Urteil des BPatG vom 09.03.2004

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Gericht

Bundespatentgericht

Aktenzeichen

3 Ni 19/02

Entschieden

09.03.2004

Schlagworte

Patentanspruch , Stand der technik , Brustkrebs , Neuheit , Zelle , Gewebe , Eltern , Eigenschaft , Referenz , Probe

BPatG: patentanspruch, stand der technik, brustkrebs, neuheit, zelle, gewebe, eltern, eigenschaft, referenz, probe

BPatG 253

9.72

BUNDESPATENTGERICHT

IM NAMEN DES VOLKES

3 Ni 19/02 (EU)

(Aktenzeichen)

URTEIL

Verkündet am

9. März 2004

…

In der Patentnichtigkeitssache

…

- 2 -

betreffend das europäische Patent 0 153 114

(DE 35 71 648)

hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der

mündlichen Verhandlung vom 09. März 2004 unter Mitwirkung des Vorsitzen-

den Richters Dipl.-Ing. Hellebrand sowie der Richter Dipl.-Chem. Dr. Wagner,

Brandt, der Richterin Dipl.-Chem. Dr. Proksch-Ledig und des Richters Dipl.

Chem. Dr. Gerster

für Recht erkannt:

Das europäische Patent 0 153 114 wird mit Wirkung für das Ho-

heitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland dadurch teilweise für

nichtig erklärt, dass die Patentansprüche folgende Fassung erhal-

ten:

1. Monoklonaler Maus-Antikörper, der

(a)

ein menschliches Brustkrebs-Antigen bindet, das

von einem Vergleichsantikörper ebenfalls gebun-

den wird, der von einem der unter ATCC HB8484

und HB8696 erhältlichen Hybridome gebildet wird;

(b)

einen G- oder M-Isotyp aufweist; und

(c)

nach Konjugation mit der Ricin-A-Kette zumindest

gegen eine der Zellen MCF-7, CAmA-1, SKBR-3

oder BT-20 einen TCID 50%-Wert von weniger

als etwa 10 nM aufweist;

(d)

der an ein im Brustkrebs-Gewebe gefundenes

Protein von annähernd 210 000 Dalton bindet;

und

(e)

menschliche Brustkrebszellen selektiv bindet.

- 3 -

2. Monoklonaler Maus-Antikörper, der

(a) ein menschliches Brustkrebs-Antigen bindet, das

von dem unter ATCC HB8484 erhältlichen Hybridom

gebildeten Antikörper gebunden wird;

(b) einen G-Isotyp aufweist; und

7 Zellen einen TCID 50%-Wert von weniger als etwa

10 nM aufweist;

(d) menschliche Brustkrebszellen selektiv bindet; und

(e) der durch das Hybridom ATCC HB8484 gebildet

wird.

3. Monoklonaler Antikörper nach Anspruch 1, der durch das

Hybridom HB8696 gebildet wird, oder ein monoklonaler An-

tikörper, der mit dem vorstehend genannten Antikörper oder

mit dem Antikörper gemäß Anspruch 2 funktionell äquiva-

lent ist.

4. Maus x Maus-Hybridom, das einen monoklonalen Antikör-

per nach Anspruch 1 oder 2 bildet, und seine zur Herstel-

lung des gegen menschlichen Brustkrebs gerichteten mo-

noklonalen Antikörpers der Eltern-Zellen fähigen Nach-

kommen.

5. Hybridom, nämlich HB8484 und HB8696; oder seine zur

Herstellung des gegen menschlichen Brustkrebs gerichte-

ten monoklonalen Antikörpers der Eltern-Zellen fähiger

Nachkommen.

6. Immuntoxin, das ein Konjugat aus einem monoklonalen

Antikörper nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einer cy-

totoxischen Gruppe darstellt.

- 4 -

7. Verfahren zur -Abtötung von menschlichen Brust-

krebs-Zellen, umfassend, dass man die Zellen mit einer

cytotoxisch-wirksamen Menge eines Immuntoxins nach An-

spruch 6 in Kontakt bringt.

8. Monoklonaler Antikörper nach einem der Ansprüche 1 bis 3,

der mit einem nachweisbaren Marker markiert ist.

9. Verfahren zur -Diagnose, ob eine menschliche Zelle

eine Brustkrebszelle ist, bei dem man

(a) eine menschliche Zelle mit einem Antikörper nach

Anspruch 8 inkubiert; und

(b) das Vorliegen von markierten binären Immun-

Komplexen auf der menschlichen Zelle bestimmt.

10. Verfahren zur Herstellung eines Hybridoms nach Anspruch

4, umfassend, dass man Maus-Tumorzellen mit Maus-Milz-

zellen aus einer mit menschlichen Brustkrebs-Antigen im-

munisierten Maus fusioniert und auf Hybridome selektiert,

die Antikörper nach Anspruch 1 bilden.

Im übrigen wird die Klage abgewiesen.

Die Kosten des Rechtsstreits werden gegeneinander aufgeho-

ben.

Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120% des

zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

- 5 -

Tatbestand

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 8. Februar 1985 unter Inan-

spruchnahme der Prioritäten der amerikanischen Patentanmeldungen 577 976

vom 8. Februar 1984 und 690 750 vom 11. Januar 1985 beim Europäischen

Patentamt angemeldeten und am 19. Juli 1989 in der Verfahrenssprache Eng-

lisch erteilten europäischen Patentes EP 0 153 114 B1 (Streitpatent), das vom

Deutschen Patent- und Markenamt unter der Nummer 35 71 648 geführt wird.

Das Streitpatent betrifft "Monoklonale Antikörper gegen menschlichen Brust-

krebs, ihre Produktion und Verwendung, Hybridomen zu ihrer Herstellung und

Herstellung dieser Hybridomen" und umfasst gemäß dem in der mündlichen

Verhandlung überreichten Hauptantrag 10 Patentansprüche, die wie folgt lau-

ten:

1. Monoklonaler Maus-Antikörper, der

nem Vergleichsantikörper ebenfalls gebunden wird, der von

einem der unter ATCC HB8484 und HB8696 erhältlichen

Hybridome gebildet wird;

(d) einen G- oder M-Isotyp aufweist; und

(e) nach Konjugation mit der Ricin-A-Kette zumindest gegen

eine der Zellen MCF-7, CAmA-1, SKBR-3 oder BT-20 ei-

nen TCID 50%-Wert von weniger als 10 aufweist;

und

(f) der an ein im Brustkrebs-Gewebe gefundenes Protein von

annähernd 210 000 Dalton bindet.

2. Monoklonaler Maus-Antikörper, der

(a) ein menschliches Brustkrebs-Antigen bindet, das von dem

unter ATCC HB8484 erhältlichen Hybridom gebildeten An-

tikörper gebunden wird;

(b) einen G-Isotyp aufweist; und

- 6 -

len einen TCID 50%-Wert von weniger als 10

aufweist; und

(d) der durch das Hybridom ATCC HB8484 gebildet wird.

3. Monoklonaler Antikörper nach Anspruch 1, der durch das Hybri-

dom HB8696 gebildet wird, oder ein monoklonaler Antikörper, der

mit dem vorstehend genannten Antikörper oder mit dem Antikör-

per gemäß Anspruch 2 funktionell äquivalent ist.

