Urteil des BPatG vom 30.06.2009
BPatG: stand der technik, diabetes mellitus, patentanspruch, form, vergleich, tierversuch, salz, daten, patentfähigkeit, behandlung
BPatG 253
08.05
BUNDESPATENTGERICHT
IM NAMEN DES VOLKES
3 Ni 28/07 (EU)
führend verb. m.
3 Ni 38/07 (EU);
3 Ni 38/08 (EU)
(Aktenzeichen)
URTEIL
Verkündet am
30. Juni 2009
…
In der Patentnichtigkeitssache
…
- 2 -
…
betreffend das europäische Patent 0 589 874
(DE 591 09 151)
hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der
mündlichen Verhandlung vom 30. Juni 2009 unter Mitwirkung der Vorsitzenden
Richterin Dr. Schermer sowie der Richter Engels und Dipl.-Chem. Dr. Egerer, der
Richterin Dipl.-Chem. Zettler und des Richters Dipl.-Chem. Dr. Lange
- 3 -
für Recht erkannt:
1. Das europäische Patent wird mit Wirkung für das Hoheitsgebiet
der Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt.
2. Die Beklagte trägt die Kosten des Rechtsstreits.
3. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung
in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig
vollstreckbar.
T a t b e s t a n d
Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 21. Juni 1991 angemeldeten und
unter anderem für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland erteilten eu-
ropäischen Patents EP 0 589 874 B1 (Streitpatent), dessen Erteilung am
8. September 1999 veröffentlicht worden ist. Eine Priorität ist nicht in Anspruch ge-
nommen. Das Streitpatent betrifft in der maßgeblichen deutschen Fassung die
"Verwendung von (S) (+)-2-Äthoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-bu-
tyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure zur Herstellung eines Langzeitantidiabeti-
kums" und weist insgesamt 7 Patentansprüche folgenden Wortlauts auf:
1.
Verwendung von (S) (+)-2-Äthoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phe-
nyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
als
Wirkstoff oder eines physiologisch verträglichen Salzes hier-
von zur Herstellung eines Langzeitantidiabeticums,
dadurch gekennzeichnet, dass im Vergleich zu der doppelten
Einzeldosis bei einer Placemat-Applikation unnötig hohe und
langandauernde Substanzbelastungen vermieden werden,
wodurch wesentlich niedrigere Wirkstoff-Plasmaspiegel auftre-
ten, die über den normalen Vorteil der Dosis-Halbierung bei
der Enantiomeren-Applikation hinausgehen.
- 4 -
2.
Verwendung von (S) (+)-2-Äthoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phe-
nyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure ge-
mäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff
mit einer optischen Reinheit von mindestens ee = 95 oder ein
physiologisch verträgliches Salz hiervon eingesetzt wird.
3.
Verwendung von (S) (+)-2-Äthoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phe-
nyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure ge-
mäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff
mit einer optischen Reinheit von mindestens ee = 98 oder ein
physiologisch verträgliches Salz hiervon eingesetzt wird.
4.
Verwendung von (S) (+)-2-Äthoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phe-
nyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
als
Wirkstoff oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon zur
Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1, 2 oder 3,
dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosis in einem Be-
reich von 0.25 bis 5.0 mg liegt.
5.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
die Einzeldosis 0.5 mg beträgt.
6.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
die Einzeldosis 1.0 mg beträgt.
7.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
die Einzeldosis 2.0 mg beträgt.
- 5 -
Die Klägerinnen haben das Streitpatent vollumfänglich wegen fehlender Patentfä-
higkeit angegriffen und machen geltend, dass der Gegenstand des Streitpatents
weder neu sei noch auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe. Sie stützen sich da-
bei unter anderem auf folgende Druckschriften und Unterlagen:
NIK 1 EP 147 850 A2
NIK 8 EP 207 331 A1
BM 5 EP 147 850 B1
BM 7 J. Med. Chem. 22 (1979) 750-752
BM 8 Br. J. Pharmacol. 93 (1988) 61-68
BM 9 J. Pharm. Pharmacol. 42 (1990) 230-235.
Des Weiteren machen sie bezüglich einer geänderten, nunmehr gemäß Hilfsan-
trag 1 verteidigten Anspruchsfassung mangelnde Deutlichkeit sowie mangelnde
ursprüngliche Offenbarung geltend. Ferner gehe der Schutzbereich des neu ge-
fassten, einzigen Anspruchs über den Schutzbereich des erteilten Anspruchssat-
zes hinaus (vgl. Schrifts. d. Kl. 3 v. 29. Mai 2009 S. 8 le. Abs. bis S. 10 Abs. 2;
Schrifts. d. Kl. 1 und 2 v. 24. Juni 2009 S. 5).
Die Klägerinnen stellen den Antrag,
das europäische Patent EP 0 589 874 mit Wirkung für das Ho-
heitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig zu erklä-
ren.
Die Beklagte beantragt,
die Klagen abzuweisen,
hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit einem Patentanspruch
gemäß Hilfsantrag 1 und Hilfsantrag 2, jeweils überreicht in der
mündlichen Verhandlung.
