoff, Halogen, C

1-6

-Alkyl, C

1-6

-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy

oder C

1-6

-Alkyloxycarbonyl bedeuten;

oder zwei benachbarte Reste von R

, R

und

gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH

)

-Rest bilden

können,

zur Herstellung eines Medikaments zum Potenzieren der Wirkun-

gen von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder va-

sodilatorischer Aktivität, die von den Mitteln der Formeln (l) ge-

mäß vorstehender Definition verschieden sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin R

, R

und R

Wasserstoff bedeuten.

3. Verwendung nach Anspruch

1, worin die Verbindung

[2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-

1-benzopyran-2-methanol] ist.

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen

pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine Verbindung der For-

- 6 -

mel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und ein blut-

drucksenkendes Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer

Aktivität, welches Mittel von der genannten Verbindung der For-

mel (I) verschieden ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das blutdrucksen-

kende Mittel unter Atenolol, Propanolol, Metoprolol, Prazosin,

Hydralazin, Guanethidin, Phentolamin, Verapamil, Nifedipin,

Carteolol und Celiprolol ausgewählt ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das blutdrucksen-

kende Mittel [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-

3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin das Mol-

verhältnis der beiden wirksamen Bestandteile 1:1 beträgt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin das Mol-

verhältnis der beiden wirksamen Bestandteile von 1:1 verschie-

den ist.

9. Produkt, das eine chemische Verbindung der Formel (I), wie in

einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und ein blutdrucksenken-

des Mittel enthält, als ein kombiniertes Präparat für die gleichzei-

tige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung in der Blut-

drucksenkungstherapie.

10.

Chemische Verbindung der Formel (I), wie in einem der

Ansprüche 1 bis 3 definiert, unter Ausnahme der Verbindung

(RSSS)-α,α’-[Iminobis-(methylen)bis(3,4-dihydro-2H-1-benzopy-

ran-2-methanol]-ethandioat (1:1).

- 7 -

11.

Verbindung

nach

Anspruch

10 zur Verwendung als eine Medi-

zin.

12.

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen

pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Be-

standteil eine zum Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksen-

kenden Mitteln fähige Menge einer Verbindung der Formel (I), wie

in Anspruch 10 beansprucht.

13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach den

Ansprüchen 4 bis 8 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass der

wirksame Bestandteil oder die wirksamen Bestandteile innig mit

dem pharmazeutischen Träger vermischt wird oder werden.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 10,

gekennzeichnet durch Umsetzen eines Oxirans der Formel

mit einem Amin der Formel

- 8 -

oder Umsetzen eines Reagens PNH

mit (II-a) und (II-b) in einem

Eintopfverfahren in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wobei

P für Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe steht; und, falls P

eine N-Schutzgruppe bedeutet, Abspalten der Schutzgruppe aus

den solcherart erhaltenen N-geschützten Derivaten der Formel (I);

und gewünschtenfalls Herstellen eines pharmazeutisch annehm-

baren Säureadditionssalzes durch Behandlung mit einer Säure;

oder umgekehrt, Herstellung der freien Basenform durch Be-

handlung mit einer Base.

Auf der Grundlage des Streitpatents wurde der Beklagten vom Deutschen Patent-

und Markenamt mit Beschluss vom 18. März 2003 das ergänzende Schutzzertifi-

kat DE 196 75 037 für den Wirkstoff des Arzneimittels Hypoloc in allen den Schutz

des Streitpatents umfassenden Formen, einschließlich Nebivololhydrochlorid, mit

einer Laufzeit vom 17. März 2009 bis zum 18. Oktober 2010 erteilt.

Mit den vorliegenden Klagen machen die Klägerinnen die Nichtigkeit bzw

Teilnichtigkeit des Streitpatents gestützt auf den Klagegrund der fehlenden

Patentfähigkeit wegen mangelnder Neuheit und fehlender erfinderischer Tätigkeit

geltend. Darüber hinaus machen die Klägerinnen zu 3 und 5 die Nichtigkeit des

o. g. Schutzzertifikats DE 196 75 037 wegen fehlender Patentfähigkeit des

Streitpatents geltend. Zur Begründung ihres Vorbringens stützen sich die

Klägerinnen auf folgende Dokumente, die seitens des Senates fortlaufend neu

nummeriert worden sind:

- 9 -

HE1

EP 0 145 067 A2

HE2 Prüfungsbescheid

des

Europäischen Patentamtes vom 31. Juli 1991

HE3

Rote Liste 2006, Präpatat „Nebilet®”

HE4 Packungsbeilage des in Südafrika vertriebenen Produktes „Nebilet®

Tablets 5 mg“

HE5

GB 1 054 655

HE6

EP 0 050 585 A1

HE7

Ariens, E. J., Trends Pharm. Sci. 1986, 7, 200-5

HE8

Ariens, E. J., Eur. J. Clin. Pharm. 1984, 26, 663-8

HE9

Ariens, E. J., Med. Res. Rev. 1986, 451-66

HE10 McNeely, W., Goa, K. I., Drugs 1999, 57, 633-51

HE11 Status SPC DE 196 75 037

HE12 De Cree, J. et al., Angiology 1987, 38, S. 440 bis 448

HE13 SPC-Antrag vom 29. Oktober 1996 mit Anlagen 1 und 2

HE14 US 4 654 362 A

HE15 Supplement to WHO Chronicle 1986, Vol. 40, No. 5: „Nebivolol”

HE16 Siebert, C. D., Pharm. Unserer Zeit, 2004, 33, S. 450 bis 454

HE17 Mutschler,

E.:

„Arzneimittelwirkungen - Ein Lehrbuch der Pharmakologie

für Pharmazeuten, Chemiker und Biologen“, 4. Aufl., 1981 Wissenschaftli-

che Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, S. 419 bis 425

HE18 EP 0 215 357 A2

HE19 Zeittabelle zum Streitpatent

HE20 De Cree, J. et al., Acta Antwerpiensa, 1987, S. 2 bis 18

HE21 Van de Water, A. et al., Europ. J. Pharmacol. 1988, 156, S. 95 bis 103

HE22 Van de Water, A. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988, 11, S. 552

bis 563

HE23 De Cree J., Angiology 1988, 39, S. 526 bis 534

HE24 Pauwels, P. J. et al., Molecular Pharmacology 1988, 34, S. 843 bis 851

HE25 Lu, H. R. et al., Arch. int. Pharmacodyn. 1989, 301, S. 165 bis 181

HE26 Gutachten Prof. K… vom 23. Februar 2008 mit Anlagen

HE26/Ref 2

US 6 545 040 B1

HE26/Ref 7

US 4 313 955

- 10 -

HE26/Ref 8

US 4 380 653

HE26/Ref 9

Ruffolo, Jr., R. R., „Stereoselectivity in Adrenergic Ago-

nists and Adrenergic Blocking Agents” in Stereochem-

istry and Biological Activity of Drugs”

(Ed.: Ariens, E. J., Soudijn, W. Timmermans, P. B. M.

W. M.), 1983, Blackwell Scientific Publications Oxford,

S. 103 bis 125

HE26/Ref 10

Gold, E. H. et al., J. Med. Chem 1982, 25, S. 1363

bis 1370

HE27

Woestenborghs, R. et al., Methodological Surveys in

Biochemistry and Analysis 1988, Vol.

18, S.

215

bis 216

HE28

Van Gestel, S. and Schuermans, V., Drug Develop-

ment Research 1986, 8, S. 1 bis 13

HE29

De Cree, J. et al., Drug Development Research 1986,

8, S. 109 bis 117

HE30

“Biochemistry” (Ed.: D. Voet, J. G. Voet), 3

Ed., 2004,

John Wiley & Sons, Inc., New York, S. 75 bis 76

Die Klägerinnen zu 1 und 4 beantragen:

das europäische Patent 0

334

429 mit Wirkung für das

Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland im vollen Umfang

für nichtig zu erklären.

Die Klägerinnen zu 2, 3 und 5 beantragen,

das europäische Patent 0

334

429 mit Wirkung für das

Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland teilweise im

Umfang der Patentansprüche 1 bis 4 und 6 bis 14 für nichtig zu

erklären.

- 11 -

Die Klägerinnen zu 3 und 5 beantragen darüberhinaus,

das

ergänzende

Schutzzertifikat

DE 196 75 037 für nichtig zu

erklären.

Die Beklagte beantragt,

die

Klagen

abzuweisen;

hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprü-

chen 1 bis 11 gemäß Hilfsantrag I, weiter hilfsweise mit den Pa-

tentansprüchen 1 bis 7 gemäß Hilfsantrag II, mit den Patentan-

sprüchen 1 bis 5 gemäß Hilfsantrag III, mit einem Patentanspruch

gemäß Hilfsantrag IV, jeweils eingereicht mit Schriftsatz vom

14. Januar 2008, sowie zwei Patentansprüchen gemäß Hilfsan-

trag

V, eingereicht in der mündlichen Verhandlung vom

18. März 2008.

Die Nebenintervenientinnen schließen sich den Anträgen der Beklagten an.

Hilfsantrag

tentansprüche 1, 6, 7 und 8 folgenden Wortlaut haben:

1. Pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einem

pharmazeutisch annehmbaren Träger und, als wirksamen Be-

standteilen:

(a) einer Verbindung der Formel (I)

- 12 -

oder einem pharmazeutisch annehmbaren

Säureadditionssalz hiervon, worin

und R

jeweils unabhängig Wasserstoff oder C

1-6

-Alkyl

bedeuten;

, R

und R

jeweils unabhängig

Wasserstoff, Halogen, C

1-6

-Alkyl, C

1-6

-Alkyloxy, Hydroxy,

Cyano, Carboxy oder C

1-6

-Alkyloxycarbonyl bedeuten;

oder zwei benachbarte Reste von R

, R

und R

gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -

(CH

)

- Rest bilden können; und

(b) einem blutdrucksenkenden Mittel mit adrenerger und/oder

vasodilatorischer Aktivität, wobei das Mittel von der Ver-

bindung (a) verschieden ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach ei-

nem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die

wirksamen Bestandteile innig mit dem pharmazeutischen Trä-

ger vermischt werden.

7. Produkt, das aus einem pharmazeutisch annehmbaren Träger

und, als wirksamen Bestandteilen (a) einer Verbindung der

Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch an-

nehmbaren Säureadditionssalz hiervon, und (b) einem blut-

- 13 -

drucksenkenden Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatori-

scher Aktivität, wobei das Mittel von der Verbindung (a) ver-

schieden ist, besteht, als ein kombiniertes Präparat für die

gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung

in der Blutdrucksenkungstherapie.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß An-

spruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säuread-

ditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zum

Potenzieren der Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln

mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, die von

den Mitteln der Formel (I) gemäß Anspruch 1 verschieden

sind.

Hilfsantrag

scheiden sich von den ihnen entsprechenden Patentansprüchen 1, 7 und 8 gemäß

Hilfsantrag I dadurch, dass jeweils die Verbindung (a) nurmehr [2R,αS,2’S,α’S]-

α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] ist

und die Verbindung (b) von der der Formel (I)

worin

und R

jeweils unabhängig Wasserstoff oder C

1-6

-Alkyl bedeuten;

, R

und R

jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C

1-6

Alkyl C

1-6

-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder C

1-6

-Alkyloxycarbonyl bedeu-

ten;

oder zwei benachbarte Reste von R

, R

und R

gemeinsam

- 14 -

einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH

)

-Rest bilden können, verschieden ist. Die ab-

hängigen Patentansprüche 2 bis 5 entsprechen den rückbezogenen Patentansprü-

chen 2 bis 5 des Hilfsantrages I.