4. Maus x Maus-Hybridom, das einen monoklonalen Antikörper

nach Anspruch 1 oder 2 bildet, und seine zur Herstellung des ge-

gen menschlichen Brustkrebs gerichteten monoklonalen Antikör-

pers der Eltern-Zellen fähigen Nachkommen.

5. Hybridom, nämlich HB8484 und HB8696; oder seine zur Herstel-

lung des gegen menschlichen Brustkrebs gerichteten monoklona-

len Antikörpers der Eltern-Zellen fähiger Nachkommen.

6. Immuntoxin, das ein Konjugat aus einem monoklonalem Antikör-

per nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einer cytotoxischen

Gruppe darstellt.

7. Verfahren zur -Abtötung von menschlichen Brustkrebs-Zel-

len, umfassend, dass man die Zellen mit einer cytotoxisch-wirk-

samen Menge eines Immuntoxins nach Anspruch 6 in Kontakt

bringt.

8. Monoklonaler Antikörper nach einem der Ansprüche 1 bis 3, der

mit einem nachweisbaren Marker markiert ist.

- 7 -

9. Verfahren zur -Diagnose, ob eine menschliche Zelle eine

Brustkrebszelle ist, bei dem man

(a) eine menschliche Zelle mit einem Antikörper nach An-

spruch 8 inkubiert; und

(b) das Vorliegen von markierten binären Immun-Komplexen

auf der menschlichen Zelle bestimmt.

10. Verfahren zur Herstellung eines Hybridoms nach Anspruch 4, um-

fassend, dass man Maus-Tumorzellen mit Maus-Milzzellen aus ei-

ner mit menschlichen Brustkrebs-Antigen immunisierten Maus fu-

sioniert und auf Hybridome selektiert, die Antikörper nach An-

spruch 1 bilden.

Die Klägerin macht geltend, das Streitpatent sei nicht patentfähig, weil die Priorität

vom 8. Februar 1994 zu unrecht in Anspruch genommen sei, der Patentan-

spruch 1 gegenüber den ursprünglichen Unterlagen unzulässig erweitert sei, der

Gegenstand des Streitpatentes unzureichend offenbart sei, es sämtlichen Patent-

ansprüchen des Streitpatentes an der Neuheit fehle und der Gegenstand des

Streitpatentes darüber hinaus nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe. Zur

Begründung beruft sie sich im wesentlichen auf folgende Unterlagen:

EP 0 153 114 A2,

Prioritätsdokument US 577 976,

Prioritätsdokument US 690 750,

Ring, D. B., Clark, R. and Saxena, A., Molecular Immunology 28 (1991)

915 bis 916,

EP 0 118 365 A2,

Bjorn, M. J., Ring, D. and Frankel, A., Cancer Research 45 (1985) 1214

bis

1221,

Tabellen 1 und 2, drei Seiten,

McGuire, W. L., Ceriani, R. L., Schlom, J. and Frankel, A. E., Breast

Cancer Research and Treatment 6 (1985) 37 bis 47,

- 8 -

D10

Biological

Response

Modifiers 4 (1985) 273 bis 286,

D11

D12

(6)

vom 1. Mai 1984 - S 1418 Abstract 11,

D13

1984

D14

D14a

D15

529 bis 536,

D16

Cancer Research 43 (1983) 1295 bis 1300,

D17

Cancer Research 43 (1983) 1301 bis 1305,

D18

Journal of the National Cancer Institute (JNCI) 70 (1983) 409 bis 419,

D19

454C11

und 520C9,

D20

Weiner L. M., Frankel A. E., Journal of the National Cancer Institute 81

(1989) S 775 bis 781,

D21

I., Nature 312 (1984) S 545 bis 548,

D22

Greene, M. I., Murali, R., Experimental and Molecular Pathology 67

(1999) S 15 bis 25,

D23

J. A., Greene, M. I and Weinberg, R. A., Nature 312 (Dec 1984) S 513

bis 516,

- 9 -

D24

(March 1981) S 261 bis 264,

D25

Cancer 32 (1983) S 185 bis 191,

D26

Bodmer, W. F. and Vennstrom, B., The EMBO Journal 3 (1984) S 159

bis 163,

D27

Cell 28 (1982) S 865 bis 871,

D28

Die Klägerin beantragt,

das europäische Patent 0 153 114 mit Wirkung für das Hoheitsge-

biet der Bundesrepublik Deutschland in vollem Umfang für nichtig

zu erklären.

Die Beklagte verteidigt das Streitpatent im Umfang der Patentansprüche 1 bis 10

gemäß in der mündlichen Verhandlung überreichtem Hauptantrag, hilfsweise mit

den Patentansprüchen 1 bis 10 gemäß in der mündlichen Verhandlung über-

reichtem Hilfsantrag und beantragt, insoweit die Klage abzuweisen.

Die Patentansprüche 1 und 2 in der Fassung des in der mündlichen Verhandlung

überreichten Hilfsantrages lauten wie folgt:

Monoklonaler Maus-Antikörper, der

(a)

ein menschliches Brustkrebs-Antigen bindet, das von ei-

nem Vergleichsantikörper ebenfalls gebunden wird, der

von einem der unter ATCC HB8484 und HB8696 erhält-

lichen Hybridome gebildet wird;

(b)

einen G- oder M-Isotyp aufweist; und

- 10 -

(c)

nach Konjugation mit der Ricin-A-Kette zumindest gegen

eine der Zellen MCF-7, CAmA-1, SKBR-3 oder BT-20

einen TCID 50%-Wert von weniger als 10 auf-

weist; und

(d)

der an ein im Brustkrebs-Gewebe gefundenes Protein

von annähernd 210 000 Dalton bindet; und

(2)

menschliche Brustkrebszellen selektiv bindet.

Monoklonaler Maus-Antikörper, der

(a) ein menschliches Brustkrebs-Antigen bindet, das von dem

unter ATCC HB8484 erhältlichen Hybridom gebildeten An-

tikörper gebunden wird;

(b) einen G-Isotyp aufweist; und

len einen TCID 50%-Wert von weniger als 10

aufweist;

(d) menschliche Brustkrebszellen selektiv bindet; und

(e) der durch das Hybridom ATCC HB8484 gebildet wird.

Die Patentansprüche 3 bis 10 gemäß Hilfsantrag entsprechen, auch soweit sie

Rückbeziehungen auf übergeordnete Patentansprüche enthalten, den Patentan-

sprüchen 3 bis 10 gemäß Hauptantrag.

Die Beklagte tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen und hält das Streitpatent

auch in dem verteidigten Umfang für patentfähig. Zur Stützung ihres Vorbringens

verweist sie auf folgende Dokumente

"Monoclonal Antibodies" Ed R. H. Kennett, T. J. McKearn und K.