- 6 -
Der einzige Patentanspruch gemäß Hilfsantrag 1 lautet demnach wie folgt:
Verwendung von (S) (+)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-
methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure in einer opti-
schen Reinheit von mindestens ee = 98 als Wirkstoff oder eines
physiologisch verträglichen Salzes hiervon in einer Einzeldosis
von 0,5, 1,0 oder 2,0 mg als Tabletten zur Herstellung eines Lang-
zeitantidiabetikums in der Humanmedizin,
wobei im Vergleich zu der doppelten Einzeldosis bei einer Race-
matapplikation unnötig hohe und langandauernde Substanzbelas-
tungen vermieden werden, wodurch wesentlich niedrigere Wirk-
stoff-Plasmaspiegel auftreten, die über den normalen Vorteil der
Dosishalbierung bei der Enantiomerenapplikation hinausgehen.
Der einzige Patentanspruch gemäß Hilfsantrag 2 lautet demnach wie folgt:
"Verwendung von (S) (+)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-
methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure in einer opti-
schen Reinheit von mindestens ee = 98 als Wirkstoff oder eines
physiologisch verträglichen Salzes hiervon in einer Einzeldosis
von 0,5, 1,0 oder 2,0 mg als Tabletten zur Herstellung eines Lang-
zeitantidiabetikums in der Humanmedizin,"
Die Beklagte tritt dem Vorbringen der Klägerinnen entgegen und hält das Streitpa-
tent in dem verteidigten Umfang für patentfähig. Der Patentgegenstand sei gegen-
über dem vorgebrachten Stand der Technik nicht nur neu, sondern ausgehend
von der sich stellenden Aufgabe demgegenüber auch erfinderisch.
- 7 -
Sie bezieht sich zur Begründung auf folgende Druckschriften und Dokumente
B-1 Schriftliche Stellungnahme des Miterfinders Herr Dr. Mark
B-2 Exp.Opin.Pharmacother. 1 (2000) 1455-1467
B-3 Schematische
Darstellung
der
Wirkungsweise
von
SGLT-2-Hemmern
B-4 Clin.Pharmacol.Ther. 85 (2009) 513-519
B-5 Biopharm.Drug Disp. 16 (1995) 351-380
B-6 Zulassungszusammenfassung zu Prandin/Repaglinide
B-7 Zulassungszusammenfassung zu Starlix/Nateglinide,
sowie des Weiteren auf
B. Hansen, F. Hirsch: Protecting Inventions in Chemistry,
Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim 1997, auszugsweise S. 123,
EP 0 058 779 A2
Versuchsbericht aus dem Prüfungsverfahren von EP 0 147 850 B1
Schema "Anwendung der Prinzipien von BGH "Olanzapin" auf das
Streitpatent"
Schema "Prüfung der erfinderischen Tätigkeit Punkte 1 bis 14".
Hinsichtlich des weiteren Vorbringens der Parteien sowie der eingereichten Doku-
mente wird auf die Sitzungsniederschrift vom 30. Juni 2009 sowie auf den Aktenin-
halt verwiesen.
- 8 -
E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e
Die Klage erweist sich als zulässig und begründet. Der von den Klägerinnen gel-
tend gemachte Nichtigkeitsgrund der mangelnden Patentfähigkeit, Art. 138
Abs. 1 lit a EPÜ, Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG führt zur Nichtigkeit des Streitpa-
tents in der verteidigten Fassung, da sich die patentgegenständliche Lehre nicht
als erfinderisch erweist.
I.
1.
dino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure als Wirkstoff
oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Lang-
zeitantidiabetikums, wobei im Vergleich zu der doppelten Einzeldosis bei Anwen-
dung des Racemats unnötig hohe und langandauernde Substanzbelastungen ver-
mieden werden und wodurch wesentlich niedrigere Wirkstoff-Plasmaspiegel auf-
treten, die über den normalen Vorteil der Dosis-Halbierung bei der Anwendung ei-
nes Enantiomeren hinausgehen (vgl. EP 0 589 874 B1 Anspr. 1). Dieser Gegen-
stand wird in den Unteransprüchen weiter ausgebildet durch eine optische Rein-
heit des Wirkstoffs von mindestens ee = 95, insbesondere ee = 98, sowie durch
Einzeldosen von 0,25 bis 5.0 mg.
- 9 -
In der Streitpatentschrift werden das in der EP 0 147 850 B1 neben zahlreichen
anderen Verbindungen beschriebene Racemat von 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-
phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure der Formel
sowie die in der NIK 8 beschriebenen zwei polymorphen Formen dieser Verbin-
dung als Stand der Technik erwähnt. Danach weisen 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidi-
no-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure und dessen phy-
siologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, näm-
lich eine Wirkung auf den Intermediärstoffwechsel, insbesondere jedoch eine blut-
zuckersenkende Wirkung (vgl. EP 0 589 874 B1 S. 2 [0001]).