Hilfsantrag I dadurch, dass jeweils die Verbindung (a) [2R, αS, 2’ S, α’ S] -α, α’-

[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] ist und die

Verbindung (b) [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-

1-benzopyran-2-methanol] ist. Die nachgeordneten Patentansprüche 2 und 3

entsprechen den rückbezogenen Patentansprüchen 5 und 6 des Hilfsantrages I.

Hilfsantrag

anspruch 5 des Hilfsantrages III.

Hilfsantrag

sich von den ihnen entsprechenden Patentansprüchen 1 und 5 des Hilfsantra-

ges III dadurch, dass sie jeweils die zusätzliche Maßgabe enthalten „wobei das

Molverhältnis der beiden wirksamen Bestandteile 1:1 beträgt“.

Die Beklagte und die Nebenintervenientinnen treten dem Vorbringen der Klägerin-

nen in allen Punkten entgegen und halten das Streitpatent im verteidigten Umfang

für patentfähig. Zur Stütze ihres Vorbringens verweisen sie auf folgende Doku-

mente:

WHO Drug Information 1995, 9, S. 1 bis 28

Berechnungen der Zahl von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Xhonneux, R. et al., Eur. J. Pharm. 1990, 181, S. 261 bis 265

Zusammenfassung der Testergebnisse für die in B3 untersuchte

Kombination von l- und d-Nebivolol

Erklärung der Erfinderin van Lommen vom 1. Dezember 2006

- 15 -

NiV1-3 Vertrags-Lizenzunterlagen

NiV4

Gutachten Prof. Dr. B… vom 11. Februar 2008 mit Anlage NiV4/1

Ruf, G. et al., Int. J. Cardiol. 1994, 43, S. 279 bis 285

NiV5

Gutachten Prof. Dr. D… vom 8. Februar 2008 mit Anlagen 1 bis 7

NiV5/1

„Enzymes in Synthetic Organic Chemistry“ (Ed.: C. H. Wong

and G. M. Whitesides), 1994, Pergamon press, Elsevier, Ox-

ford 1994, S. v bis xi

NiV5/2

Blaschke, G., Angew. Chemie 1980, 92, S. 14 bis 25

NiV5/3

Maier, N. M. und Lindner, W. „Stereoselective Chroma-

tographic Methods for Drug Analysis“ in „Chirality in Drug Re-

search“ (Ed.: E. Francotte and W. Lindner), 2006, Wiley-VCH

Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, S. 189 bis 260

Ni5/4

„Stereoselective

Synthesis“

(Ed.: M. Nógrádi), 2nd Ed., 1995,

VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim, S. XI bis XV

Ni5/5

Brunner, H., Synthesis, 1988, S. 645 bis 654

Ni5/6

„Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis” (Ed.: R. Noyori),

1994, John Wiley & Sons, Inc., New York , S. vii bis xi

Ni5/7

(= HE16) Siebert, C. D., Pharm. Unserer Zeit, 2004, 33,

S. 450 bis 454

NiV6

7th International Bioanalytical Forum, Guildford. U.K. - 1987 - Abstracts

NiV7

Reid, E., Vorwort in „Methodological Surveys in Biochemistry and Analy-

sis: Bioanalysis of Drugs and Metabolites, Especially Anti-inflammatory

and Cardiovascular” Vol. 18, 1988, S. v bis vi

NiV8

Gutachten Prof. Dr. D vom 10. März 2008 mit Anlagen 1 bis 5

Anlage NiV8/1 (=HE28) Van Gestel, S. and Schuermans, V., Drug

Development Research 1986, 8, S. 1 bis 13

Anlage

NiV8/2

„Organische

Stereochemie“ (Ed.: E.

Eliel,

S. H. Wilen)

1994,

Wiley-VCH Verlag GmbH,

Weinheim, S. 119 bis 121

Anlage NiV8/3 Girard, C. und Kagan, H. B., Angew. Chemie 1998,

110, S. 3088 bis 3127

- 16 -

Anlage

NiV8/4

Denmark,

S. E. et al., Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 567

bis 582

Anlage NiV8/5 Brandes, B. D., Jacobsen, E. N.,Synlett 2001, SI,

S. 1013 bis 1015

Des Weiteren überreichten die Beklagte und die Nebenintervenientinnen als An-

lage zu ihren Schriftsätzen bzw. in der mündlichen Verhandlung

Eidesstattliche Erklärungen von R. W…,

J. J. P. H…, L. K. M. Embrechts und F. G. V

deutscher Übersetzung

Liste „Aus „alter Zeit“ stammende Antihypertonika in Form der Gemi-

sche ihrer Stereoisomeren“

Liste „Aus „neuer Zeit“ stammende Antihypertonika in Form eines

einzelnen Stereoisomers, eingeführt in den späten 80er und frühen

90er Jahren

Schema „Herstellung von Enantiomeren gemäß US '362

(D1= HE 14)-Liste“: Die bevorzugten Verbindungen von D1(= HE 14)

(vgl. Sp. 2 Z. 40 Sp. 4, Z. 66 bis Sp. 5 Z. 10, Bsp. 23)

Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applica-

tions for the Manufacture of Drug Substances - Center for Drug

Evaluation and Research - Food and Drug Administration - Depart-

ment of Health and Human Services, February 1987

Pharmaceutical Manufacturing Guidelines - 1985 Edition - Edited by

the Society of Japanese Pharmacopoeia - Published by Yakugyo

Jiho-Sha (The Pharmaceutical Times Company)

Wegen weiterer Einzelheiten des Vorbringens der Parteien sowie des Wortlauts

der weiteren Patentansprüche wird auf den Inhalt der Akten Bezug genommen.

- 17 -

Entscheidungsgründe

Die gegen das Streitpatent 0 334 429 (DE 689 03 516) und das ergänzende

Schutzzertifikat DE 196 75 037 gerichteten Klagen sind gemäß §§ 81 Abs. 1, 16a

Abs. 2 PatG, Art. 15 VO (EWG) Nr. 1768/92 zulässig. Auch die Nebenintervention

der Lizenznehmerin und Unterlizenznehmerin der Beklagten auf deren Seiten ist

zulässig, wobei die Nebenintervenientinnen gemäß § 69 ZPO im Hinblick auf die

Rechtskraftwirkung des Urteils und Vernichtung des Streitpatents als Streitgenos-

sinnen der Beklagten i. S. v. § 61 ZPO gelten (vgl. hierzu Busse, PatG, 6. Aufl.,

§ 82 Rdn. 120 m. w. H.; vgl auch BGH GRUR 2008, 60 - Sammelhefter II - wo-

nach in Abkehr von der früheren Rechtsprechung § 69 ZPO auch für den dem

Nichtigkeitskläger als Streithelfer beitretenden Mitbewerber gelten soll).

Die Klagen der Klägerinnen 1 und 4 sind teilweise, diejenigen der Klägerinnen 2, 3

und 5 in vollem Umfang begründet. Der von den Klägerinnen geltend gemachte

Nichtigkeitsgrund der mangelnden Patentfähigkeit des gemäß Hauptantrag und

Hilfsanträgen verteidigten Gegenstandes des Streitpatents führt zur teilweisen

Nichtigerklärung in dem aus dem Urteilstenor ersichtlichen Umfang (Art. II § 6

Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 lit a i. V. m. Art. 54, 56 EPÜ). Im Übrigen

waren die Klagen der Klägerinnen 1 und 4 abzuweisen.

Mit der teilweisen Nichtigerklärung des Streitpatents fällt auch das darauf erteilte

angegriffene Schutzzertifikat DE 196 75 037 (Art. 15 Abs. 1 lit. c VO (EWG)

Nr. 1768/92), so dass sich die Klagen der Klägerinnen zu 3 und 5 auch insoweit

begründet erweisen.

Das Streitpatent (Grundpatent) betrifft Mittel zur Senkung des Blutdrucks ge-

mäß der Formel (I) und deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung ei-

nes Medikamentes zum Potenzieren der Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln

mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität, Verbindungen der Formel (I)

- 18 -

sowie blutdrucksenkende Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität

enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Herstellung sowie

Produkte, die Verbindungen der Formel (I) und ein blutdrucksenkendes Mittel als

ein kombiniertes Präparat enthalten (vgl. DE 689 03 516 T2 Patentansprü-

che 1, 4, 9, 10, 12, 13 und 14).

Wie einleitend im Streitpatent ausgeführt wird, stellen die in der US-Patentschrift

4 654 362 beschriebenen 2,2’-Iminobisethanolderivate mit ß-adrenergen Blocker-

eigenschaften den Ausgangspunkt der vorliegenden Erfindung dar (vgl.

DE 689 03 516 T2 S. 1 Abs. 1).

Davon ausgehend ist die dem Streitpatent zu Grunde liegende Aufgabe darin

zu sehen, neue Isomere bereitzustellen, mit denen die Aktivität von blutdrucksen-

kenden Mitteln potenziert wird, ferner, weitere, verbesserte Blutdruckmittel bereit-

zustellen sowie die Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger

und/oder vasodilatorischer Aktivität zu verbessern (vgl. DE 689 03 516 T2 S. 1

Z. 2 bis 4 sowie Schriftsatz der Beklagten zur Klage 3 Ni 27/07 (EU) vom

14. Januar 2008 S. 18 Abs. 4 und Schriftsatz der Nebenintervenientinnen vom

21. Februar 2008 S. 8 Abs. 3).

Gelöst wird diese Aufgabe gemäß Patentanspruch 10 durch die Bereitstellung

von

a) RSSS-Stereoisomeren der allgemeinen Formel (I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon,

worin R

und R

jeweils unabhängig Wasserstoff oder C

1-6

-Alkyl bedeuten;

- 19 -

, R

und R

jeweils unabhängig Wasserstoff, Halo-

gen, C

1-6

-Alkyl, C

1-6

-Alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder C

1-6

-Alkylo-

xycarbonyl bedeuten; oder zwei benachbarte Reste von R

, R

und R

gemeinsam einen -CH=CH-CH=CH- oder -(CH

)

- Rest bil-

den können,

b) unter Ausnahme der Verbindung (RSSS)-α,α’-[Iminobis-(methylen)bis

(3, 4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]-ethandioat (1:1)

und ein Verfahren zu deren Herstellung gemäß Patentanspruch 14.

Diese Aufgabe wird ferner gelöst durch die pharmazeutischen Zusammensetzun-

gen gemäß den Patentansprüchen 4 und 12 und ein Verfahren zu deren Herstel-

lung gemäß Patentanspruch 13.

Die Aufgabe wird des Weiteren durch ein Produkt als ein kombiniertes Präparat

gemäß Patentanspruch 9 gelöst.

Schließlich wird diese Aufgabe auch durch die Verwendung einer Verbindung der

Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zum Potenzieren der Wirkungen

von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivi-

tät gemäß Patentanspruch 1 gelöst.

Der zuständige Fachmann ist ein organischer oder pharmazeutischer

Chemiker, der typischerweise promoviert hat und mehrere Jahre Berufserfahrung

auf dem Gebiet der Herstellung und Untersuchung von Wirkstoffkandidaten besitzt

und in ein Team eingebunden ist, dem ein Pharmakologe, der über ein

abgeschlossenes Medizinstudium verfügt, typischerweise promoviert hat, Facharzt

für Pharmakologie und Toxikologie ist, und mehrere Jahre Berufserfahrung auf

dem Gebiet der Untersuchung einerseits von Wirkstoffkandidaten und

andererseits von Wirkungsmechanismen besitzt, die im vorliegenden Fall

insbesondere auch Kenntnisse über ß-Rezeptorblocker umfassen, und ein

- 20 -

Mediziner, der über ein abgeschlossenes Medizinstudium verfügt, typischerweise

promoviert hat und mehrere Jahre Berufserfahrung auf dem Gebiet der

Behandlung von Bluthochdruck besitzt, angehören (vgl. Schriftsätze der Klägerin

zu 2 vom 19. Juni 2006, S. 10 - Gliederungspunkt 4., der Klägerin zu 3 vom

26. April 2007, S. 6/7 - Gliederungspunkt 3 und der Nebenintervenientinnen vom

21. Februar 2008, S. 8 Abs. 4 sowie auch BGH GRUR 2007, 404, 406 Rdn. 26 -

Carvedilol II).