B. Bechtol, 1981, Plenum Press, New York , S 219 bis 222,

Hämmerling, U. Hämmerling und J. F. Kearney, 1981,

- 11 -

Elsevier/North-Holland Biomedical Press, Amsterdam, S 423,

425, 427 bis 442, 444, 445, 447 bis 452,

Ochi, A., Hawley, R. G., Hawley, T., Shulman,

M. J., Traunecker A.,

Köhler G. and Hozumi, N., Proc Natl Acad Sci USA 80 (1983)

S 6351 bis 6355,

B4:

Acids Research 12 (1984) S 3791 bis 3806,

US 4 939 240,

Declaration of Professor Tristam G. Parslow, January 27, 2004,

Bergroth, V., Histochemistry 77 (1983) S 177 bis 184,

B10

(1984) S 299 bis 304,

B11

23.10.2003,

B12

der

Patentinhaberin vom 4.10.2002 im Ver-

letzungsverfahren vor dem OLG Düsseldorf.

B13

Merkmal 1c) von Anspruch 1 der EP 0153 114 B1.

B14

B15

Immunological Methods 182 (1995) S 165 bis 175.

Entscheidungsgründe

Die zulässige Klage erweist sich als teilweise begründet.

- 12 -

Der geltend gemachte Nichtigkeitsgrund führt zur teilweisen Nichtigkeit in dem im

Tenor genannten Umfang, Art II § 6 Abs 1 Nr 1 Nr 2 Nr 3 und Abs 2 Satz 1

IntPatÜG, Art 52, 54, 56 EPÜ.

krebs, ihre Produktion und ihre Verwendung, Hybridomen zu ihrer Herstellung

und Herstellung dieser Hybridomen. Nach den Angaben der deutschen Überset-

zung der Streitpatentschrift gibt es seit Mitte der 70-er Jahre zahlreiche Berichte

über monoklonale Maus-Antikörper, die mit menschlichem Brustkrebs verbunde-

nen Antigenen in Wechselwirkung treten. Gemäß diesen Berichten wurden

Mäuse wiederholt mit menschlichen globulären Milchfettproteinen, Brustkrebs-

Zelllinien oder Brustkrebs-Membranextrakten immunisiert. Die Milzzellen dieser

immunisierten Mäuse wurden sodann mit Maus-Myelomzellen fusioniert und die

so hergestellten Hybridome auf der Basis besonderer Merkmale des Kulturmedi-

ums auf Brustkrebs oder Brustkrebs-Antigene selektiert. Ferner sind monoklonale

Antikörper gegen menschliche Brustkrebszellen und ihre Verwendung in der

Diagnose und Therapie aus der EP-A-188 365 bekannt. Im Verhalten gegenüber

normalem Gewebe unterscheiden sich diese frühen Antikörper jedoch von den

erfindungsgemäßen Antikörpern.

chem Vortag der Streitpatentinhaberin die Aufgabe zugrunde, Antikörper bereitzu-

stellen, die an bestimmte Brustkrebsantigene binden, und mit deren Hilfe die Ge-

winnung weiterer selektiver Antikörper möglich ist (vgl Schriftsatz vom

26. Juli 2002 S 17 Abs 2).

mäß in der mündlichen Verhandlung überreichtem Hauptantrag einen

- 13 -

monoklonalen Maus-Antikörper, der

1. ein menschliches Brustkrebs-Antigen bindet,

2. das von einem Vergleichsantikörper ebenfalls gebunden

wird, der von einem der unter ATCC HB8484 und HB8662

erhältlichen Hybridome gebildet wird;

3. der einen G- oder M-Isotyp aufweist; und

4. nach Konjugation mit der Ricin-A-Kette zumindest gegen

eine der Zellen MCF-7, CAMA-1, SKBR-3 oder BT-20 einen

TCID 50%-Wert von weniger als etwa10 nM aufweist; und

5. und an ein im Brustkrebs-Gewebe gefundenes Protein von

annähernd 210 000 Dalton bindet.

Wissenschaftler mit Erfahrung auf dem Gebiet der Immunologie und Biotechnolo-

gie.

II.

Hauptantrag verteidigt,

Die Gegenstände der Patentansprüche 1 bis 10 dieses Antrages sind nicht pa-

tentfähig, weil sie gegenüber den ursprünglich eingereichten Unterlagen unzuläs-

sig erweitert sind.

Der geltende Patentanspruch 1 geht aufgrund des Fehlens des ursprünglich ge-

nannten Merkmales (a), dass nämlich die monoklonalen Maus-Antikörper selektiv

an menschliche Brustkrebszellen binden, über den Inhalt der Fassung hinaus, in

der sie bei der für die Einreichung der Anmeldung zuständigen Behörde ursprüng-

lich eingereicht worden ist (vgl PatG § 22 Abs 1, § 21 Abs 1 Nr 4).

- 14 -

Die Beklagte hat hinsichtlich des Fehlens dieses Merkmales die Auffassung ver-

treten, die Angabe des ursprünglich im Patentanspruch 2 genannten in Brust-

krebsgewebe gefundenen Proteins von annähernd 210 000 Dalton ersetze voll-

wertig das ursprünglich im Patentanspruch 1 zur Charakterisierung der bean-

spruchten monoklonalen Maus-Antikörper angegebene Merkmal der Selektivität

für menschliche Brustkrebszellen. Zwar könne dieses Antigen auch auf anderen

Zellen ausgeprägt sein, dies träfe in stärkerem Maße jedoch nur auf Brustkrebs-

zellen zu, weshalb zwangsläufig auch alle mit diesem Protein reagierenden Anti-

körper diese Eigenschaft aufweisen müssten.

Ein Antikörper kann nun aber – wie von beiden Parteien vorgetragen worden ist –

darüber hinaus auch andere Antigene, sei es, dass sie eine Sequenzhomologie

mit dem Protein 210 000 aufweisen oder zufällig eine entsprechende räumliche

Struktur besitzen, erkennen. Damit können auch Antikörper mit diesem Protein re-

agieren, die das in der Streitpatentschrift vorgegebenen Kriterium der Selektivität

für menschliche Brustkrebszellen nicht erfüllen. Gemäß den zur Anmeldung einge-

reichten Unterlagen ist die Kennzeichnung der monoklonalen Maus-Antikörper je-

doch stets mit diesem Merkmal der Selektivität verbunden (vgl D2 S 2 Z 11 bis 23

und S 5, Z 15 bis 20, S 14 Z 12 bis S 16, Tabelle 1). Es wird sogar dann zur Cha-

rakterisierung des beanspruchten Antikörpers für erforderlich erachtet, wenn als

zusätzliches Merkmal die Kreuzblockierung herangezogen wird, die gemäß dem

Vortrag der Beklagten weit stringenter ist, als die mit dem Merkmal (d) angege-

bene Reaktion mit dem Protein 210 000 D (vgl D2 Beschreibung S 3 Z 24 bis 33).

Nachdem daher ein monoklonaler Maus-Antikörper, der nicht dem in der Streitpa-

tentschrift angegeben Selektivitätskriterium für menschliche Brustkrebszellen ent-

spricht, aus den ursprünglich eingereichten Unterlagen nicht herleitbar ist, hat der

Patentanspruch 1 mangels ausreichender Offenbarung keinen Bestand.