2.
nannte - Aufgabe darin zu sehen, durch die Verwendung eines geeigneten Wirk-
stoffs ein zur Langzeitbehandlung geeignetes Antidiabetikum bereitzustellen, das
gegenüber dem Stand der Technik vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften
besitzt. Insbesondere soll das Langzeitantidiabetikum vor allem ein besonderes
pharmakokinetisches Profil, speziell eine schnell einsetzende Wirkung, eine aus-
reichend kurze Wirkdauer und eine rasche Elimination des Wirkstoffs aus dem
Blut aufweisen, und deshalb besonders die Gefahr der Hypoglykämie herabsetzen
bzw. vermeiden, um damit Diabetespatienten über Jahre hinweg ohne Bedenken
behandeln zu können (vgl. Schrifts. d. Bekl. v. 3. Juni 2009 S. 2).
- 10 -
3.
1) Verwendung von (S) (+)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phe-
nyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure oder
eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon
2) als Wirkstoff zur Herstellung eines Langzeitantidiabetikums
3) wobei im Vergleich zu der doppelten Einzeldosis bei einer Ra-
cematapplikation
-unnötig hohe und langandauernde Substanzbelastungen ver-
mieden werden,
wodurch wesentlich niedrigere Wirkstoff-Plasmaspiegel auftre-
ten, die über den normalen Vorteil der Dosishalbierung bei der
Enantiomerenapplikation hinausgehen.
In den gemäß den Hilfsanträgen 1 und 2 verteidigten Fassungen kommen als wei-
tere Merkmale hinzu
1.1) in einer optischen Reinheit von mindestens ee = 98
2.1) in einer Einzeldosis von 0,5, 1,0 oder 2,0 mg als Tabletten,
wobei im Hilfsantrag 2 das Merkmal 3 gestrichen ist.
In der Streitpatentschrift ist der Begriff "Langzeitantidiabetikum" in dem Sinne ei-
nes zur Langzeit-Therapie geeigneten Antidiabetesmittels definiert, bei dem es
darauf ankommt, unnötig hohe und langdauernde Substanzbelastungen zu ver-
meiden (vgl. EP 0 589 874 B1 [0008]).
- 11 -
4.
anzusehen, der mit der Struktur und Aktivität von noch in der Entwicklung sowie
bereits in Gebrauch befindlicher pharmazeutischer Wirkstoffe und mit der Herstel-
lung solcher Wirkstoffe enthaltender Mittel vertraut und in ein Team von Spezialis-
ten eingebunden ist, das mit dem Auffinden neuer Wirkstoffe und mit deren Ent-
wicklung befasst und vertraut ist (vgl. BGH GRUR 2007, 404, 406 II 2.3 - Carvedi-
lol II, Punkt II.2.3; BGH GRUR 2001, 813 III.2.a - Taxol). Diesem Team gehören
unter Berücksichtigung der Aufgabenstellung auch Pharmakologen und in der kli-
nischen Forschung tätige Mediziner und Veterinäre sowie analytisch orientierte
Chemiker an.
II.
1.
tents gegenüber der vorveröffentlichten EP 0 147 850 B1 (BM 5), die über den In-
halt der entsprechenden Offenlegungsschrift EP 0 147 850 A2 (NIK 1) hinausgeht,
bereits die Neuheit fehlt, wie die Klägerinnen geltend machen.
Es trifft zwar zu, dass die chemische Verbindung S-(+)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperi-
dino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure im Gemisch mit
ihrem optischen Antipoden R-(-)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-
1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure bereits vor dem Anmeldetag des
Streitpatents tatsächlich synthetisiert worden ist (vgl. BM 5 Sp. 29 Beisp. 10
i. V. m. Sp. 36 Anspr. 6) und aufgrund der weiteren technischen Lehre der BM 5
auch ohne Weiteres in aufgereinigter Form bis hin zur Reinform zu isolieren war
(vgl. BM 5 Anspr. 6 i. V. m. Sp. 10 Z. 1 bis 5 sowie Sp. 9 Z. 10 bis 15 und Sp. 10
Z. 56 bis Sp. 11 Z. 37). Sie ist daher als solche nicht neu. Daraus folgt aber nicht
ohne Weiteres, dass auch die beanspruchte Verwendung der S-(+)-2-Ethoxy-4-[N-
[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
zur
Behandlung des Diabetes mellitus, die wegen des chronischen Verlaufs dieser
Krankheit zwangsläufig eine Behandlung über einen sehr langen Zeitraum erfor-
dert (Merkmale 1 und 2 des Patentanspruchs 1 des Streitpatents), als vorwegge-
- 12 -
nommen anzusehen ist, denn die in BM 5 offenbarte Blutzucker senkende Wir-
kung der racemischen Verbindung 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-me-
thyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure sagt nichts darüber aus, ob diese
Wirkung gerade auf dem (S)(+)-Enantiomeren beruht.