II.

Der Gegenstand des Streitpatentes in seiner gemäß Hauptantrag verteidigten er-

teilten Fassung erweist sich in dem aus dem Urteilstenor ersichtlichen Umfang als

nicht patentfähig, weil Stereoisomere und deren Herstellung sowie diese als wirk-

same Bestandteile enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß

den Patentansprüchen 10, 11, 12 und 14 nicht mehr neu sind und die Verwendung

gemäß Patentanspruch 1 sowie die Bereitstellung der pharmazeutischen Zusam-

mensetzung, das Verfahren zu deren Herstellung und die Bereitstellung des Pro-

duktes gemäß den Patentansprüchen 4, 9 und 13 jedenfalls nicht auf einer erfin-

derischen Tätigkeit beruhen.

Die

Patentansprüche

10,

11, 12 und 14 erweisen sich mangels Neuheit als

nicht bestandsfähig.

1.1.

Geltender Rechtsprechung folgend ist eine chemische Verbindung nicht mehr

neu, wenn sie ein Fachmann ohne weiteres einer Vorveröffentlichung entnehmen

kann, d. h. die Vorveröffentlichung einen konkreten Hinweis auf die Verbindung

enthält, und der Fachmann auch in der Lage war, sie herzustellen. Erforderlich ist

es dabei nicht, dass diese Verbindung zum maßgeblichen Zeitpunkt bereits

hergestellt war, vielmehr ist es ausreichend, wenn in der Vorveröffentlichung die

Ausgangsstoffe für die Herstellung des Stoffes angegeben sind, die zwangsläufig

zum gewünschten Stoff führen (vgl. Schulte PatG 7. Aufl. § 1 Rdn. 345, 346 sowie

BGH GRUR 1978, 696, 697 II. 1. b - „α-Aminobenzylpenicillin“). Dies stimmt mit

- 21 -

dem allgemeinen Grundsatz überein, dass der Offenbarungsgehalt eines

Dokumentes nicht auf dessen Wortlaut beschränkt ist, vielmehr auch alles das

zum Gegenstand einer Entgegenhaltung gehört, was der Fachmann als

selbstverständlich oder nahezu unerlässlich ergänzt oder was er bei deren

aufmerksamer Lektüre ohne weiteres erkennt und in Gedanken gleich mitliest (vgl.

Schulte PatG 7. Aufl. § 3 Rdn. 95, 96 sowie BGH GRUR 1995, 330 Ls. 2.,

332 II. 2. c) - „Elektrische Steckverbindung“). So gelten auch spezielle

stereospezifische Formen dann als neuheitsschädlich vorbeschrieben, wenn in

einer Vorveröffentlichung die chemische Struktur der in Form eines

Enantiomerengemisches anfallenden Verbindungsgruppe und Wege zu deren

Herstellung angegeben sind, ohne dass dabei expressis verbis auf die Existenz

des betreffenden Enantiomeren als Stoff hingewiesen wird. Bereits anhand einer

Strukturformel vermag der Fachmann nämlich vorhandene stereochemische

Zentren einer chemischen Verbindung ohne weiteres zu erkennen und diesen die

jeweils entsprechende Raumform zuzuordnen (vgl. Hansen/Hirsch: „Protecting

Inventions in Chemistry“, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 1997, S. 113

bis 118, insb. S. 113/114 übergreifender Absatz, S. 115 Abs. 4 bis S. 116 Abs. 1,

S. 116/117 übergreifender Absatz, BGH GRUR 1978, 696, 697 II.1.b) - „α-

Aminobenzylpenicillin“; EPA T 12/81 GRUR. Int. 1982, 744 Ls. 1, 746 Abs. 7.

bis 9. und 13. - „Diastereoisomere“ sowie BPatG GRUR Int. 1996, 822 - „Herbicid

wirksames Enantiomer“).

1.2.

Unter Berücksichtigung dieser Grundsätze ist der Gegenstand des

Patentanspruches 10, der - wie die Beklagte in der mündlichen Verhandlung

ausgeführt hat - vor allem im Umfang des erteilten Patentanspruches 3, d. h. im

Umfang der Verbindung [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-

dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (dessen Trivialnamen l-Nebivolol lautet),

verteidigt wird, gegenüber der US-Patentschrift US 4 654 362 (= HE14) als nicht

mehr neu anzusehen. Diese Druckschrift betrifft Derivate von 2,2’-Iminobisethanol

gemäß der allgemeinen Formel (I) sowie alle stereochemisch isomeren Formen

davon (vgl. Patentanspruch 1 und Beschreibung Sp. 1 Z. 11 bis Sp. 2 Z. 34, insb.

Sp. 1 Z. 36/37). Dabei wird das Grundgerüst dieser chemischen Verbindungen,

- 22 -

das vier asymmetrische Kohlenstoff-Atome enthält, nicht nur in Form der

allgemeinen Formel an sich angegeben, es werden in dieser Strukturformel auch

die chiralen Zentren direkt bezeichnet (vgl. Sp. 5 Z. 5 bis 10). In diesem

Zusammenhang wird in der US-Patentschrift HE14 ferner ausgeführt, dass jedes

dieser Zentren die S- oder R-Konfiguration aufweisen könne und reine

stereochemisch isomere Formen der Verbindungen gemäß der Formel (I) durch

die Anwendung an sich bekannter Verfahren erhalten werden könnten. Ferner sei

es klar, dass die stereochemisch isomeren Formen wiederum mit üblichen

Methoden in ihre optischen Isomeren (= (+) und (-)) aufgetrennt werden könnten

(Sp. 4 Z. 34 bis 58). Beispielhaft aufgezeigt wird die Herstellung von unter die

allgemeine Formel (I) subsumierbaren, in unterschiedlichen stereochemisch

isomeren Formen auftretenden Verbindungen sodann anhand der in der Tabelle

des Beispieles 23 angegebenen definierten Verbindungen mit unterschiedlichem

Substitutionsmuster. Im Rahmen dessen wird mit der Substanz 84 auch ein

Stereoisomerengemisch genannt, wobei das Substitutionsmuster der Isomeren

dem der streitpatentgemäß verteidigten Verbindung [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-

[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] entspricht

und die Substanz 84 selbst durch die Angabe „AB“ hinsichtlich ihrer isomeren

Form gekennzeichnet ist. Wie in der US-Patentschrift HE14 in diesem

Zusammenhang ausgeführt, wird - wie im Übrigen auch streitpatentgemäß (vgl.

DE 689 03 516 T2 S. 9 Abs. 4) - mit „A“ jene stereochemisch isomere Form

bezeichnet, die bei der Trennung als erstes, mit „B“ jene, die anschließend isoliert

wurde. Dabei wurde im Zusammenhang mit der unter die Formel (I) fallenden,

unsubstituierten Verbindung α,α’-[Iminobis(methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-1-

benzopyran-2-methanol] der Bezeichnung „A“ die Konfigurationen RS oder SR

zugeordnet und der Bezeichnung „B“ die Konfigurationen SS oder RR. Inwiefern

diese Systematik auch auf die Substanz 84 übertragbar ist, nachdem sich diese

von der unsubstituierten Verbindung lediglich darin unterscheidet, dass die Reste

und R

in der allgemeinen Formel

(I) Wasserstoff darstellen,

streitpatentgemäß dagegen Fluor (vgl. HE14 Sp. 4 Z. 66 bis 68 und Sp. 5 Z. 5

bis 10 Formel sowie DE 689 03 516 T2 Patentansprüche 1 und 3), ein

grundsätzlich voneinander abweichendes Elutionsverhalten im Zuge einer z. B.

- 23 -

chromatographischen Trennung über Silica-Gel daher von vornherein nicht ohne

weiteres zu erwarten sein dürfte, kann vorliegend dahingestellt bleiben (vgl. auch

HE14 Sp. 14/15 Beispiel 17). Unabhängig von der in der Entgegenhaltung HE14

angegebenen Zuordnung ergibt sich für die Bezeichnung „AB“ stets – was auch

von der Beklagten nicht bestritten wurde (vgl. auch SS der

Nebenintervenientinnen vom 21. Februar 2005, S. 24 Abs. 3) - das Vorliegen von

vier Stereoisomeren, die die zwei Enantiomerenpaare RSSS/SRRR und

RSRR/SRSS bilden, die wiederum diastereomer zueinander sind (vgl. dazu auch

SS der Klägerin zu 3 vom 26. April 2007 Ziffer 4.2.4 auf der S. 11 ff.). Entgegen

der Auffassung der Beklagten wird der fachkundige Leser nach Überzeugung des

Senates in Verbindung mit diesem Stereoisomerengemisch 84 aber auch die

jeweils einzelnen Stereoisomeren ohne weitere Überlegungen als offenbart mit-

lesen. Dieses trifft nicht nur deshalb zu, weil - wie vorstehend ausgeführt - die

Patentansprüche explizit auch auf die stereochemisch isomeren Formen der dort

angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gerichtet sind und in der

Beschreibung der US-Patentschrift expressis verbis darauf hingewiesen wird, dass

neben den reinen stereochemisch isomeren Formen natürlich auch deren optische

Isomeren von der Erfindung mit umfasst werden (vgl. insb. Sp. 4 Z. 56 bis 58). Es

trifft insbesondere auch deshalb zu, weil optische Isomere in dieser Druckschrift

darüber hinaus anhand der im Beispiel 23 angegebenen unsubstituierten

Verbindungen 74 sowie 78 bis 83 beschrieben werden. Nachdem der

Offenbarungsgehalt eines Dokumentes nicht auf einzelne Beispiele beschränkt ist,

sondern sich aus dem Gesamtzusammenhang einer Vorveröffentlichung ergibt,

wird der fachkundige Leser angesichts dieses Sachstandes zumindest in

Verbindung mit den in der Tabelle des Beispieles

23 angegebenen

Stereoisomerengemischen daher auch die jeweils von diesen umfassten

einzelnen Stereoisomeren als eigenständige chemische Verbindungen als

vorbeschrieben mitlesen.

Das von der Beklagten in Verbindung mit dem Patentanspruch 10 vorrangig

verteidigte Stereoisomere war zum maßgeblichen Zeitpunkt aber auch herstellbar.

So wird nicht nur in der US-Patentschrift HE14 - wie im übrigen auch in der

Streitpatentschrift selbst (vgl. DE 689 03 516 T2, S. 2 Abs. 4, S. 4 Abs. 1 und 2,

- 24 -

S. 5, 4. Zeile von unten bis S. 6 Abs. 1) - ausgeführt, dass die Auftrennung der

reinen stereochemisch isomeren Formen durch die Anwendung von dem

Fachmann an sich bekannten Standardmethoden erfolgt. Es wird im Dokument

HE14 darüber hinaus im einzelnen auch darauf hingewiesen, dass Diastereomere,

mit physikalischen Trennmethoden, wie selektiver Kristallisation oder

chromatographischen Techniken, aufgetrennt werden können und Enantiomere

z. B. durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven

Säuren (vgl. Sp. 4 Z. 40 bis 48 sowie Z. 53 bis 56). Darüber hinaus war es dem

Fachmann zum maßgeblichen Zeitpunkt ebenfalls wohl bekannt, optisch aktive

Verbindungen über eine stereoselektive Synthese herzustellen. In der

Entgegenhaltung HE14 wird diese sowohl in allgemeiner Form (vgl. Sp. 2 Z. 44

bis Sp. 4, Z. 16, Z. 40 bis 42 und Z. 49 bis 52) als auch am Beispiel der

unsubstituierten, unter die Formel (I) fallenden 2,2’-Iminobisethanol-Derivate 78

bis

83 der Tabelle des Beispieles

23 auch beschrieben (vgl. dazu die

Beispiele 13, 16 und 17). Dieses Dokument gibt dem Fachmann gleichzeitig aber

auch direkte Hinweise, von welchen Ausgangsverbindungen er auszugehen hat

und welche Zwischenstufen erforderlich sind, um das streitpatentgemäß

beanspruchte Enantiomer [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-

dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-Nebivolol) in die Hand zu bekommen.