Diesen Mangel der ursprünglichen Offenbarung weisen der unabhängige Patent-

anspruch 2 sowie die mittelbar oder unmittelbar auf die Patentansprüche 1 und 2

rückbezogenen Patentansprüche 3 bis 10 aus den vorstehend genannten Grün-

den ebenfalls auf (vgl D2 Patentansprüche 1 und 5 iVm S 2 Z 11 bis 23 und 30 bis

- 15 -

32, S 5 Z 4 bis 6 sowie S 15 Z 7 bis 11). Die Gegenstände dieser Patentansprü-

che gehen daher gleichfalls über den Inhalt der ursprünglichen Unterlagen hinaus

und sind deshalb nicht rechtsbeständig.

10 erweist sich dagegen als bestandsfähig. Die Klägerin hat den Senat nicht vom

Vorliegen der Nichtigkeitsgründe der mangelnden Offenbarung unter dem Ge-

sichtspunkt der mangelnden Nacharbeitbarkeit, der fehlenden Neuheit und der

fehlenden erfinderischen Tätigkeit überzeugen können (PatG § 22 Abs 1, § 21

Abs 1 Nr 1 und 2).

Die Klägerin sieht die Priorität vom 8. Februar 1984 im Hinblick auf den erteilten

Patentanspruch 1 als zu unrecht in Anspruch genommen an. Die mit Hilfsantrag 1

nunmehr vorgelegte Fassung ist im Hinblick auf diesen geltend gemachten Man-

gel nicht zu beanstanden. So umfasst der Patentanspruch 1 nunmehr nur noch

Gegenstände, die mit dem die Priorität vom 11. Januar 1985 begründenden Do-

kument D4 offenbart sind, während die Gegenstände gemäß Patentanspruch 2

ihre Grundlage im die Priorität vom 8. Februar 1984 begründenden Dokument D3

finden. Die Nichtigkeitsklägerin hat diesen Vorwurf gegenüber der hilfsweise vor-

gelegten Fassung auch nicht mehr wiederholt.

Die Gegenstände der Patentansprüche 1 bis 10 sind auch unbestritten ursprüng-

lich offenbart. Sie leiten sich von den ursprünglich eingereichten Patentansprü-

chen 1 bis 10 iVm Beschreibung S 2 Z 11 bis 28, S 3 Z 24 bis 33, S 5 Z 15 bis 20,

S 30 Z 16 bis 24 und S 31 sowie den erteilten Patentansprüchen 1 bis 10 iVm Be-

schreibung S 2 Z 54 bis 61, S 3 Z 13 bis 16, S 4 Z 64 bis S 5 Z 3 sowie S 16 Z 42

bis 46 ab.

2.1

Die Klägerin vertritt die Auffassung, die technische Lehre des Streitpatentes sei

nicht wiederholbar, weil die beanspruchten monoklonalen Maus-Antikörper nicht

- 16 -

so deutlich und vollständig offenbart seien, dass sie der Fachmann nacharbeiten

könne.

Patentanspruch 1

Eine Lehre, für die Patentschutz verlangt wird, muss wiederholbar sein, dh sie

muss für den zuständigen Fachmann nachvollziehbar sein. Die Wiederholbarkeit

der mit gezüchteten Zellen verbundenen technischen Lehre ist für den Fachmann

jedoch dann gegeben, wenn ihm ein Verfahrens-Weg offenbart ist, auf dem er mit

einem hohen Grad an Wahrscheinlichkeit die gleichen Ergebnisse erzielen kann

(vgl BlPMZ 1970 S 21, 24 re und li Sp – Rote Taube).

Die Klägerin bestreitet unter Verweis auf ihren Versuchsbericht D19 die Nachar-

beitbarkeit des monoklonalen Maus-Antikörpers 454C11, weil dieser mit einer von

der Hinterlegungsstelle angeforderten Probe des Hybridom HB 8484 nicht her-

stellbar gewesen sei.

Nach Ansicht des Senates bestehen jedoch keine Bedenken im Hinblick auf die

Nacharbeitbarkeit des von dem hinterlegten Hybridom HB8484 gebildeten mo-

noklonalen Maus-Antikörpers 454C11. Wie der von der Beklagten bestellte Gut-

achter Herr Prof. Hämmerling im Rahmen der mündlichen Verhandlung vorgetra-

gen hat, kommt es im Zusammenhang mit angeforderten Zellen immer wieder vor,

dass die eine oder andere Probe nicht die erwarteten Ergebnisse bringt. Das ein-

malige Misslingen einer solchen Nacharbeitung unter Verwendung hinterlegter

Zellen stelle aber keinen ausreichenden Beweis für die Unfähigkeit der hinterleg-

ten Zellen in ihrer Gesamtheit dar, die mit ihnen verbundene Lehre auszuführen.

Entsprächen von einer Hinterlegungsstelle erhaltene Proben nämlich nicht den

Anforderungen, sei es üblich, dass diese weitere Zellproben zur Verfügung stelle.

Auch die Nichtigkeitsklägerin hätte daher in einem solchen Fall, den Versuch mit

einer erneut angeforderten Probe wiederholen müssen. Als Beleg dafür, dass es

sich bei dem unter der Bezeichnung HB8484 hinterlegten Hybridom um jene Aus-

führungsform handle, die mit dem Streitpatent beschrieben wurde und die dort be-

schriebenen monoklonalen Antikörper mit diesem hinterlegten Hybridom auch

- 17 -

herstellbar seien, verweist die Beklagte auf die von der American Type Culture

Collection (= ATCC) übermittelte Liste B14. Diese gibt eine Übersicht über Anfor-

derungen von Proben des Hybridoms HB8484, die während der vergangenen

Jahre von verschiedenen Institutionen getätigt worden sind. Hätte es sich dabei

nun um ein Hybridom gehandelt, das nicht in der beschriebenen Weise funktions-

fähig ist, hätte die Hinterlegungsstelle bei entsprechenden Beanstandungen nicht

über Jahre hinweg Proben eines solchen Hybridoms weitergegeben. Die gege-

bene Nacharbeitbarkeit des in Rede stehenden Antikörpers wird nach Auffassung

des Senates auch durch den im Jahr 1995 im Journal of Immunological Methods

erschienenen wissenschaftlichen Beitrag B15 bestätigt. Danach war von der

ATCC ein Hybridom angefordert worden, welches diesen Antikörper erzeugt

(S 166 re Sp Abs 299. Wäre diese Zelllinie nun von Beginn an nicht in der Lage

gewesen, die in Rede stehenden Antikörper herzustellen, hätten die Autoren die-

ser Veröffentlichung auch nicht von den im Zusammenhang mit dem Antikörper

454C11 erhaltenen Forschungsergebnissen berichten können (vgl S 166 re Sp

Abs 3).

Die monoklonalen Maus-Antikörper sind aber auch im Hinblick auf die im Patent-

anspruch 1 angegebenen Merkmale (a) bis (d) so deutlich und vollständig offen-

bart, dass ein Fachmann sie ausführen kann. Dabei ist zur Auslegung von Formu-

lierungen oder Angaben, die zu unterschiedlichen Interpretationen Anlas geben

könnten, die Beschreibung heranzuziehen (Busse PatG 6. Aufl 2003 §34 Rdn 238,

241, 242 iVm § 3 Rdn 124 sowie BGH GRUR 2001 232, 233 re Sp - Brieflocher).