Wie dem Fachmann bekannt ist, können sich die Wirkungen der beiden Enantio-
meren eines Racemats in ihren physiologischen und pharmakologischen Wirkun-
gen sowohl quantitativ als auch qualitativ voneinander unterscheiden. Ein Enantio-
mer kann beispielsweise wirkungslos sein, die Aktivitäten des wirksamen Enantio-
mers unterbinden oder im Gegensatz zum wirksamen Enantiomer erhebliche Ne-
benwirkungen verursachen (vgl. NIK 3 bis NIK 5, BM 2). In der BM 5 ist allerdings
hinsichtlich der mit 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]amino-
carbonylmethyl]-benzoesäure strukturell sehr ähnlichen Verbindung 2-Ethoxy-4-
[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
anhand
von Versuchsergebnissen bereits erkennbar, dass die Blutzucker senkende Wir-
kung auf dem S-(+)-Enantiomeren beruht (vgl. Anspr. 5 und 9 i. V. m. Sp. 12 Z. 1
bis Sp. 13 Z. 42, Substanzen B und E). Ob der Fachmann daraus eindeutig und
unmittelbar auch auf die Blutzucker senkende Wirkung der Verbindung S-(+)-2-
Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-ben-
zoesäure des Streitpatents schließt, kann hier aber ebenso offen bleiben wie die
weitere Frage, ob aus der BM 5 auch das Merkmal 3 implizit hervorgeht.
2.
BM 5 in Verbindung mit dem Inhalt der Druckschriften EP 0 207 331 A1 (NIK 8)
sowie J. Pharm. Pharmacol. 42 (1990) 230-235 (BM 9) zu der Verwendung eines
Wirkstoffes mit sämtlichen Merkmalen gemäß Patentanspruch 1 der erteilten Fas-
sung oder gemäß dem jeweils einzigen Patentanspruch in der Fassung der Hilfs-
anträge 1 und 2 zu gelangen.
- 13 -
a)
neten Wirkstoffs ein zur Langzeitbehandlung geeignetes Antidiabetikum bereitzu-
stellen, das gegenüber dem Stand der Technik vorteilhafte pharmakologische Ei-
genschaften besitzt, mag sich zwar, wie die Beklagte geltend macht, einer Reihe
von Dokumenten gegenüber sehen, welche Benzoesäurederivate mit Blutzucker
senkender Wirkung offenbaren. Hierzu gehören neben den im Streitpatent ge-
nannten Druckschriften BM 5 und NIK 8 auch die BM 8 und die weiteren Druck-
schriften, die in dem von der Beklagten in der mündlichen Verhandlung überreich-
ten Schema "Anwendung der Prinzipien von BGH "Olanzapin" auf das Streitpa-
tent", insbesondere S. 1 und S.3 genannt sind, u. a. die EP 0 058 779 A2. Bei der
Wahl des Ausgangsdokuments und der Selektion einer erfolgversprechenden Ver-
bindung daraus zur Entwicklung eines Arzneimittels orientiert sich der Fachmann
in erster Linie an den Informationen betreffend die Blutzucker senkende Wirkung
einzelner Verbindungen und anderweitigen Hervorhebungen von Verbindungen in
diesen Dokumenten, wobei er fachmännischer Vorgehensweise entsprechend ei-
ne vergleichende Wertung vornimmt und dasjenige Dokument als Ausgangspunkt
wählt, welches ihm als das erfolgversprechendste Sprungbrett zur Lösung der ge-
stellten Aufgabe erscheint (vgl. auch BGH GRUR - Fischbissanzeiger; BPatG
Mitt. 2003, 390 - Programmartmitteilung).
b)
fenbarte und darin - neben der 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl]ami-
nocarbonylmethyl]-benzoesäure (vgl. BM 5 Anspruch 5) - durch einen gesonder-
ten Anspruch hervorgehobene 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-
butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure (vgl. BM 5 Anspruch 6) im Tierversuch
bereits bei einer Dosierung von 0,1 mg/kg, unter Berücksichtigung der Toxizität
und anderer Nebenwirkungen, soweit aufgeführt, eine vergleichbar günstige Blut-
zucker senkende Wirkung aufweis(vgl. NIK 8 S. 7 Z. 15 Tabelle gegenüber BM 5
S. 8 Tabelle, EP 58 779 A2 S. 41 und 42 Tabelle 1 sowie die im überreichten
Schema als Anhang beigehefteten EP 208 200 A1 S. 35 Tabelle, EP 305 845 A1
Tabellen auf S. 7 und 8, DE 37 18 638 A1 Tabellen auf S. 11 und 12).