Im Beispiel 14 dieser Druckschrift, das die Herstellung der Aldehyde, die als Vor-

stufe der im Streitpatent als Ausgangsmaterialien bezeichneten Oxirane

(Formeln (II) und (IV-a-1) in den allgemeinen Reaktionsschemata auf den Seiten 2

und 4) dienen, beschreibt (Formel (IV-a) im allgemeinen Reaktionsschema auf

S. 4 der Streitpatentschrift DE 689 03 516 T2), wird als Zwischenverbindung 35 „6-

Fluor-3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-carboxaldehyd“ genannt, die eine Ausgangs-

verbindung für die Synthese des auch das streitpatentgemäß beanspruchte

Stereoisomer umfassenden Stereoisomerengemisches 84 ist. Es wird in diesem

Zusammenhang zudem ausgeführt, dass diese nach dem gleichen Verfahren wie

die entsprechende unsubstituierte Verbindung 34 mit den äquivalenten Mengen

des geeigneten Ausgangsmaterials gewonnen werden könne (vgl. Sp. 13 Bei-

spiel 14, insb. Z. 28 bis 32). Diese Verbindung wird sodann gemäß Beispiel 17 in

die Oxirane 55 und 56 mit den isomeren Formen „A“ und „B“ weiterverarbeitet (vgl.

- 25 -

Sp. 14/15 Beispiel 17 i. V. m. Tabelle Z.

15/16). Im Folgenden wird die

Verbindung 55 ferner in die Zwischenverbindung 89 überfKaufbeurer Straße 55,

86830 Schwabmünchen,ührt, d.

h. in (A)-6-Fluor-3,4-dihydro-α-

[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol (vgl. Sp.

Beispiel 19). Gemäß den Beispielen 21 bis 23 werden diese Zwischenprodukte,

d. h. die Oxirane und die alkylierten Amine, sodann ohne weitere Differenzierung,

d. h. ohne zu unterscheiden, ob es sich um ein reines Stereoisomer handelt oder

ein Razemat, nach den gleichen Verfahrensweisen zu den in der Tabelle des

Beispieles 23 genannten Endprodukten weiter verarbeitet. Nachdem es als

Selbstverständlichkeit für den Fachmann angesehen werden muss, dass zur

Herstellung reiner Stereoisomerer die entsprechenden optisch aktiven

Ausgangsverbindungen eingesetzt werden müssen (vgl. DE 689 03 516 T2 S. 3/4

übergreifender Absatz sowie auch Gutachten NiV5 S. 12 Abb. 5 und S. 13 Abb.),

erhält der Fachmann mit dem Dokument HE14 nicht nur konkrete Angaben dahin

gehend, welche Ausgangsverbindung er zur Synthese der Verbindung

[2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-

methanol] einsetzen muss, er erhält damit auch alle erforderlichen Informationen

hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, um diese Verbindung herzustellen. An

keiner Stelle dieser Entgegenhaltung ist ein Hinweis dahingehend zu entnehmen,

die in den Beispielen genannten Reaktionsbedingungen könnten nicht für alle

gemäß dieser Schrift in Betracht kommenden Verbindungen gleichermaßen

gelten. Dieses ist insbesondere für die vorliegend in Rede stehende Verbindung

auch nicht ersichtlich, nachdem der Unterschied im Substitutionsmuster, d. h. der

Austausch von jeweils einem Wasserstoff-Atom gegen ein Fluor-Atom, marginal

ist und davon nur die äußersten Ringe des Moleküls, nicht aber die Bereiche

betroffen sind, die in die stereoselektive Synthese einbezogen sind. Bestätigung

erfährt diese Darlegung im Übrigen durch das von der Beklagten vorgelegte

Gutachten NiV5, in dem im Zusammenhang mit der stereoselektiven Synthese der

von der Verbindung 84 umfassten Enantiomeren ausgeführt wird, dass sämtliche

zu deren Herstellung eingesetzten Reaktionen Standardreaktionen der

organischen Chemie verkörperten, die dem Fachmann zum Prioritätszeitpunkt des

Streitpatentes bestens bekannt gewesen seien, und der anhand der

- 26 -

unsubstituierten Derivate aufgezeigte Syntheseweg auch auf die Stereoisomeren

der Verbindung 84 übertragbar sei (vgl. S. 12 Abs. 1 le. Satz sowie S. 14 bis S. 16

Abs. 1).

Die vorstehende Argumentation gilt entsprechend auch für die weiteren unter die

Formel (I) fallenden Verbindungen, die die RSSS-Isomeren der unter die

Formel (I) des Dokumentes HE14 subsumierbaren Verbindungen darstellen (vgl.

HE14 Patentanspruch 1).

Damit aber werden von der Entgegenhaltung HE14 beide Voraussetzungen für die

neuheitsschädliche Vorbeschreibung eines chemischen Stoffes erfüllt. Die US-

Patentschrift 4 654 362 (HE14) gibt nicht nur einen konkreten Hinweis auf die in

Rede stehende Verbindung, der Fachmann war auf Grund der dort gegebenen

allgemeinen und experimentellen Hinweise auch ohne weiteres in der Lage, sie

herzustellen. Der Verbindung [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-

3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-Nebivolol), sowie aber auch den

weiteren unter die Formel

(I) fallenden Verbindungen gemäß erteiltem

Patentanspruch 10 fehlt daher gegenüber diesem Dokument die Neuheit.

Der Vortrag der Beklagten kann zu keiner anderen Beurteilung führen. Die

Auffassung, mit der allgemeinen Formel (I) der US-Patentschrift 4 654 362 (HE14)

werde eine unübersehbar große Anzahl von Verbindungen angegeben, aus der

der Fachmann am Prioritätstag des Streitpatentes das in Rede stehende SRRR-

Enantiomer (= l-Nebivolol) nicht ohne weiteres hätte herausfinden können, konnte

den Senat ebenso wenig überzeugen, wie der Einwand, der Fachmann habe

dieses Stereoisomer als Einzelverbindung in Verbindung mit der Substanz 84 auf

keinen Fall mitgelesen, auch wenn dieses aus nur vier Enantiomeren bestehe,

weil es sich bei der Substanz 84 im Gegensatz zu den unsubstituierten

Verbindungen nicht um eine dort als bevorzugt anzusehende Substanz handle,

dieses Dokument die in Rede stehende Verbindung auch nicht explizit nenne und

dort bis auf einen Fall nur Verbindungsgemische offenbare. Wie vorstehend

dargelegt, musste der Fachmann die in Rede stehende Verbindung nicht mühselig

- 27 -

aus allen unter die allgemeine Formel (I) der Druckschrift HE 14 fallenden

Verbindungen auswählen, vielmehr werden ihm mit der Substanz 84 bereits die

vier Stereoisomeren RSSS, SRRR, RSRR und SRSS offenbart, einer Substanz im

übrigen, die sogar - obwohl dies für die Neuheitsschädlichkeit nicht einmal

erforderlich wäre - jener Gruppe von Verbindungen zuzurechnen ist, die in der

Entgegenhaltung HE14 als bevorzugt bezeichnet werden (vgl Sp. 2 Z. 36 bis 39).

Ferner sind in diesem Dokument die Stereoisomeren ausdrücklich in den

Offenbarungsgehalt mit eingeschlossen, weshalb der Fachmann die optisch

aktiven Verbindungen insbesondere in Verbindung mit den in der Tabelle des

Beispieles 23 angegebenen Stereoisomerengemischen, somit auch in Verbindung

mit der Substanz 84, jeweils als Einzelverbindungen erkennen und mitlesen wird.

Dazu ist es nicht erforderlich, dass für jedes dieser Enantiomeren auch explizit

Herstellungsbeispiele angegeben werden oder Ausgangsverbindungen bzw.

Reaktionsbedingungen zu seiner Herstellung hervorgehoben werden. Es

entspricht nämlich üblicher Praxis, die Herstellbarkeit von unter allgemeine

Formeln fallenden Verbindungen an wenigen Beispielen, bisweilen auch nur

einem, darzulegen, ohne dass der Offenbarungsgehalt auf diese Beispiele als

beschränkt anzusehen wäre (vgl. Schulte PatG 7. Aufl. § 34 Rdn. 314, 384).

1.3.

Der dem Patentanspruch 10 nachgeordnete Patentanspruch 11 teilt das

Schicksal des Patentanspruches

10. Die Verbindung [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-

[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-

Nebivolol) bzw. die RSSS-Isomeren der allgemeinen Formel (I) in der Medizin zu

verwenden, wird mit der US-Patentschrift HE14 nämlich gleichfalls

neuheitsschädlich vorweggenommen, denn auch gemäß dieser sind die

Verbindungen der allgemeinen Formel

(I) zur Behandlung von

Krankheitszuständen vorgesehen (vgl. Patentanspruch 5 i. V. m. Beschreibung

Sp. 6 Z. 55 bis 65).

1.4.

Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patentanspruch 12, die als

wirksamen Bestandteil eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 10

beansprucht, enthält, weist gegenüber dem US-Patent 4 654 362 (HE14) ebenfalls

- 28 -

nicht die erforderliche Neuheit auf. Wie vorstehend im Zusammenhang mit

Patentanspruch 10 dargelegt, gibt dieses Dokument dem Fachmann nicht nur

einen konkreten Hinweis auf die bevorzugt verteidigte Verbindung [2R,αS,2’S,α’S]-

α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= l-

Nebivolol) bzw. die RSSS-Isomeren der allgemeinen Formel (I), er war auf Grund

der dort gegebenen allgemeinen und experimentellen Hinweise auch ohne

weiteres in der Lage diese Verbindungen herzustellen, weshalb diese

Stereoisomeren als in der Druckschrift HE14 vorbeschrieben anzusehen sind. Die

US-Patentschrift beschreibt darüber hinaus aber auch pharmazeutische

Zusammensetzungen, die diese Verbindungen neben einem pharmazeutisch

annehmbaren Träger enthalten und eine antihypertensive, d.

h. Blutdruck

senkende Wirkung aufweisen (vgl. Patentanspruch 3 i. V. m. Beschreibung Sp. 5

Z. 58 bis 66 und Sp. 6 Z. 56 bis 65).

Das in diesem Patentanspruch in Verbindung mit dem Wirkstoff genannte

Merkmal „zum Potenzieren der Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln“ kann der

beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung nicht die erforderliche

Neuheit verleihen. Damit wird nämlich nicht ein neues therapeutisches

Anwendungsgebiet angegeben, vielmehr handelt es sich bei diesem Merkmal um

die Erklärung der technischen Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen zur

Erzielung des im Dokument HE14 bereits z. B. i. V. m. der Substanz 84 in der

Tabelle des Beispieles 26 beschriebenen Erfolges, nämlich der Senkung des

Blutdruckes (vgl. Benkard PatG 10. Aufl. § 3 Rdn. 89, 90 und 91c sowie Busse

PatG 6. Aufl. § 3 Rdn. 198).