Das Merkmal (a) betrifft die Kreuzreaktion der beanspruchten Maus-Antikörper mit

von den Hybridomen HB8484 und HB8696 gebildeten Referenz-Antikörpern. Bei

dieser Maßnahme handelt es sich um ein Merkmal mit vorwiegend qualitativem

Charakter, denn es kennzeichnet die Fähigkeit eines Antikörpers an ein über das

jeweilige Hybridom definiertes Antigen zu binden. Erfüllt ist dieses Merkmal ge-

mäß Patentanspruch 1 dann, wenn monoklonale Maus-Antikörper, an das gleiche

menschliche Brustkrebsantigen binden, wie die von den Hybridomen HB8484 und

HB8696 gebildeten monoklonalen Maus-Antikörper. Angaben über die Stärke der

- 18 -

Wechselwirkungen, deren Fehlen die Nichtigkeitsklägerin als Offenbarungsmangel

rügte, sind daher nicht erforderlich, weil mit dem Merkmal (a) lediglich eine Selek-

tion zwischen mit einer in Brustkrebsgewebe vorkommenden, definierten Determi-

nanten reagierenden und nicht reagierenden monoklonalen Antikörpern erfolgt (vgl

Patentanspruch 1 iVm Streitpatentschrift S 3 Z 13 bis 17, S 4 Z 64 bis S 5 Z 14

sowie S 16 Z 42 bis 46) .

Eine weitere Charakterisierung gemäß Patentanspruch 1 erfolgt, außer über die

Angabe, dass der Antikörper vom G- oder M-Isotyp ist, anhand der Zytotoxizität,

die Konjugate der beanspruchten monoklonalen Antikörper mit Ricin-A-Ketten

aufweisen. Diese Eigenschaft wird über den TCID 50%-Wert definiert, der gemäß

Patentanspruch 1 weniger als etwa 10 nM beträgt. Die Klägerin bestreitet nun,

dass es sich dabei um einen technisch nacharbeitbar offenbarten Parameter han-

delt, weil die TCID 50%-Werte, wie die Entgegenhaltung D7 zeige, großen

Schwankungen unterlägen. Darüber hinaus weise das Konjugat des von dem

Hybridom HB8696 gebildeten monoklonalen Maus-Antikörpers 520C9 gemäß der

in der Streitpatentschrift angegebenen Tabelle 5 einen TCID 50%-Wert von 10 nM

auf und liege damit außerhalb des im Merkmal (c) definierten Bereiches. Die Er-

gebnisse biologischer Testsysteme sind – und das weiß der mit ihnen arbeitende

Fachmann – im allgemeinen auf Grund der lebenden Materie starken Schwan-

kungen unterworfen. Dieses Problem wird auch im Zusammenhang mit dem in

Rede stehenden Zytotoxizitätstest in dem nachveröffentlichten wissenschaftlichen

Beitrag D7 beschrieben, nach dem Testergebnisse in einem Bereich des bis zu

Fünffachen innerhalb einer Zelllinie variieren können. Gleichwohl – und auch die-

ses wird mit dieser Entgegenhaltung vermittelt - bewegen sich die Werte jeweils in

einem gewissen Rahmen, so dass die Zuordnung im Hinblick auf eine eventuell

vorhandene Toxizität nichtsdestotrotz getroffen werden kann (vgl S 1218/1219 re/li

Sp übergreifender Absatz und S 1219 re Sp Abs 2). Nachdem es sich bei diesem

Zytotoxizitäts-Test ferner um ein zum Prioritätszeitpunkt des Streitpatentes be-

kanntes Verfahren handelt (vgl D7 S 1215 li Sp Abs 3) und der auf diesem Gebiet

arbeitende Fachmann daher auch die Probleme kennt, die mit diesem verbunden

sind, wird er die im Zusammenhang damit angegebenen veröffentlichten Ergeb-

- 19 -

nisse auch zu werten wissen. Er wird daher Zahlenwerte, die sich unmittelbar an

vorgegebene Grenzwerte anschließen, nicht dahingehend interpretieren, dass

damit keinerlei Aktivitäten, die mit dem vorgegebenen Zahlenbereich verbunden

sind, mehr vorliegen. Diese Auffassung findet im übrigen ihre Bestätigung in dem

im Dokument D7 zur Zytotoxizitäts-Bestimmung angegebenen Werte-Bereich,

gemäß dem Immunokonjugate nämlich dann als zytotoxisch eingestuft werden,

wenn sie einen TCID 50%-Wert von gleich oder kleiner 10 nM aufweisen (vgl S

1214 li Sp Abstract, S 1217 li Sp Abs 2 und 3 sowie S 1219 re Sp Abs 2 vorletzter

Satz). Somit stellt der im Streitpatent für das Konjugat des monoklonalen Maus-

Antikörpers 520C9 angegebene Wert nach D7 den oberen Grenzwert dar, mit dem

die in Rede stehenden Konjugate auf jeden Fall noch als toxisch einzustufen sind.

Auch wenn die Angabe von Zahlen- und Maßangaben in Patentansprüchen als

verbindlich anzusehen sind, ist gleichwohl das fachmännische Verständnis im Ein-

zelfall entscheidend, wie eine bestimmte Zahlen- oder Maßangabe im Patentan-

spruch zu verstehen ist. Nachdem es nun darüber hinaus als ausreichend anzu-

sehen ist, wenn dem Fachmann die entscheidende Richtung angegeben wird, in

der er – ohne erfinderisch tätig werden zu müssen, aber auch ohne am Wortlaut

zu haften – mit Erfolg weiterarbeiten und jeweils die günstigste Lösung auffinden

kann, ist das Merkmal (c) für den Fachmann nacharbeitbar offenbart (vgl Busse

PatG 6. Aufl 2003 § 34 Rdn 286 und BGH GRUR 2002 527, 530 li Sp Abs 3 und 4

- Custodiol II).

Auch das im Merkmal (d) angegebene Protein von annähernd 210 000 D ist so

vollständig offenbart, dass der Fachmann es zur weiteren Charakterisierung der

mit dem Patentanspruch 1 angegebenen monoklonalen Maus-Antikörper herstel-

len kann. Die Streitpatentschrift gibt nämlich die zur Identifizierung dieser in Brust-

krebs-Gewebe gefundenen Proteine geeigneten Antikörper 454C11 und 520C9

an, die von den Hybridomen HB8484 und HB 8696 gebildet werden. Diese Hybri-

dome sind über die Hinterlegungsstelle der Öffentlichkeit zugänglich. Ferner han-

delt es sich bei dem in Rede stehenden Protein von 210 000 Dalton um ein in

kanzerogenem Brustgewebe übliches Protein (vgl Streitpatentschrift S 16 Z 42 bis

46). Mit diesen Angaben ist der Fachmann, nach Überzeugung des Senates, in

- 20 -

der Lage, dieses Protein ohne unzumutbaren Aufwand in die Hand zu bekommen.