- 14 -
Aus der BM 5 allein wird der Fachmann eine Präferenz für eine der beiden darin
durch gesonderte Ansprüche besonders hervorgehobenen Verbindungen noch
nicht ableiten, auch nicht daraus, dass darin die Wirksamkeit eines Enantiomeren
dieser Verbindungen im Tierversuch lediglich für das S-(+)-Enantiomere der 2-
Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
hervorgeht (vgl. BM 5 S. 7 Sp. 12 Z. 16 bis 18 i. V. m. S. 8 Tabelle). Erst aufgrund
der zusätzlichen Informationen in den vorveröffentlichten Druckschriften
EP 0 207 331 A1 (NIK 8), und J. Pharm. Pharmacol. 42 (1990) 230-235 (BM 9)
war der Fachmann angeregt und konnte nicht umhin, gerade das S-(+)-Enantio-
mere der zur Verbindung des Anspruchs 5 strukturell engstens verwandten 2-
Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-ben-
zoesäure als das aller Voraussicht nach wirksame Enantiomere der Verbindungen
des Anspruchs 6 der BM 5 bezüglich seiner Blutzucker senkenden Wirkung bei
Diabetes mellitus Patienten und im Hinblick darauf, dass die Therapiepflichtigkeit
dieser chronischen Krankheit selbstverständlich eine Behandlung über einen sehr
langen Zeitraum erfordert, insbesondere auch auf seine Eignung als Langzeitanti-
diabetikum hin zu untersuchen (Merkmale 1 und 2).
Aus der NIK 8, die neue feste Formen von 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-
3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure und diese Formen enthalten-
de Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung betrifft, geht hervor, dass die
hochschmelzende Form B der 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-
butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure im Tierversuch unter den Testbedingun-
gen der BM 5 (vgl. a. a. O. Sp. 12 Z. 45 bis 63) bereits bei einer Substanzapplika-
tion von nur 0,1 mg/kg eine über mindestens 4 Stunden anhaltend hohe Senkung
des Blutzuckerspiegels bewirkt (vgl. NIK 8 S. 6 Z. 22 bis S. 7 Z. 15). Durch die ex-
perimentellen Daten im Tierversuch der NIK 8 werden die in der BM 5 für 2-Etho-
xy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoe-
säure noch fehlenden Wirkdaten ergänzt, und diese Verbindung erfährt eine zu-
sätzlich Selektion dadurch, dass sie bereits in Form ihres racemischen Gemisches
eine konstant hohe, langandauernde Blutzucker senkende Wirkung schon bei ei-
nem Fünftel oder bzw. einem Zehntel einer Einzeldosis anderer untersuchter Ben-
- 15 -
zoesäurederivate hervorruft (vgl. NIK 8 S. 7 Z. 15 Tabelle mit BM 5 Sp. 13/14 Ta-
belle). Dabei ist ohne Belang, dass es sich in der NIK 8 um die hochschmelzende
Form von 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl-
methyl]-benzoesäure (als racemisches Gemisch) handelt, die in der BM 5 als sol-
che nicht offenbart ist. Denn die pharmakologische Wirkung mit den hier maßgeb-
lichen Parametern wird in Lösung erzielt und ist damit unabhängig von den Fest-
stoffeigenschaften der besonderen Kristall- bzw. Erscheinungsformen der 2-Etho-
xy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoe-
säure in der NIK 8. Diese Zusatzinformationen in der NIK 8 lassen dem Fach-
mann, unter Berücksichtigung der Lehre der BM 5, gar keine andere Wahl, als ge-
rade das S-(+)-Enantiomere der 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-
1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure weiter präklinisch und klinisch zu un-
tersuchen.
c)
schrift BM 9, die sich mit der Untersuchung der Bindungsstellen in Insulin sekretie-
renden Zellen für Blutzucker senkende Sulfonylharnstoffe im Vergleich zu anderen
Blutzucker senkenden Benzoesäurederivaten befasst, darunter auch mit 2-Ethoxy-
4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
gemäß Anspruch 6 der BM 5 in Form des racemischen Gemisches (vgl. BM 9
S. 230 Titel und Abstract). Denn die vergleichende Einbeziehung der Benzoesäu-
rederivate in die Untersuchung der BM 9 wird unter anderem bereits einleitend mit
der Verfügbarkeit von Enantiomeren dieser Benzoesäurederivate begründet (vgl.
BM 9 S. 230 li. Sp. viertle. Z. bis re. Sp. Z. 5, insbes. le. Satz). Darüber hinaus zei-
gen die Untersuchungen der BM 9 zum Einen, dass auch im Fall der zur 2-Ethoxy-
4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
(vgl. BM 9 S. 230 Verbindung I) strukturnahen Verbindung II das (+)-Enantiomere
die Blutzuckersenkung bewirkt, und zum Anderen, dass das racemische Gemisch
von 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-
benzoesäure (Verbindung I) nicht nur den Sulfonylharnstoffen, sondern insbeson-
dere auch dem racemischen Gemisch der Verbindung II deutlich überlegen ist
(vgl. BM 9 S. 232 re. Sp. le. Abs. i. V. m. S. 233 Table. I sowie S. 231 li. Sp.
- 16 -
Abs. 1). Dies lässt für den Fachmann keine andere Schlussfolgerung zu, als ins-
besondere das (+)-Enantiomere des racemischen Gemisches der Verbindung I
und damit das aufgrund dieser Anhaltspunkte im Stand der Technik aller Voraus-
sicht nach wirksame Enantiomere gemäß Anspruch 6 der BM 5 hinsichtlich seiner
Blutzucker senkenden Wirkung weiteren präklinischen und klinischen Untersu-
chungen zu unterziehen.