Auch der Patentanspruch 12 ist daher nicht bestandsfähig.

1.5.

Der Patentanspruch 14 fällt ebenfalls der Nichtigkeit anheim. Auch das dort

angegebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Patentanspruch 10

weist gegenüber der Druckschrift HE14 nicht die erforderliche Neuheit auf. Die in

diesem Patentanspruch angegebene Umsetzung der Verbindungen (II-a) oder (II-

b) mit den Verbindungen (III-a) bzw. (III-b) unter den angegebenen

- 29 -

Reaktionsbedingungen wird so in diesem Dokument nämlich ebenfalls

beschrieben (vgl. Sp. 2 Z. 44 bis Sp. 3 Z. 37).

Die eine pharmazeutische Zusammensetzung und deren Herstellung bzw.

ein Produkt betreffenden Patentansprüche 4, 6, 7 und 8, soweit sich letztere nicht

auf Patentanspruch 5 rückbeziehen, 9 und 13, soweit sich dieser nicht mittelbar

auf Patentanspruch 5 rückbezieht, sowie die die Verwendung einer Verbindung

der Formel (I) betreffenden Patentansprüche 1 bis 3 erweisen sich ebenfalls als

nicht bestandsfähig. Diese Patentansprüche fallen der Nichtigkeit anheim, weil die

Bereitstellung ihrer Gegenstände jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit

beruht. Daher kann dahingestellt bleiben, ob die Gegenstände dieser

Patentansprüche überhaupt noch neu sind, nachdem die Verbindungen der US-

Patentschrift HE14 ebenfalls als Bestandteile pharmazeutischer

Zusammensetzungen vorgesehen sind (vgl. Patentanspruch 3) und der Fachmann

in diesem Dokument nicht nur - wie vorstehend dargelegt - die optischen Isomeren

und, nachdem dort auch auf die Trennung von Diastereomeren verwiesen wird,

die zwei Enantiomerenpaare RSSS/SRRR und RSRR/SRSS als offenbart ohne

weiteres mitliest. Dies trifft umso mehr zu, als die beanspruchten

Zusammensetzungen nicht auf zwei Wirkstoffe beschränkt sind und daher auch

jegliche in diesem Dokument beschriebenen Mischungen mit mehr als zwei

Enantiomeren mit gleichem Substitutionsmuster, wie z. B. die Substanz 84,

enthalten können.

2.1.

Der erteilte Patentanspruch 4 umfasst u. a. solche pharmazeutische Zusam-

mensetzungen, die als Wirkstoffe neben den unter die allgemeine Formel (I) ge-

mäß Streitpatent genannten Verbindungen mit der Konfiguration „RSSS“ auch

zumindest deren Enantiomeren mit der Konfiguration „SRRR“ als blutdrucksen-

kendes Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität enthalten, wie

z. B. das unter dem Trivialnamen „d,l-Nebivolol“ bzw. „Nebivolol“ bekannte Enanti-

omerenpaar [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-

benzopyran-2-methanol] und [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-

3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (vgl. auch die nachgeordneten Patent-

- 30 -

ansprüche 3 und 6). Den nächstliegenden Stand der Technik stellt nach Auffas-

sung des Senates daher die US-Patentschrift 4 654 362 (HE14) dar. Diese betrifft

2,2’-Iminobisethanol-Derivate der dort angegebenen Formel (I) und deren stereo-

chemisch isomeren Formen mit selektiver ß

-Rezeptor blockierender Wirkung

kombiniert mit vasodilatorischen Eigenschaften sowie die Verwendung dieser Ver-

bindungen als blutdrucksenkende Mittel (vgl. Patentansprüche 1 und 3 sowie Be-

schreibung Sp. 1 Z. 26 bis Sp. 3 Z. 34, Sp. 5 Z. 52 bis 66, Sp. 6 Z. 55 bis 65 und

Beispiele 26 und 27). Als bevorzugt werden in diesem Zusammenhang jene Ver-

bindungen beschrieben, bei denen nicht mehr als zwei der Substituenten R

bis

in der allgemeinen Formel (I) nicht Wasserstoff sind (vgl. Sp. 2 Z. 37 bis 39).

Nur solche Verbindungen, die diese Vorgabe erfüllen, sind sodann auch Gegens-

tand der Herstellungsbeispiele (vgl. Beispiel 23 Tabellen) und pharmakologischen

Versuche (vgl. Beispiel 26 Tabelle I). Bei diesen Versuchen handelt es sich um die

Messung der erwünschten, die Kontraktionskraft des Herzens steigernden ß

-Akti-

vität am isolierten rechten Meerschweinchen-Vorhof, und der vorliegend nicht er-

wünschten, die Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur beeinflussenden ß

Aktivität an der präparierten Meerschweinchen-Trachea. Dabei haben sich gemäß

der US-Patentschrift HE14 vier Stereoisomerengemische, die Substan-

zen 90, 89, 99 und 84, als sehr wirksam erwiesen. Sie besitzen gegenüber den

weiteren getesteten Substanzen nämlich einen sehr hohen Selektivitätsqotienten

/ß

, d. h. eine hohe ß

-Affinität und gleichzeitig eine geringe Wirkung auf den ß

Rezeptor. Von diesen vier Substanzen wiederum weisen die Substanzen 84

und 99 die höchste ß

-Affinität, von diesen beiden aber die Substanz 84 eine nied-

rigere ß

-Affinität auf, nachdem der dafür ermittelte Wert in der Tabelle I des Bei-

spieles 26 für dieses Stereoisomerengemisch mit größer 10 angegeben wird, da-

gegen bei dem Stereoisomerengemisch 99 mit gleich-größer 10. Zum maßgebli-

chen Zeitpunkt war dem Fachmann aus den in Teilen übereinstimmenden Publi-

kationen zu Untersuchungen zum hämodynamischen Effekt verschiedener ß

-Blo-

cker desselben jeweils federführenden Autors, nämlich Jean De Crée, in Drug De-

velopment Research 1986, 8, S. 109 bis 117 (HE29) und Angiology, 1987, S. 440

bis 448 (HE12) überdies bekannt gewesen, dass eine Substanz mit der Bezeich-

nung „R 67 555“, die dort einmal als „Nabivolol“ einmal als „Nebivolol“ bezeichnet

- 31 -

wird, sich sowohl in vitro als auch in vivo als ein potenter und selektiver ß

-Adre-

nozeptor-Blocker erwiesen hat. Darüber hinaus wusste er aus diesem Stand der

Technik auch, dass diese Substanz in geringerer Dosierung als herkömmliche

Wirkstoffe - genannt werden in diesem Zusammenhang Atenolol, Pindolol und

Propanolol - bei der Reduzierung der Herzfrequenz und bei der Absenkung des

systolischen Blutdruckes eine mit diesen vergleichbare Wirkung zeigt. Gleichzeitig

besitzt diese Substanz, den Ausführungen in diesen Entgegenhaltungen folgend,

ein einzigartiges hämodynamisches Profil, weil es die linksventrikuläre Leistung

nicht beeinträchtigt bzw. sogar die Herzfunktion fördert (vgl. HE29 S. 110 „Intro-

duction“ und S. 115 vorletzter Satz bis S. 116 Abs. 1 sowie HE12 S. 440 „Abstract“

bis S. 441 „Introduction“ i. V. m. S. 448 „References“ 3. und S. 447/448 „Discus-

sion“). Über die Substanz mit der Bezeichnung „R 67 555“ wusste der Fachmann

ferner, dass sie die gleiche Grundstruktur wie die in der US-Patentschrift HE14

beschriebene Substanz 84 und darüber hinaus zumindest auch die gleiche iso-

mere Form „AB“ aufweist. Im gleichen Heft der Zeitschrift „Drug Development Re-

search“, in dem der wissenschaftliche Beitrag HE29 publiziert worden ist, dem

Heft 8 aus dem Jahr 1986 (HE28), ist nämlich in einem vorausgehenden Artikel,

der 33 Jahre Wirkstoff-Forschung mit Dr. Paul Janssen beschreibt, auf S. 5 in der

Fig. 2, re. Sp. letzte Formelzeichnung die Substanz „R 67 555“ mit der isomeren

Form (AB)

angegeben. Auf S. 13 dieses Artikel wird sodann in Verbindung mit

dem Synthesejahr 1985 auf den nachfolgenden Artikel HE29 hingewiesen.

In Kenntnis dieses Standes der Technik bedurfte es daher keines erfinderischen

Zutuns, zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe, die Wir-

kung von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatorischer

Aktivität zu verbessern, eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Patent-

anspruch 4 bereitzustellen, die u. a. neben einem RSSS-Isomer der allgemeinen

Formel (I) auch das SRRR-Isomer davon, d. h. das sich damit ergebende Enanti-

omerenpaar, umfasst. Wie vorstehend bereits ausgeführt, wird dem Fachmann

nicht nur mit der US-Patenschrift HE14 die Lehre vermittelt, dass die dort be-

schriebene Substanz 84 das beste Wirkungsspektrum aufweist, er wusste z. B.

aus dem wissenschaftlichen Beitrag HE29 auch, dass eine Verbindung mit glei-

- 32 -

cher Grundstruktur und zumindest entsprechender stereoisomerer Form im be-

sonderen Interesse der Fachwelt stand, weil sie über ihre selektive ß

-Adreno-

zeptor blockierenden Eigenschaften hinaus in weit geringerer Dosierung als her-

kömmliche Wirkstoffe den systolischen Blutdruck effektiv senkt und gleichzeitig ein

einzigartiges hämodynamisches Profil aufweist. Dem fachkundigen Leser der Ent-

gegenhaltung HE14 ist von der Substanz 84 ferner bekannt gewesen, dass diese

aus den zwei Enantiomerenpaaren RSSS/SRRR (= d,l-Nebivolol) und

RSRR/SRSS, die wiederum diastereomer zueinander sind, besteht, es sich somit

um eine Mischung von vier Enantiomeren handelt und diese Substanz gegenüber

der Substanz 87 - mit gleicher Grundstruktur jedoch anderer Stereochemie - eine

erheblich höhere ß

-Aktivität aufweist (vgl. Beispiel 26 Tabelle I). Dass die Aktivität

von Substanzen der allgemeinen Formel (I) gemäß Streitpatent abhängig von ihrer

Stereochemie ist, ist für ihn ergänzend dazu auch bei einem Vergleich der in die-

ser Tabelle angegebenen Werte für das Enantiomerengemisch AB der unsubsti-

tuierten Substanz 76 und der für die einzelnen Enantiomeren 79 bis 83 dieses

Gemisches gemessenen Werte ersichtlich. Solche Ergebnisse stimmen mit dem

Wissen des einschlägigen Fachmanns im Zusammenhang mit pharmakologisch

aktiven Enantiomeren in allgemeiner Form überein, dass nämlich die einzelnen

Stereoisomeren eines Enantiomerenpaares üblicherweise eine unterschiedliche

biologische Aktivität besitzen (vgl. z. B. HE9 S. 453 Abs. 2 und 3 sowie Abs. 8 bis