Zum Prioritätszeitpunkt des Streitpatentes gehörte die Kenntnis der Maßnahmen,

die zur Isolierung von Proteinen zu ergreifen sind, nämlich bereits zum Grundwis-

sen des damit befassten Fachmannes (vgl dazu auch Streitpatentschrift S 3 Z 19

bis 21). Das Argument der Klägerin die Isolierung von Proteinen führe zu deren

Denaturierung, weshalb sie in ihrer Reaktionsfähigkeit nicht mehr mit den nativ

vorkommenden vergleichbar seien, und daher Antikörper mit diesen je nach Vor-

liegen unterschiedlich reagieren würden, kann zu keiner anderen Beurteilung füh-

ren. Die Streitpatentschrift gibt zur Überprüfung der Bindungsfähigkeit von Anti-

körpern den Immunpräzipitations-Test an (vgl S 16 Z 42 bis 44). Die dargelegte

Problematik stellt sich dem Fachmann daher im vorliegenden Fall nicht, weil für

diesen Test isolierte Proteine eingesetzt werden und das Merkmal (d) somit nur

dann erfüllt wird, wenn eine Reaktionsfähigkeit von Antikörpern mit dem denatu-

rierten Protein von annähernd 210 000 D festgestellt werden kann.

Ein weiteres Merkmal, mit dem die beanspruchten momoklonalen Maus-Antikörper

gemäß Patentanspruch 1 charakterisiert werden, stellt die Selektivität des Antikör-

pers dar, an menschliche Brustkrebszellen zu binden. Erfüllt ist dieses Merkmal

(e) gemäß Streitpatentschrift dann, wenn ein Antikörper an weniger als an einem

Drittel getesteter normaler Gewebezellen und Blutzellen stark bindet (vgl S 3 Z 35

bis 36). Beide von den Hybridomen HB 8484 und HB8696 gebildeten Antikörper

454C11 und 520C9 erfüllen dieses Kriterium. Nach der Tabelle 1 gemäß Streit-

patentschrift bildet das Antigen 454C11 gegenüber 21 Gewebeproben getestet nur

eine starke Bindung zu einem normalen Zellgewebe, nämlich Ösophaguszellen,

aus, während mit dem Antigen 520C9 gegenüber keiner der Gewebeproben eine

starke Bindung festgestellt werden konnte. Die Klägerin beanstandet in diesem

Zusammenhang, dass die in Verbindung mit dieser Tabelle angegebene Bewer-

tung als stark, leicht und negativ für den Fachmann nicht objektiv nachvollziehbar

sei. Diesem Einwand kann sich der Senat jedoch nicht anschließen, da es sich

hierbei um ein übliches Bewertungssystem handelt, das so auch anderen wissen-

schaftlichen Beiträgen zu entnehmen ist (vgl zB D18 S 413 Tabelle 2). Auch der

Verweis der Klägerin auf die nachveröffentlichte Entgegenhaltung D5 vermag die

- 21 -

Ausführbarkeit nicht in Frage zu stellen. So war dort festgestellt worden, dass

beide in Rede stehenden monoklonalen Maus-Antikörper an Mukosa-Zellen des

Darms binden (vgl S 917 Abs 2). Dem Dokument sind jedoch keine weiteren An-

gaben zu Bedingungen und Umfang des diesem Ergebnis zugrunde liegenden

Versuches zu entnehmen, so dass diese Angabe alleine die mit der Tabelle 1 an-

gegebenen Ergebnisse nicht in Frage stellen kann.

Nachdem die vorstehend genannten Gründe in gleicher Weise auf den nebenge-

ordneten Patentanspruch 2 zutreffen, sind auch die mit diesem beanspruchten

monoklonalen Maus-Antikörper als ausreichend offenbart anzusehen.

Patentanspruch 3

Nach Auffassung des Senates ist die Nacharbeitbarkeit auch im Hinblick auf die

im Patentanspruch 3 genannten zu den monoklonalen Maus-Antikörpern gemäß

den Patentansprüchen 1 und 2 funktionellen Äquivalente, soweit es sich um mo-

noklonale Maus-Antikörper handelt, anzuerkennen. Die Nacharbeitbarkeit dieser

funktionellen Äquivalente, ist, soweit es sich dabei um Antikörper anderer Her-

stellungswege handeln könnte - wie der Vortrag der Nichtigkeitsklägerin und die

Auseinandersetzungen der Parteien dieses Nichtigkeitsverfahrens im Verlet-

zungsverfahren vor dem OLG Düsseldorf erkennen lassen - gleichfalls strittig.

Wie bereits vorstehend dargelegt, ist dann, wenn die Patentansprüche unklare

Formulierungen oder Angaben enthalten, die zu unterschiedlichen Interpretationen

Anlas geben, die Beschreibung zur Auslegung hinzuziehen. Dabei ist es sodann

entscheidend, welchen Begriffsinhalt das Patent bei unbefangener Erfassung der

im Patentanspruch umschriebenen Lehre aus der Sicht des Fachmanns einem

Merkmal zuweist. Damit dient die Auslegung von Patentansprüchen aber nicht nur

der Klarstellung von darin verwendeten Begriffen, sondern auch der Klärung der

Bedeutung und der Tragweite der beschriebenen Erfindung (vgl Busse PatG 6.

Aufl 2003 § 3 Rdn 124 sowie BGH GRUR 1999 909, 911 re Sp, 912 li/re Sp –

Spannschraube und BPatG Mitt 2002 47 - Rapamycin). Gemäß der Beschreibung

des Streitpatentes sind unter funktionellen Äquivalenten monoklonale Antikörper

- 22 -

zu verstehen, die die auf S 2 Z 56 bis 61 angegebenen Kriterien (a) bis (e) erfül-

len. Als zu einander funktionell äquivalent werden sechs monoklonale Maus-Anti-

körper bezeichnet, weil sie vermutlich das gleiche Epitop eines in menschlichen

Brustkrebszellen üblichen Proteins von annähernd 210 000 D erkennen. Zu diesen

gehört auch der mit dem Hybridom HB9686 hergestellte monoklonale Antikörper

520C9 (vgl Streitpatentschrift S 3 Z 42 bis 43 und S 16 Z 42 bis 51). Gleichzeitig

wird in der Streitpatentschrift als einziger Weg, der zu den beschriebenen Antikör-

pern führt, das im Jahre 1975 von B. Kohler und C. Milstein publizierte und im

Jahre 1982 von D. W. Buck modifizierte Verfahren über die Herstellung von Maus

x Maus-Hybridomen angegeben (vgl S 3 Z 1 bis 21). Das Verfahren wird sodann

anhand der ab S 4 Z 46 genannten Beispiele näher erläutert. Mit diesen Zitaten

hat nun auch die Beklagte im Rahmen der mündlichen Verhandlung die Nachar-

beitbarkeit von Antikörpern, die unter die Bezeichnung funktionelle Äquivalente zu