Was das Merkmal 3 anbelangt, so handelt es sich dabei um die Umschreibung
von Effekten, die gegebenenfalls in Folge der, wie zuvor ausgeführt, durch den
Stand der Technik nahegelegten Verwendung bzw. Verabreichung des wirksamen
Enantiomeren zwangsläufig auftreten und unter Anwendung üblicher Arbeitswei-
sen feststellbar sind, die dem durch die Merkmale 1 und 2 gekennzeichneten Ge-
genstand des Patentanspruchs 1 jedoch technisch an sich nichts hinzufügen. Im
Übrigen vermag das Auftreten eines zusätzlichen überraschenden Effekts die Pa-
tentfähigkeit ohnehin nicht zu begründen (vgl. BGH GRUR 2003, 317 - Kosmeti-
sches Sonnenschutzmittel).
d)
racemischer Gemische in denjenigen Fällen zu einer unnötig hohen, gegebenen-
falls langandauernden und möglicherweise auch mit sehr erheblichen Nebenwir-
kungen verbundenen Belastung des Patienten führen kann, in denen - wie beim
Streitgegenstand bereits durch den Stand der Technik nahegelegt - im Wesentli-
chen nur eines der beiden Enantiomeren für die beabsichtigte Wirkung verantwort-
lich ist. Auch bringt die mit der Verabreichung nur des wirksamen Enantiomeren
zwangsläufig verbundene Dosishalbierung schon per se eine wesentlich niedrige-
re Wirkstoff-Plasmakonzentration im Vergleich zur Plasmakonzentration bei Ver-
abreichung des racemischen Gemisches als Wirkstoff mit sich. Ob diese wesent-
lich niedrigeren Wirkstoff-Plasmaspiegel tatsächlich über den normalen Vorteil der
Dosishalbierung bei Applikation nur des einen wirksamen Enantiomeren im Ver-
gleich zur Applikation des racemischen Gemisches hinausgehen, vermag indes-
sen die erfinderische Tätigkeit nicht zu begründen. Denn auch ein solcher zusätzli-
cher Effekt stellt sich im Zuge der ausgehend vom Stand der Technik nahegeleg-
- 17 -
ten Untersuchungen von selbst ein. Der Fachmann wird dabei zwangsläufig zu
den immanenten pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften
dieser Verbindung im Menschen gelangen, darunter auch zu jenen, die im Streit-
patent beschrieben sind (vgl. EP 0 589 874 B1 S. 2/3 [0004] bis [0009]) und in Pa-
tentanspruch 1 des Streitpatents unter dem Merkmal 3 zum Ausdruck gebracht
sind.
e)
suchsbericht aus dem Prüfungsverfahren der BM 5 vor dem Europäischen Patent-
amt nichts zu entnehmen, was den Fachmann hätte davon abhalten können, gera-
de die Verbindung des Anspruchs 6 der BM 5 aus dem Stand der Technik als
Wirkstoff zur Entwicklung eines Langzeitantidiabetikums zu selektieren, zumal sich
daraus, soweit überhaupt bei 0,1 oder 0,2 mg/kg untersucht, sowohl die Verbin-
dung E, die der Verbindung II in der BM 9 entspricht, als auch die Verbindung E
des Anspruchs 5 der BM 5 im Tierversuch gegenüber der Verbindung des An-
spruchs 6 der BM 5 unterlegen zeigen (vgl. hierzu NIK 8 S. 7 - Tabelle).
Patentanspruch 1 hat deshalb mangels erfinderischer Tätigkeit keinen Bestand.
f)
zapin" (GRUR 2009, 382) auf das Streitpatent, auf die sich die Beklagte beruft
(vgl. das in der mündlichen Verhandlung überreichte Schema), führt zu keinem an-
deren Ergebnis.
aa)
Tätigkeit wird dieser Druckschrift weder ein ungerechtfertigter Vorrang gegenüber
weiterem nächstkommenden Stand der Technik eingeräumt, noch erfolgt diese
Auswahl aus der rückschauenden Sicht des Klagepatents. Vielmehr ergibt sich die
Auswahl des (+)-Enantiomeren der 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-me-
thyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure und dessen Einbeziehung in zeit-
und kostenaufwändige klinische Versuche für den Fachmann allein aus der beson-
deren Konstellation des Standes der Technik. Denn kein anderes Benzoesäurede-
- 18 -
rivat liegt bei einer vergleichenden Zusammenschau der im Verfahren befindlichen
Druckschriften hinsichtlich seiner Blutzucker senkenden Wirkung derart im Blick-
feld des Fachmanns wie die 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-bu-
tyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure und damit auch deren (+)-Enantiomeres.
bb)
mischen Gemisches für die Anwendung am Menschen als geeignet aufgefunde-
nen antidiabetischen Verbindung nicht erwartet werden konnte, dass eines der
beiden darin enthaltenen Enantiomere ein besseres therapeutisches Mittel ergibt.