S. 454/455 übergreifender Absatz).

Angesichts dieses Sachstandes musste der Fachmann nur noch der im Rahmen

von Wirkstoffisolierungen aus Substanzgemischen üblichen systematischen Vor-

gehensweise folgen, um die wirksame Substanz schrittweise über Anreicherungs-

verfahren in die Hand zu bekommen. Nachdem ihm bekannt war, dass es sich im

Falle der Substanz 84 um zwei Enantiomerenpaare handelt, die diastereomer zu

einander sind, ist nach Überzeugung des Senates nichts anderes als näher lie-

gend anzusehen, als diese Enantiomerenpaare zu trennen, um über ein routine-

mäßiges Austesten der beiden sodann erhaltenen Fraktionen zu überprüfen, in

welcher sich das wirksame Prinzip angereichert hat. Dieses kann mit dem Fach-

mann vertrauten Standardmethoden erfolgen, die er in Verbindung mit der Tren-

- 33 -

nung dieser Substanzklasse von vornherein in Erwägung ziehen wird, denn bei

Diastereomeren erfolgt dieser Schritt bekanntlich durch die Anwendung physikali-

scher Methoden, wie z. B. einer Chromatographie an Silicagel oder durch Kristalli-

sation (vgl. HE14 Sp. 4 Z. 40 bis 49 sowie Sp. 14 Beispiel 17, insb. Z. 62 bis 64,

sowie DE 68 903 516 T2 S. 4 Abs. 2). Der Fachmann wird daher nicht, wie die

Beklagte vorträgt, ausgehend von der Substanz 84 alle der von dieser umfassten

vier Enantiomeren aufs Geratewohl und ohne zu wissen, welches der Paare die

Wirkung weiterhin aufweist, stereoselektiv synthetisieren, wird doch der damit ver-

bundene Aufwand durch die Eingrenzung auf nur noch zwei, als Träger des Wirk-

prinzips in Frage kommende Enantiomere, die nach einem üblichen Trennverfah-

ren erhalten wurden, erheblich verringert. Dieses trifft um so mehr zu, als - wie die

Beklagte vorgetragen hat - die Herstellung und Untersuchung jeder einzelnen

Verbindung sehr aufwändig ist und jeweils für sich ein eigenes Forschungsvorha-

ben bzw. eine Dissertation darstellt. Zur Überprüfung, welches der Paare sodann

in erster Linie die bereits in Verbindung mit der Verbindung 84 festgestellte sehr

hohe ß

-Aktivität und sehr geringe Wirkung auf den ß

-Rezeptor aufweist, bedurfte

es lediglich der Überprüfung in den auch in der Druckschrift HE14 beschriebenen

Testsystemen am isolierten rechten Meerschweinchen-Vorhof und an der präpa-

rierten Meerschweinchen-Trachea. Dabei handelt es sich um Testsysteme, die auf

dem vorliegenden Fachgebiet üblicherweise im Rahmen orientierender Versuchs-

reihen verwendet werden und sich bekanntlich durch einen geringen Zeitaufwand

und eine gute Reproduzierbarkeit auszeichnen. Konnte der Fachmann in der

Folge sodann einem der beiden Enantiomerenpaare die bei der Verbindung 84 be-

reits festgestellte hohe Wirksamkeit zuordnen, so bedurfte es keiner Überlegun-

gen erfinderischer Art mehr, die beiden Enantiomeren dieses Paares ebenfalls in

die Hand zu bekommen und entsprechend auf ihre Wirksamkeit zu untersuchen.

Sind doch auch in diesem Fall die zwei zur Auswahl stehenden Vorgehensweisen,

die stereoselektive Enantiomerentrennung (vgl. dazu auch HE9 S. 452 Abs. 3

und 5) oder die stereoselektive Synthese, beides Methoden, die - wie vorstehend

bereits dargelegt - dem Fachmann zum maßgeblichen Zeitpunkt an sich bekannt

waren und unter denen er sich unter Abwägung des jeweiligen Aufwandes die ihm

am besten geeignete auswählen konnte (vgl. HE14 Sp. 4 Z. 49 bis 56,

- 34 -

DE 689 03 516 T2 S. 4 Abs. 2 und S. 6 Abs. 1). Wenn er schließlich im Zusam-

menhang mit der Testung der Einzelsubstanzen feststellt, dass keines der Enanti-

omeren für sich die Höhe der mit dem Enantiomerenpaar erhaltenen Selektivität

gegenüber dem ß

-Rezeptor bei gleichzeitig geringer Wirksamkeit gegenüber dem

-Rezeptor aufweist bzw. das SRRR-Isomere in erster Linie für die blutdrucksen-

kende Wirkung verantwortlich ist, während das RSSS-Isomere diesbezüglich aber

eine weit geringere Aktivität aufweist, die Aktivität des Enantiomerenpaares wie-

derum gegenüber diesen Werten nicht nur additiv erhöht sondern potenziert ist, so

ist diese Feststellung nicht die Folge von Überlegungen erfinderischer Art, son-

dern vielmehr eine Folge des vorstehend dargelegten nahegelegten Handelns

(vgl. auch Busse, PatG, 6. Aufl. § 4 Rdn. 134).

Dieses Enantiomerengemisch sodann in der Folge zusammen mit einem pharma-

zeutisch annehmbaren Träger als pharmazeutische Zusammensetzung bereitzu-

stellen, wie es im erteilten Patentanspruch 4 beansprucht wird, kann gleichfalls

keinen Beitrag zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit leisten, nachdem die

US-Patentschrift HE14 ebenfalls bereits pharmazeutische Zusammensetzungen

beschreibt, die die Substanzen gemäß der allgemeinen Formel (I) enthalten (vgl.

Patentanspruch 3 i. V. m. Sp. 5 Z. 67 bis Sp. 6 Z. 12).

Zu keiner anderen Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit kann das Argument der

Beklagten führen, die erfinderische Leistung sei vorliegend darin zu sehen, beide

Enantiomere kombiniert zu haben. Der Fachmann hätte nämlich ausgehend von

der Verbindung 84 diese auf keinen Fall in die Enantiomerenpaare aufgetrennt,

sondern sogleich die Einzelverbindungen synthetisiert und erst über eine Kombi-

nation von zwei der sodann vier zur Verfügung stehenden Verbindungen die nicht

vorhersehbar wirksame Kombination der in Rede stehenden Enantiomeren bereit-

gestellt. Deren Wirkung, so trägt die Beklagte weiter vor, sei umso überraschender

gewesen, als das RSSS-Enantiomer im Test nicht die gewünschte Wirkung ge-

zeigt habe, der Fachmann eine Kombination mit dieser Verbindung daher von

vornherein ausgeschlossen hätte. Diesem Vortrag kann sich der Senat nicht an-

schließen, weil der Fachmann alleine schon aus Gründen der Verfahrensökono-

- 35 -

mie - wie vorstehend ausgeführt - die Substanz 84 zunächst in an sich bekannter

Weise in die beiden Enantiomerenpaare RSSS/SRRR (= d, l-Nebivolol) und

RSRR/SRSS auftrennen wird und zur Orientierung, bei welchem dieser Paare

eine Anreicherung des Wirkprinzipes gelungen ist, deren Wirksamkeit untersuchen

wird, bevor er gegebenenfalls die stereoselektiveSynthese einzelner Enantiomere

ins Auge fasst.Nachdem sich dabei jedoch bereits erwies, dass die Wirkung des

Enantiomerenpaares RSSS/SRRR die Summenwirkung der beiden einzelnen

Enantiomeren übertrifft, liegt es auf der Hand, unter Einsparung einer Reihe von

Verfahrungsschritten, dieses bereits die Erwartungen erfüllende Enantiomeren-

paar direkt zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu ver-

wenden, anstatt ausgehend von den - erst stereoselektiv zu synthetisierenden -

einzelnen Enantiomeren diese wieder zu den entsprechenden Paaren zu rekom-

binieren, um die dem Streitpatent zugrunde liegende Aufgabe zu lösen.In diesem

Zusammenhang mag es für den Fachmann zwar von Interesse sein, dass einer

der Partner dieses Paares zwar nicht wirksam ist, ein Zusammenwirken beider

Partner jedoch in synergistischer Weise erfolgt. Die Lösung dieser Aufgabe ergab

sich für ihn aber bereits mit der Trennung der beiden die Substanz 84 bildenden

Enantiomerenpaare, die alleine schon bedingt war durch die im Zug einer für wei-

tere Untersuchungen eines Wirkprinzipes erforderlichen Wirkstoff-Anreicherung.

Auch der Vortrag der Beklagten kann den Senat nicht überzeugen, der Fachmann

habe auch deshalb nur die jeweils einzelnen Enantiomeren im Auge gehabt, weil

Wirkstoffe in Form von Razematen bzw. Enantiomerenpaaren - in diesem Zu-

sammenhang verweist die Beklagte auf die in der mündlichen Verhandlung über-

reichten Zulassungsbestimmungen für Japan (Guideline for Submitting Supporting

Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances -

Center for Drug Evaluation and Research - Food and Drug Administration - De-

partment of Health and Human Services, February 1987 sowie Pharmaceutical

Manufacturing Guidelines - 1985 Edition - Edited by the Society of Japanese

Pharmacopoeia - Published by Yakugyo Jiho-Sha (The Pharmaceutical Times

Company)) - zum maßgeblichen Zeitpunkt von den dafür zuständigen Behörden

nicht mehr zugelassen worden seien. Abgesehen davon, dass vorliegend in Japan

- 36 -

geltende Zulassungsbestimmungen keine Rolle für die Bereitstellung von Wirk-

stoffen spielen dürften, die in Deutschland gegebenenfalls zugelassen werden

sollen, enthalten diese Bestimmungen nicht ein Verbot von Zulassungen von

Enantiomerenpaaren als Wirkstoffe. In diesen Dokumenten wird vielmehr darauf

hingewiesen, dass es wünschenswert sei, die Stereoisomeren einzeln hinsichtlich

ihrer strukturellen, pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften zu un-

tersuchen (vgl. Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Appli-

cations for the Manufacture of Drug Substances ..., S. 36, Abs. 3 sowie Pharma-

ceutical Manufacturing Guidelines ...., 6. Seite der eingereichten Unterlagen,

Abs. 1). Dieses liegt im Einklang mit der in der Fachwelt zum maßgeblichen Zeit-

punkt herrschenden Auffassung, dass die Trennung von Stereoisomeren und die

Untersuchung der individuellen Isomeren wichtig für eine korrekte biologische

Auswertung ist (vgl. HE8 S. 667 li. Sp. Abs. 3). Nachdem dem Fachmann zudem

bekannt war, dass die Wirksamkeit der einzelnen Enantiomeren eines Razemates

bzw. Enantiomerenpaares nicht nur von unterschiedlicher Höhe sein kann, son-

dern sich die Wirksamkeit grundsätzlich unterscheiden kann, wobei eines davon in

erster Linie für unerwünschte Nebenwirkungen verantwortlich sein kann (vgl. z. B.

HE8 S. 664 li. Sp. Abs. 3 Mitte oder HE 9 S. 454 Pkt. 1.), lag es überdies alleine

schon deshalb im Interesse des Fachmannes, seiner Sorgfaltspflicht nachzukom-

men und die beiden Enantiomeren des in Rede stehenden Enantiomerenpaares

auch getrennt für sich zu untersuchen.

2.2.

Die auf den Patentanspruch 4 direkt oder indirekt rückbezogenen Patentan-

sprüche 6 sowie 7 und 8, soweit diese nicht auf Patentanspruch 5 rückbezogen

sind, teilen dessen Schicksal und fallen ebenso der Nichtigkeit anheim.

2.2.1.

Mit dem Patentanspruch 6 wird eine pharmazeutische Zusammensetzung

beansprucht, die als blutdrucksenkendes Mittel das auch unter dem Trivialnamen

d-Nebivolol bekannte [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-di-

hydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] enthält. Diese Verbindung bildet mit dem

RSSS-Isomer gleicher Grundstruktur eines der beiden von der in der Entgegen-

haltung HE14 beschriebenen Verbindung 84 umfassten Enantiomerenpaare. Die

- 37 -

vorstehend zum übergeordneten Patentanspruch 4 dargelegten Argumente gelten

daher auch für diesen Patentanspruch voll umfänglich.