subsumieren sind, begründet. Bereitgestellt werden mit diesem Verfahren jedoch

ausschließlich monoklonale Antikörper, die von Hybridomen gebildet werden, die

einer Zellfusion von Milzzellen mit menschlichen Brustkrebszellen immunisierter

Mäuse mit Myelomzellen murinen Ursprungs entstammen (vgl Streitpatentschrift S

4 Z 46 bis 61). Herstellungswege unter Anwendung darüber hinaus gehender, ge-

gebenenfalls sogar in die Struktur der Antikörper eingreifender Maßnahmen oder

auch unter Verwendung von Hybridomen anderer Herkunft, die zu monoklonalen

Antikörpern führen, deren Sequenzen nicht mehr rein murinen Ursprungs sind,

werden mit dem Streitpatent jedoch nicht offenbart. Die vorhandenen Informatio-

nen in einer Patentschrift müssen den Fachmann in die Lage versetzen, das an-

gestrebte Ergebnis im gesamten Bereich des Anspruches mit dem ihm zum Prio-

ritätstag zur Verfügung stehenden allgemeinen Fachwissen ohne unzumutbaren

Aufwand zu erreichen. Diese Vorgabe wird zB dann nicht mehr erfüllt, wenn im

Zusammenhang mit der Bereitstellung von funktionellen Äquivalenten die Sequenz

der von den Maus x Maus-Hybridomen gebildeten Antikörper gezielt durch chemi-

sche oder biotechnologische Maßnahmen in Teilbereichen variiert wird (vgl auch T

435/91 ABL EPA 1995 S 188, 193 Abs 4 bis 195 Abs 1 – Reinigungsmit-

tel/Unilever). Da somit der Herstellungsweg ausschließlich auf die Bereitstellung

monoklonaler Maus-Antikörper gerichtet ist und auch die in der Streitpatentschrift

- 23 -

beispielhaft genannten funktionellen Äquivalente einzig Maus-Antikörper sind (vgl

S 3 Z 43/44 und S 16 Z 42 bis 51), wird ein Fachmann als unter die von der Streit-

patentschrift genannten Antikörper nur solche subsumieren, die ausschließlich

Maussequenzen aufweisen.

2.2

sind auch neu und beruhen auf einer erfinderischen Tätigkeit.

2.2.1

der im Verfahren befindlichen Entgegenhaltungen monoklonale Maus-Antikörper

beschrieben werden, die alle im Patentanspruch 1 angegebenen Merkmale

erfüllen.

Die Klägerin bestreitet die Neuheit der monoklonalen Maus-Antikörper gemäß

Patentanspruch 1 gegenüber dem Dokument D21. In diesem wissenschaftlichen

Beitrag wird ein monoklonaler Antikörper 7.16.4 beschrieben, der von Maus x

Maus-Hybridomen, die über die Immunisierung von Mäusen mit Neuroblastom-

Zellen der Ratte erzeugt worden sind, gebildet wird (vgl S 545 li Sp Abstract iVm

S 546 li Sp Abs 2). Dieser Antikörper reagiert mit einem Phosphoprotein mit einer

relativen Molekülmasse von 185 000 K ( = p185). Bei diesem Protein mag es sich

nun, wie beide Parteien vortragen, um das gleiche Protein handeln, das in der

Streitpatentschrift als Protein mit annähernd 210 000 D bezeichnet wird. Dabei

kann es auch dahingestellt bleiben, inwiefern dieses Antigen mit dem gleichen

Epitop dieses Proteins in Wechselwirkung tritt wie die monoklonalen Maus-Anti-

körper 454C11 und 520C9, wie es von der Klägerin anhand der Entgegenhaltung

D22 abgeleitet wird. Dieses Dokument enthält jedenfalls keine Angaben darüber,

ob der dort genannte Antikörper auch die weiteren im Patentanspruch 1 angege-

benen Merkmale erfüllt. Insbesondere werden keine Hinweise gegeben, inwiefern

Toxin-Konjugate dieses Antikörpers das im Patentanspruch 1 angegebene Krite-

rium der gegen die dort genannten menschlichen Brustkrebs-Zelllinien gerichteten

Zytotoxizität erfüllt. Der mit diesem Dokument befasste Fachmann wird diese Ei-

genschaft jedoch auch nicht aufgrund seines Fachwissens mitlesen, weil die Bil-

- 24 -

dung der gemäß D21 beschriebenen monoklonalen Antikörper im Zusammenhang

mit einer Immunantwort auf Neuroblastom-Zellen von Ratten erfolgte. Eine Reak-

tion von Antikörpern solchen Ursprungs gegenüber menschlichen Brustkrebs-Zel-

len kann daher nicht ohne weiteres mit diesen verbunden werden. Deutliche Un-

terschiede in den Eigenschaften reichen aber aus, die Neuheit eines Stoffes zu

begründen, sofern deren Zurückführung auf Stoffparameter nicht auszuschließen

ist (vgl Busse PatG 6. Aufl § 3 Rdn 130). Darüber hinaus kann als neuheitsschäd-

lich nur eine Lehre in Betracht kommen, die auch nacharbeitbar offenbart ist (vgl

Busse PatG 6. Aufl § 3 Rdn 116). Es liegen aber keine Anzeichen dafür vor, dass

es sich bei dem die Antikörper gemäß D21 bildenden Hybridom um Zellen handelt,

die der Öffentlichkeit zur Verfügung stehen. Dem Dokument sind nämlich weder

Hinweise dahingehend zu entnehmen, dass diese bei einer Hinterlegungsstelle

deponiert worden sind, noch hat die Klägerin weitere Dokumente anderer Arbeits-

gruppen, die sich mit diesem Antikörper befassen, vorgelegt. Auch die von der

Klägerin genannte Publikation D22, die sich ebenfalls mit dem monoklonalen Anti-

körper 7.16.4 befasst und an der ua die gleichen Autoren wie bei der Veröffentli-

chung D21 mitgewirkt haben, enthält keine Hinweise hinsichtlich einer öffentlichen

Zugänglichkeit des diesen Antikörper bildenden Hybridoms. Nachdem aber wei-

tere Immunisierungsansätze nicht die Produktion bestimmter Antikörper garantie-

ren, sind angesichts der dargelegten Sachlage die in D21 beschriebenen Antikör-

per als nicht nacharbeitbar anzusehen.

Die weiteren im Verfahren befindlichen Druckschriften können die Neuheit eben-

falls nicht in Frage stellen. Sie wurden von der Klägerin auch nicht im Hinblick auf

die Patentfähigkeit des beanspruchten Verfahrens genannt.

Die Neuheit der monoklonalen Maus-Antikörper gemäß Patentanspruch 2 ist von

der Klägerin nicht angegriffen worden. Sie ist gegenüber den im Verfahren befind-

lichen Dokumenten gleichfalls gegeben.

- 25 -

2.2.2

Hinblick auf den im Verfahren genannten Stand der Technik auch nicht nahe ge-

legt.