Die seitens der Beklagten vorgelegte Befundliste, die aus vierzehn Punkten be-
steht und zu der sie ausführt, es sei eine gemäß BGH "Olanzapin" unzulässige pu-
re Spekulation zu erwarten, dass eines der Enantiomere ein besseres therapeuti-
sches Mittel ergebe, wenn auch nur einer der Punkte dieser Befundliste zutreffe
(vgl. das in der mündlichen Verhandlung überreichte Schema "Prüfung der erfin-
derischen Tätigkeit" Punkte 1 bis 14, GA Bl.), stützt sich auf Annahmen und Er-
gebnisse, die aus dem vorveröffentlichten Stand der Technik jedenfalls nicht zu
entnehmen sind. Vielmehr wird sich der Fachmann, der lediglich die tatsächlich
(vor)veröffentlichten Fakten zur Orientierung vorliegen hat, von der Verwendung
des (+)-Enantiomeren der 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-bu-
tyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure als Wirkstoff zur Herstellung eines Lang-
zeitantidiabetikums nicht abhalten lassen und deshalb nicht umhin können, diese
Verbindung in die erforderliche klinische Entwicklung einzubeziehen.
g)
Wirkung der Streitpatentschrift (vgl. EP 0 589 874 B1 Abb. 1 und 2 i. V. m. S. 2 bis
3 [0003] bis [0009] keinen über den normalen Vorteil der Dosishalbierung bei der
Enantiomerenapplikation hinausgehenden Effekt feststellen. Denn die sowohl bei
intravenöser (vgl. Abb. 1) als auch peroraler Verabreichung (vgl. Abb. 2) darge-
stellten, unterschiedlichen Plasmakonzentrationen der beiden Enantiomeren der
2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-
benzoesäure wurden ausschließlich nach Verabreichung des racemischen Gemi-
sches (1 mg) gemessen (vgl. hierzu EP 0 589 874 B1 S. 2 Z. 45 bis 48). Eine Dar-
- 19 -
stellung bzw. Gegenüberstellung von Werten, die bei Verabreichung von lediglich
0,5 mg des betreffenden (+)-Enantiomeren gemessen wurden, geht aus der Streit-
patentschrift jedenfalls nicht hervor. Ein tatsächlich über den Vorteil der Dosishal-
bierung hinausgehender Effekt bestünde nur dann, wenn der als Vergleich heran-
gezogene Messwert für das in Reinform verabreichte gewünschte Enantiomere
(deutlich) höher läge als bei einer Verabreichung in Form der doppelten Subtanz-
menge seines racemischen Gemisches (anergistischer Effekt). Aus den Daten der
Streitpatentschrift geht hingegen lediglich hervor, dass die Plasmakonzentration
des unerwünschten (-)-Enantiomeren in seinem Maximum etwa dreimal so hoch
ist wie die Plasmakonzentration des wirksamen (+)-Enantiomeren, was jedoch al-
lein mit der unterschiedlichen Bindung der beiden optischen Antipoden an den be-
treffenden biologischen Rezeptor in den Pankreaszellen erklärbar ist. Selbst die-
ser Umstand vermag den Fachmann im Hinblick darauf nicht zu überraschen,
dass biologische Rezeptoren in der Regel chirale Rezeptoren sind. Entsprechen-
des gilt für die in den betreffenden Abbildungen dargestellten langanhaltend hohen
Plasmaspiegel des unerwünschten (-)-Enantiomeren unter Berücksichtigung der
häufig ebenfalls stereospezifischen, weil enzymatisch katalysierten Wirkstoffelimi-
nierung über Leber bzw. Niere.
h)
anderes als um Nebeneffekte des im Wesentlichen unwirksamen und deshalb un-
erwünschten Enantiomeren, die dem Fachmann bereits vor dem Zeitrang des
Streitpatents von anderen Enantiomeren racemischer Gemische her bekannt wa-
ren und deswegen überhaupt Anlass geben für die Untersuchung der einzelnen
Enantiomeren racemischer Gemische hinsichtlich ihrer Wirkung und Nebenwirkun-
gen. Im Hinblick auf die spezielle Aufgabenstellung einer ausreichenden kurzen
Wirkdauer sowie einer raschen Elimination des Wirkstoffs aus dem Blut (vgl. I.2.)
ist anzunehmen, dass unter "ausreichend kurzer Wirkdauer und einer raschen Eli-
minierung des Wirkstoffs aus dem Blut" eine länger als 6 Stunden anhaltende Wir-
kung sowohl beim Tier als auch beim Menschen zu verstehen ist (vgl. Streitpatent
S. 2 Z. 27-29, Z. 31), wobei aus dem Stand der Technik für die Verbindung des
Anspruchs 6 der BM 5 auch nichts zu entnehmen ist, was dem widerspricht.