2.2.2.

Gemäß erteiltem Patentanspruch 7 werden die Anteile der beiden wirksa-

men Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Patentan-

spruch 4 auf ein Molverhältnis von 1:1 beschränkt. Liegen die d- und l-Form einer

Verbindung, d. h. beide Enantiomere, in gleichen Teilen vor, so wird von einem

Razemat gesprochen. Razemate bilden sich - und dieses gehört zu den Grundre-

geln der organischen Chemie - üblicherweise stets dann, wenn chirale, d. h. op-

tisch aktive Verbindungen aus achiralen, d. h. optisch inaktiven Verbindungen

hergestellt werden (vgl. z. B. HE8 S. 663 re. Sp. Abs. 2 sowie HE9 S. 452 Abs. 6).

Dies trifft nach Überzeugung des Senates so jeweils auch auf die beiden die Sub-

stanz 84 der US-Patentschrift HE14 bildenden zwei Enantiomerenpaare und damit

das vorliegend in Rede stehende Enantiomerenpaar RSSS/SRRR (= d,l-Nebivolol)

zu. Das Merkmal gemäß Patentanspruch 7, das Vorliegen der beiden wirksamen

Bestandteile in einem Molverhältnis von 1:1, wird von diesem Enantiomerenpaar

daher von vornherein erfüllt. Für den Senat haben sich keine Anhaltspunkte - we-

der aus der Entgegenhaltung HE14 noch aus dem Streitpatent - ergeben, die Her-

stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der US-Patentschrift

HE14 folge nicht dieser allgemein gültigen Regel und die einzelnen Stereoisome-

ren der dort offenbarten Enantiomerenpaare würden in unterschiedlichen Anteilen

gebildet. Dieses trifft um so mehr zu, als auch in der nachveröffentlichten Literatur

im Zusammenhang mit dem in Rede stehenden Enantiomerenpaar, das dort

ebenfalls unter dem Trivialnamen „Nebivolol“ geführt wird, von einem Razemat

gesprochen wird (vgl. HE13 S. 33 FW 13.1 Abs. 1 sowie HE16 S. 453 li. Sp.

Abs. 1). Läge jedoch ein Enantiomerenpaar vor, dessen Stereoisomeren in unter-

schiedlichen Anteilen während der Reaktion gebildet würden, so wäre dieses al-

leine schon daran zu ersehen, dass dieses optisch aktiv wäre, was die Aufmerk-

samkeit der Fachwelt auf jeden Fall auf sich gezogen hätte und nach Überzeu-

gung des Senates keineswegs in der Literatur unerwähnt geblieben wäre.

- 38 -

Der Argumentation der Beklagten, man könne - wie auch aus dem von ihr vorge-

legten Gutachten NiV8 ersichtlich sei - nicht davon ausgehen, dass innerhalb des

in Rede stehenden Enantiomerenpaares ein razemisches Gemisch vorliege, ver-

mag der Senat daher nicht zu folgen. Werden bei der Synthese die Enantiomeren

eines Paares nicht in gleichen Anteilen gebildet, so handelt es sich, wie auch aus

den dem Gutachten NiV8 beiliegenden, allesamt nachveröffentlichten Dokumen-

ten zu entnehmen ist, um Sonderfälle (vgl. NiV8 i. V. m. Anlagen 2 bis 5). Von

Seiten der Beklagten ist nicht belegt worden, dass das Verfahren zur Herstellung

der in Rede stehenden Verbindung gemäß der Druckschrift HE14 von dem übli-

chen Verlauf abweicht. Vielmehr wird im Gutachten NiV8 selbst nur von der Mög-

lichkeit der Enantiomerenbildung in unterschiedlichen Anteilen gesprochen bzw.

ausgeführt, dass nicht von vornherein à priori davon ausgegangen werden könne,

dass jeweils beide Enantiomere in gleichen Anteilen vorliegen müssten (vgl. NiV8

S. 5 Abs. 2 bis S. 6 Abs. 2 und S. 7 4.4). Auf Befragen des Senates trug der von

Seiten der Beklagten zu diesem Sachverhalt benannte Gutachter darüber hinaus

ergänzend vor, dass sich 1:1-Gemische in den meisten Fällen so ergäben und

auch vorliegend die Bildung eines 50:50-Gemisches nicht auszuschließen sei.

2.2.3.

Die Maßgabe gemäß Patentanspruch 8, dass das Molverhältnis der beiden

wirksamen Bestandteile von 1:1 verschieden ist, kann die Patentfähigkeit der da-

mit beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzung gleichfalls nicht begrün-

den. Dem Fachmann war im Zusammenhang mit razemischen Wirkstoffen näm-

lich bekannt, dass dieses üblicherweise von vornherein vorgegebene Anteilsver-

hältnis der Enantiomeren gleichzeitig nicht auch optimal sein muss, nachdem

beide Enantiomere sehr unterschiedliche pharmakologische Wirkungen aufweisen

können (vgl. HE8 S. 664 re. Sp. Abs. 3 und S. 667 li. Sp. Abs. 2 sowie HE9 S. 454

Pkt. 1. bis 4., insb. Pkt. 4.). Es ist daher der Routinetätigkeit des einschlägigen

Fachmannes zuzurechnen, einen aus zwei Wirkkomponenten vorliegenden Wirk-

stoff mit unterschiedlichen Anteilen der einzelnen Komponenten auszutesten, um

auf diese Weise die ihm als optimal erscheinende Zusammensetzung zu ermitteln.

Dabei handelt es sich aber lediglich um eine Optimierung, zu deren Durchführung

der Fachmann alleine schon in Kenntnis der allgemeines Fachwissen repräsentie-

- 39 -

renden wissenschaftlichen Übersichtsartikel HE8 bzw. HE9 veranlasst ist und die

im Rahmen seines fachmännischen Könnens erfolgen wird (vgl. Benkard, PatG

10. Aufl., § 4 Rdn. 61; Schulte, PatG 7. Aufl. § 4 Rdn. 113).

2.3.

Der erteilte Patentanspruch 9 ist aufgrund mangelnder erfinderischer Tätig-

keit gleichfalls nicht bestandsfähig.

Die Bereitstellung eines Produktes gemäß Patentanspruch 9, das eine Verbindung

der Formel (I) und ein blutdrucksenkendes Mittel enthält, somit z. B. auch das in

Rede stehende Enantiomerenpaar „d,l-Nebivolol“, zur gleichzeitigen, getrennten

oder aufeinanderfolgenden Anwendung in der Blutdrucktherapie beruht nicht auf

Überlegungen erfinderischer Art. Bei diesen Applikationsformen handelt es sich

um die drei dem Fachmann zur Verfügung stehenden Alternativen, wenn im Zuge

einer Therapie mehr als ein Wirkstoff verabreicht werden soll. Aus diesen wird er

sodann die ihm jeweils am besten geeignete auswählen, wobei maßgeblich für die

Auswahl in jedem Fall der beabsichtigte Anwendungsbereich und die Praktikabili-

tät ist. Die zweckmäßige Herrichtung eines Arzneimittels erfordert aber kein erfin-

derisches Zutun, sondern stellt eine Routinetätigkeit des mit der Entwicklung von

Arzneimitteln befassten Fachmannes dar.

2.4.

Auch das Verfahren nach Patentanspruch

13 zur Herstellung einer

Zusammensetzung nach den Patentansprüchen 4, 6, 7 und 8, soweit letztere nicht

auf Patentanspruch 5 rückbezogen sind, und 12 weist keine Merkmale auf, die

seine Patentfähigkeit begründen könnten. Die Maßgabe, die wirksamen Bestand-

teile innig mit dem pharmazeutischen Träger zu vermischen stellen nicht nur eine

selbstverständliche Maßnahme im Zuge des Herstellungsverfahrens dar, sie wird

so im übrigen auch in dem Dokument HE14 genannt (vgl. Sp. 6 Z. 3 bis 12).

2.5.

Die gemäß den Patentansprüchen 1 bis 3 beanspruchte Verwendung der

RSSS-Enantiomeren der allgemeinen Formel (I) ergibt sich bei einer Zusammen-

schau der US-Patentschrift HE14 mit dem wissenschaftlichen Beitrag von

De Cree, J. et al. in Drug Development Research aus dem Jahr 1986 (= HE29)

- 40 -

und dem allgemeines Fachwissen repräsentierenden Übersichtsartikel von

Ariens, E. in J., Eur. J. Clin. Pharm. aus dem Jahr 1984 (=HE8) in nahe liegender

Weise. Diese Patentansprüche können daher ebenfalls keinen Bestand haben.

2.5.1.

Die beanspruchte Verwendung der unter die Formel

(I) fallenden

Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 umfasst auch solche Ausführungsformen,

bei denen deren Enantiomere, d. h. die SRRR-Enantiomere, als blutdrucksen-

kende Mittel mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität eingesetzt wer-

den. Dabei stellt eine darunter zu subsumierende Ausführungsform die in den

Patentansprüchen 3 und 6 angegebenen und streitpatentgemäß am meisten be-

vorzugten (vgl. Beschreibung S. 2 Abs. 3 und S. 5 Z. 6/7 von unten), ein Enantio-

merenpaar bildenden, Stereoisomeren [2R,αS,2’S,α’S]-α,α’-[Iminobismethy-

len]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] und [2S,αR,2’R,α’R]-α,α’-

[Iminobismethylen]bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (= d,l-Ne-

bivolol) dar.

Wie unter II.2.1. dargelegt, wird die dem Streitpatent zu Grunde liegende Aufgabe,

dieWirkung von blutdrucksenkenden Mitteln mit adrenerger und/oder vasodilatori-

scher Aktivität zu verbessern, bereits durch die durch die Dokumente HE14 und

HE29 nahe gelegte Bereitstellung des die beiden vorstehend genannten Stereoi-

someren umfassenden Enantiomerenpaares gelöst. Der Fachmann war aber auch

angehalten, die beiden individuellen Enantiomeren - die er, wie vorstehend eben-

falls dargelegt, ohne erfinderisches Zutun in die Hand bekommen konnte - wegen

der zu erwartenden unterschiedlichen biologischen Aktivität jedenfalls für sich zu

untersuchen, sei es um deren Einzelwirkungen zu überprüfen, sei es auf Grund

von Vorschriften der Zulassungsbehörden oder sei es bedingt durch seine Sorg-

faltspflicht (vgl. Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Appli-

cations for the Manufacture of Drug Substances ..., S. 36, Abs. 3 sowie Pharma-

ceutical Manufacturing Guidelines ...., 6. Seite der eingereichten Unterlagen,

Abs. 1 sowie HE8 S. 667 li. Sp. Abs. 3 i. V. m. HE8 S. 664 li. Sp. Abs. 3 Mitte).

Wenn der Fachmann im Rahmen dessen sodann die Beobachtung machte, dass

die pharmakologische Wirkung des Enantiomerenpaares über der Summenwir-

- 41 -

kung der beiden Enantiomeren lag, d. h. das Zusammenwirken beider Enantiome-

rer zu einer Potenzierung der Wirkung führte, wobei sich eines der Enantiomeren,

nämlich das RSSS-Stereoisomer, als weit wirksamer hinsichtlich der adrenergen

und/oder vasodilatorischen Aktivität erwies als das SRRR-Enantiomer, so ist diese

Erkenntnis lediglich die zwangsläufige Folge des durch den Stand der Technik

nahe gelegten Handelns, kann aber nicht die erfinderische Tätigkeit begründen

(vgl. auch BGH GRUR 2003, 317 Ls., 320 II.2.d.bb) - „Kosmetisches Sonnen-

schutzmittel“ und EPA T 254/93 ABl. 1998, 285 - Verhütung von Hautatro-

phie/ORTHO PHARMACEUTICAL). Die Verwendung des in Rede stehenden

SRRR-Enantiomeren zusammen mit dem RSSS-Enantiomeren zur Potenzierung

der in erster Linie mit dem RSSS-Stereoisomer verbundenen adrenergen und/oder

vasodilatorischen Aktivität beruht daher aus vorstehend genannten Gründen nicht

auf einem erfinderischen Zutun.