Den monoklonalen Maus-Antikörpern gemäß Patentanspruch 1 kommt die Priori-

tät vom 11. Januar 1985 zu. Den nächstliegenden Stand der Technik stellt daher

das anlässlich des am 3. bis 7. Juni 1984 stattfindenden Jahrestreffens der Ameri-

kanischen Gesellschaft der biologischen Chemiker und der Amerikanischen Ver-

einigung der Immunologen am 1. Mai 1984 veröffentlichte Abstract D12 dar. Die-

ses betrifft monoklonale Maus-Antikörper, die gegen menschliche Brustkrebs-Zel-

len gerichtet sind. Sie erfüllen das in der Streitpatentschrift angegebene Selektivi-

täts-Kriterium für menschliche Brustkrebszellen. Auch erwiesen sich nach diesem

Dokument sechs von zehn mit Ricin konjugierte Antikörper gegenüber Brustkrebs-

Zellen als toxisch. Damit werden mit dem Abstract D12 aber keine Hinweise ge-

geben, monoklonale Maus-Antikörper gegen menschlichen Brustkrebs bereitzu-

stellen, die nicht nur mit Referenz-Antigenen, die über ihre Hybridome definiert

sind, kreuzreagieren, sondern, die auch spezifisch mit einem definierten Antigen

aus Brustkrebsgewebe, in Form des Proteins mit annähernd 210 000 D, in Wech-

selwirkung treten. Somit wird mit D12 auch nicht die Lehre vermittelt, weitere se-

lektive monoklonale Maus-Antikörper mit den angestrebten und den Referenz-An-

tikörpern vergleichbaren Eigenschaften bereitzustellen.

Anregungen in diese Richtung werden auch nicht mit den von der Klägerin im

Rahmen der mündlichen Verhandlung diskutierten Entgegenhaltungen D6 und

D21 gegeben.

Die europäische Patentanmeldung D6 nennt monoklonale Maus-Antikörper, die

gegen die auf der Zelloberfläche von menschlichem Brustkrebs und anderen Ade-

nokarzinomen zu findenden Antigendeterminanten gerichtet sind. Auch diese Anti-

körper bilden cytotoxische Konjugate mit Toxinen, wie Ricin, und weisen eine Se-

lektivität für Karzinom-Zellen auf (vgl Patentansprüche 1 bis 3, 8, 10, 12, 18, 20

und 22 iVm Beschreibung S 21 Abs 1 bis S 22 Abs 1 und S 53 Abs 1 bis S 54 Abs

- 26 -

1). Anregungen jedoch, ausgehend von D12 monoklonale Antikörper selektiv ge-

richtet gegen menschliche Brustkrebs-Zellen bereitzustellen, die nicht nur von den

im Patentanspruch 1 genannten Maus x Maus-Hybridomen gebildet werden kön-

nen, trotzdem aber die gemäß Patentanspruch 1 genannten Merkmale erfüllen,

sind dieser Entgegenhaltung an keiner Stelle zu entnehmen.

Diese Lehre erschließt sich dem Fachmann auch nicht in einer Zusammenschau

der Entgegenhaltungen D12 und D21. Das Dokument D21 beschreibt die Fähig-

keit des über eine Immunreaktion mit Neuroblastom-Zellen der Ratte hergestellten

monoklonalen Antikörpers 7.16.4, mit dem aus speziellen murinen Krebszellen

isolierten Protein 185 000 K in Wechselwirkung zu treten. Es wird in dem Zusam-

menhang auch ausgeführt, dass dieses Protein als Zielgen für weitere gegen Tu-

more gerichtete monoklonale Antikörper, die gegenüber -Onkogenen aktiv

sind, dienen könnte (vgl S 545 li Sp Abs 1, S 546 Tabelle 1 iVm S 547 li/re Sp

übergreifender Absatz sowie S 548 li/re Sp übergreifender Absatz). Der Fachmann

erhält mit dieser Veröffentlichung aber keine Anregung, aus Brustkrebsgewebe-

Zellen ein Protein von annähernd 210 000 D zu isolieren oder mit diesem Protein

in Wechselwirkung tretende selektive monoklonale Antikörper gemäß Patentan-

spruch 1 bereitzustellen, die gegen Brustkrebs-Zellen gerichtet sind.

Die mit dem Patentanspruch 1 beanspruchte Lehre wird dem Fachmann auch

nicht durch eine Zusammenschau des Dokumentes D12 mit einer der weiteren im

Verfahren befindlichen vorveröffentlichten Entgegenhaltungen nahegelegt.

So betreffen die Veröffentlichungen D15 und D16 jeweils die Bereitstellung von

monoklonalen Maus-Antikörpern, die mit Zelloberflächen-Determinanten spezieller

Bruskrebs-Zelllinien, wie MCF-7 oder SK-BR-3, ebenso reagieren, wie mit den

Zellen anderer Karzinome bzw normaler Zellen (vgl D15 S 529 Abs 2 und S 533

Abs 2, D16 S 1295 li Sp Abs 1). Angaben hinsichtlich der in Betracht zu ziehenden

Determinanten bzw Vorschläge, diese Determinanten als übergeordnetes Cha-

rakteristikum iVm der Kreuzreaktion mit über hinterlegte Hybridome definierten

- 27 -

Antikörpern an menschlichen Brustkrebsgenen heranzuziehen, enthalten diese

nicht.

Die Druckschriften D17 und D18 führen in Kombination mit D12 ebenfalls nicht

zum Gegenstand des Patentanspruches 1. So beschäftigt sich der Inhalt beider

Entgegenhaltungen zwar mit der Reaktion von monoklonalen Antikörpern mit spe-

ziellen auf Brustkrebszellen gefundenen Antigenen. Bei diesen handelt es sich je-

doch gemäß D17 um ein Glycolipid, gemäß D18 um Proteine mit einem Moleku-

largewicht von 95 000 und 100 000 (vgl D17 S 1301 li Sp Abstract, D18 S 409 li

Sp Abstract). Anregungen, das im Streitpatent genannte Protein von annähernd

210 000 D als Determinate zu wählen und Antikörper mit den im Patentanspruch 1

angegebenen Eigenschaften bereitzustellen, werden daher auch mit diesen Publi-

kationen nicht gegeben.

Zu keiner anderen Beurteilung können die weiteren im Verfahren genannten Ent-

gegenhaltungen D23 bis D27 führen. So beschäftigen sich diese Dokumente mit

der Identifizierung von Tumormarkern und der Homologie zwischen dem Onkogen

erb-B, dem epidermalen Wachstumsfaktor EGF und dem Protein p 185 K.

Angesichts dieses Standes der Technik musste der Fachmann somit erfinderisch

tätig werden, um die gemäß Patentanspruch 1 beanspruchten monoklonalen

Maus-Antikörper gegen menschliche Brustkrebszellen bereitzustellen. Der Ge-

genstand gemäß Patentanspruch 1 gemäß Hilfsantrag wird daher vom Stand der

Technik nicht nahegelegt.

Für Patentanspruch 2 bleiben die Entgegenhaltungen D21, D12 und D6 als nach-

veröffentlicht außer Betracht. Gegenüber den weiteren Entgegenhaltungen gelten

die vorstehenden Ausführungen zu Patentanspruch 1 sinngemäß.

Die mittelbar oder unmittelbar auf die Patentansprüche 1 und 2 rückbezogenen,

auf monoklonale Maus-Antikörper, diese bildende Hybridome sowie in vitro-Test-

systeme, in denen die in Rede stehenden Antikörper Verwendung finden, gerich-

- 28 -

teten Patentansprüche 3 bis 10 haben mit den Patentansprüchen 1 und 2 Be-

stand.

III.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs 2 PatG iVm § 92 Abs 1 ZPO, die

Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 PatG iVm § 709 Satz 1

Hellebrand Dr.

Wagner Brandt

Dr. Proksch-Ledig

Dr. Gerster