Die Beklagte hat im Rahmen der mündlichen Verhandlung zur Verteidigung dieses

Patentanspruches nichts vorgetragen, vielmehr verwies sie dazu auf die im Zu-

sammenhang mit der Verteidigung des erteilten Patentanspruch 4 vorgetragenen

Argumente.

2.5.2.

Die auf den Patentanspruch 1 rückbezogenen Patentansprüche 2 und 3 tei-

len dessen Schicksal und fallen ebenso der Nichtigkeit anheim. Sie betreffen le-

diglich streitpatentgemäß als bevorzugt erachtete Verbindungen der im erteilten

Patentanspruch 1 angegebenen Formel (I). Die zum Patentanspruch 1 dargeleg-

ten Gründe gelten hier daher ebenfalls vollumfänglich.

III.

Die von der Beklagten hilfsweise verteidigten Fassungen gemäß den Hilfsanträ-

gen I bis V erweisen sich aufgrund mangelnder erfinderischer Tätigkeit als gleich-

falls nicht bestandsfähig, soweit sie nicht Patentanspruch 5 erteilter Fassung oder

der hierauf unmittelbar oder mittelbar rückbezogenen Patentansprüche erteilter

Fassung entsprechen.

- 42 -

Die Patentansprüche 1 bis 11 gemäß Hilfsantrag I entsprechen den erteilten

Patentansprüchen 1, 3 bis 6, 9 und 13 gemäß Hauptantrag, mit der Ausnahme,

dass die mit Patentanspruch 1 beanspruchte pharmazeutische Zusammensetzung

nunmehr ausschließlich aus den dort genannten zwei Wirkstoffkomponenten be-

steht. Damit mag der beanspruchte Gegenstand beschränkt worden sein, nach-

dem er aber weiterhin als wirksame Komponenten nicht nur die in der US-Patent-

schrift HE14 vorbeschriebenen Verbindungen der Formel (I) mit ß

-Rezeptor blo-

ckierenden Eigenschaften enthält, sondern insbesondere auch die in den erteilten

Patentansprüchen 3 und 6 genannten difluorierten Enantiomeren, treffen die zu

den entsprechenden erteilten Patentansprüchen jeweils dargelegten Nichtigkeits-

gründe hier ebenso zu.

Nichts anderes gilt für die Patentansprüche 1 bis 6 gemäß Hilfsantrag II und

die Patentansprüche 1 bis 5 gemäß Hilfsantrag III, die sich von den erteilten Pa-

tentansprüchen 4, 13, 9 und 1 gemäß Hauptantrag lediglich durch eine weitere

Beschränkung der Verbindung (a) bzw. auch (b) auf die in den erteilten Patentan-

sprüchen 3 und 6 genannten Enantiomeren unterscheiden. Die Diskussion der er-

finderischen Tätigkeit des Patentgegenstandes gemäß Hauptantrag erfolgte be-

reits im Hinblick auf diese bevorzugte Ausführungsform, weshalb die dort unter

II.2. genannten Nichtigkeitsgründe entsprechend gelten.

Der einzige Patenanspruch gemäß Hilfsantrag IV ist nur noch auf die

Verwendung des im erteilten Patentanspruch 3 angegebenen RSSS-Enantiome-

ren zur Potenzierung der Wirkung des im erteilten Patentanspruch 6 genannten

SRRR-Enantiomeren beschränkt. Die im Zusammenhang mit den die Verwendung

betreffenden erteilten Patentansprüchen 1 bis 3 gemäß Hauptantrag unter II.2.5.

dargelegten Argumente gelten daher auch für diesen Patentanspruch voll umfäng-

lich.

Der Hilfsantrag V umfasst wiederum zwei Patentansprüche, von denen sich

der eine pharmazeutische Zusammensetzung betreffende Patentanspruch 1 vom

erteilten Patentanspruch 4 gemäß Hauptantrag nicht nur durch eine Beschränkung

- 43 -

der Wirkstoffe auf die in den erteilten Patentansprüchen 3 und 6 ein Enantiome-

renpaar bildenden Stereoisomeren unterscheidet, sondern auch durch die im er-

teilten Patentanspruch 7 angegebene Maßgabe, dass deren Molverhältnis 1:1 ist.

Auch der die Verwendung betreffende Patentanspruch 2 unterscheidet sich in die-

sen Merkmalen vom Patentanspruch 1 gemäß Hauptantrag. Mit diesen Beschrän-

kungen hat sich gegenüber den Gegenständen gemäß den erteilten Patentan-

sprüchen 1 und 4 jeweils i. V. m. den erteilten nachgeordneten Patentansprü-

chen 3, 6 und 7 nach Hauptantrag kein anderer Sachverhalt ergeben. Daher wird

auf die vorstehenden Ausführungen unter II.2. insbesondere II.2.1., II.2.3 und

II.2.5. voll umfänglich verwiesen.

IV.

Damit erweist sich auch das von den Klägerinnen 2 und 5 ebenfalls angegriffene

ergänzende Schutzzertifikat DE 196 75 037 als nicht bestandsfähig, weil das

Grundpatent, wie im Urteilstenor angegeben, nicht bestandsfähig ist. Die Nichtig-

keit des ergänzenden Schutzzertifikats folgt daher gemäß Art. 15 Abs. 1 c) VO

(EWG) Nr. 1768/92 (AMVO) aus der Nichtigkeit des Grundpatents.

Was die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß erteiltem Patentanspruch 5

betrifft, erweist sich diese entgegen der Ansicht der Klägerinnen 1 und 4 als be-

standsfähig, weil sie neu ist und ihre Bereitstellung auf einer erfinderischen Tätig-

keit beruht.

Pharmazeutische

Zusammensetzungen,

die als wirksame Komponenten eine

Verbindung der Formel (I) sowie als blutdrucksenkendes Mittel mit adrenerger

und/oder vasodilatorischer Aktivität die im erteilten Patentanspruch 5 angegebe-

nen Substanzen enthalten, sind gegenüber dem entgegengehaltenen Stand der

Technik neu. In keinem der vorliegenden Dokumente werden Kombinationen der

Verbindungen der Formel (I) mit den im Patentanspruch 5 angegebenen Substan-

- 44 -

zen genannt. Die Neuheit wurde auch von keiner der Klägerinnen in Abrede ge-

stellt.

Die Bereitstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen beruht

auch auf einer erfinderischen Tätigkeit.

Keinem der vorliegenden Dokumente, die sich - soweit sie blutdrucksenkende

Mittel betreffen - nur mit der Aktivität von Wirkstoffen befassen, die ausschließlich

von Enantiomerenpaaren gebildet werden, sind Anregungen dahingehend zu ent-

nehmen, die dem Streitpatent zu Grunde liegende Aufgabe, nämlich verbesserte

Blutdruckmittel bereitzustellen bzw. die Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln

mit adrenerger und/oder vasodilatorischer Aktivität zu verbessern, dadurch zu lö-

sen, dass diese blutdrucksenkenden Mittel mit einem als geringer wirksam er-

kannten Stereoisomeren der Formel (I) eines Enantiomerenpaares, das als sol-

ches ebenfalls eine adrenerge und/oder vasodilatorische Aktivität aufweist, kombi-

niert werden. Auch wenn der Fachmann bei der Untersuchung dieses Enantiome-

renpaares festgestellt hatte, dass die beiden Enantiomeren dieses Paares insofern

zusammen wirkten, als die Höhe der gemessenen Aktivität des Enantiomerenpaa-

res über der Summenwirkung beider individuellen Enantiomeren lag, konnte er

nicht von vornherein davon ausgehen, dass diese insbesondere i. V. m. dem

Enantiomerenpaar gemäß den erteilten Patentansprüchen 3 und 6 (= d,l-Nebivo-

lol) beobachtete potenzierende Wirkung auch dann beobachtet werden kann,

wenn das Enantiomere gemäß der Formel (I) mit Substanzen mit abweichender

Grundstruktur kombiniert wird (vgl. DE 689 03 516 T2 S. 14/15 Pharmakologische

Beispiele). Die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung wie sie

mit dem erteilten Patentanspruch 5 beansprucht wird, hat daher im Hinblick auf

den vorliegenden Stand der Technik nicht nahe gelegen.

Mit Patentanspruch 5 haben auch die Patentansprüche 7, 8 und 13 Bestand,

soweit sie auf Patentanspruch 5 unmittelbar oder mittelbar rückbezogen sind. Der

Senat geht seiner Spruchpraxis folgend (z.

B. Urteil vom 10.

Juli

2006,

3 Ni 3/04 (EU); Urteil vom 8. März 2007, 3 Ni 27/04 (EU) davon aus, dass im

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Rahmen des Klagebegehrens auch ein Minus in Form einzelner, von dem geltend

gemachten Nichtigkeitsgrund nicht betroffener Patentansprüche oder alternativ

formulierter Anspruchsteile zuzusprechen ist, ohne dass hierauf ein konkret be-

schränkter Anspruch oder Anspruchssatz des Patentinhabers gerichtet sein

müsste, sofern dies nicht seinem ausdrücklich erklärten Willen widerspricht (vgl.

auch Busse, PatG, 6. Aufl., § 83 Rdn. 26). Dementsprechend ist auch bei der ge-

mäß § 133 BGB gebotenen, an dem wirklichen und erkennbar erklärten Willen der

Klägerinnen 2, 3 und 5 orientierten Auslegung ihrer Klageanträge (vgl. Thomas/-

Putzo ZPO 28. Aufl., Einl. III Rdn. 16; BGH NJW 2001, 3789-3790 m. w. N.;

Schulte PatG 7. Aufl., Einl. Rdn. 106 sowie Rdn. 110 zur Auslegung von Verfah-

rensrecht) davon auszugehen, dass von der Klage die Patentansprüche 7, 8

und 13 in ihrem unmittelbaren Rückbezug auf Patentanspruch 5 ebenfalls ausge-

nommen sind.

VI.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 PatG i. V. m. §§ 92 Abs. 2 Nr. 1,

100 Abs. 2 und 101 Abs. 2 ZPO. Von der Bildung einer Kostenquote entsprechend

dem anteiligen Unterliegen der Klägerinnen 1 und 4 und Obsiegen der Beklagten

und ihrer Streitgenossinnen hat der Senat abgesehen, weil das wirtschaftliche In-

teresse der Allgemeinheit, insbesondere der Mitbewerber der Patentinhaberin an

der Vernichtung des Patentanspruchs 5 sowie der Patentansprüche 7, 8 und 13 in

ihrer unmittelbaren oder mittelbaren Rückbeziehung auf diesen Patentanspruch,

der eine nicht zugelassene pharmazeutische Zusammensetzung betrifft, für die

kurze Restlaufzeit des Grundpatents als so geringfügig erscheint, dass es im

Verhältnis zu dem Umfang des Obsiegens vernachlässigt werden kann. Für die

als Streitgenossen der Beklagten geltenden Nebenintervenienten war gemäß

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§ 101 Abs. 2 ZPO die Kostenfolge des § 100 ZPO anzuwenden. Die Entscheidung

über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 PatG i. V. m. § 709 Satz 1

und Satz 2 ZPO.

Dr. Schermer

Engels

Dr. Proksch-Ledig

Dr. Gerster

Dr. Schuster