- 20 -
3.
ansprüche 2 bis 7. Denn um die anspruchsgemäß vorgesehene, für die Therapie
des Diabetes mellitus notwendige Einzeldosis in einem Bereich von 0,25 bis
5,0 mg bzw. eine konkrete Einzeldosis von 0,5, 1,0 oder 2,0 mg aufzufinden (vgl.
Ansprüche 4 bis 7), ist erfinderisches Zutun nicht erforderlich, zumal die BM 5 und
die NIK 8 hierfür bereits einen Dosisbereich bzw. die Größenordnung vorgeben
(vgl. BM 5 Sp. 13 Z. 40 bis 42; NIK 8 S. 8 Z. 7 bis 9).
Nicht erfinderisch ist auch die Applikation des S-(+)-Enantiomeren in einer Rein-
heit von mindestens ee = 95 oder von mindestens ee = 98 (vgl. Ansprüche 2 und
3), zumal mittels der in BM 5 angegebenen Arbeitsweisen eine Synthese bzw.
Reinigung in der betreffenden Reinheitsstufe aus dem racemischen Gemisch ohne
Weiteres durchzuführen ist, wie die Ausführungsbeispiele des Streitpatents zei-
gen, in denen genau diese üblichen Arbeitsweisen angewandt werden (vgl. BM 5
Anspr. 11 Sp. 39 Zeilen 25-30 i. V. m. Sp. 31 Beispiel 15).
4.
butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure als Wirkstoff zur Herstellung eines Lang-
zeitantidiabetikums beruht auch in der Ausbildung gemäß Hilfsantrag 1 oder 2
nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit, so dass das Streitpatent auch in einer die-
ser Fassungen nicht bestandsfähig ist.
a)
mit dem im Verlauf des Verfahrens mit Schriftsatz vom 27. Februar 2009 einge-
reichten geänderten einzigen Patentanspruch übereinstimmt, haben die Klägerin-
nen fehlende Deutlichkeit bzw. Klarheit, fehlende ursprüngliche Offenbarung sowie
unzulässige Erweiterung gegenüber der erteilten Fassung der Patentansprüche
geltend gemacht. Insbesondere sei vollkommen undeutlich, was genau in welcher
Menge zur Herstellung eines Langzeitantidiabetikums verwendet werden soll, ob
der Wirkstoff als solcher, ein Salz oder gar Tabletten in den benannten Einzeldo-
sen. Darüber hinaus sei auch das bereits im erteilten Patentanspruch 1 enthaltene
- 21 -
Merkmal 3 vollkommen undeutlich, und es sei nicht verständlich, was an diesem
Merkmal für die Ausführung der beanspruchten Erfindung wesentlich sein soll.
Ursprünglich nicht offenbart sei darüber hinaus auch die Verwendung als Tablet-
ten zur Herstellung eines Langzeitantidiabetikums, die Verwendung eines Salzes
in einer Einzeldosis von 0,5, 1,0 oder 2,0 mg und die Verwendung einer Einzeldo-
sis von 0,5, 1,0 oder 2,0 mg als Tabletten. Schließlich betreffe der erteilte Patent-
anspruch 1 lediglich die Verwendung des Wirkstoffs zur Herstellung eines Lang-
zeitantidiabetikums, das gegebenenfalls Tablettenform annehmen könne, und
nicht die Verwendung des Wirkstoffs als Tabletten zur Herstellung eines Langzeit-
antidiabetikums, was eine Erweiterung darstelle.
Die zur Frage der Zulässigkeit vorgebrachten Mängel betreffen, mit Ausnahme der
Einwände bezüglich des Merkmals 3, auch den Hilfsantrag 2.
b)
es dem Gegenstand des Streitpatents auch in den gemäß Hilfsanträgen 1 und 2
verteidigten Fassungen jedenfalls aus den für den Hauptantrag geltenden und dort
abgehandelten Gründen an der erforderlichen erfinderischen Tätigkeit mangelt,
wobei vollumfänglich auf die betreffenden Ausführungen zum Hauptantrag, insbe-
sondere zu den Unteransprüchen 2 bis 7 der erteilten Fassung, verwiesen wird.
III.
Bei dieser Sachlage war auf die übrigen von den Klägerinnen eingeführten Druck-
schriften ebenso wenig einzugehen wie auf die weiteren von der Beklagten einge-
reichten Druckschriften und Erklärungen, aus denen sich keine Anhaltspunkte er-
geben, die den Senat hätten zu einem anderen Ergebnis gelangen lassen können.
- 22 -
Ausschlaggebend und maßgeblich für die Beurteilung ist vielmehr, dass unter Be-
rücksichtigung der Aufgabenstellung aufgrund des im Verfahren befindlichen vor-
veröffentlichten Standes der Standes keine andere Verbindung aus der Gruppe
der Blutzucker senkenden Benzoesäurederivate derart im Blickfeld des Fach-
manns lag wie die 2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]amino-
carbonylmethyl]-benzoesäure und zwar in Form des S-(+)-Enantiomeren, und der
Fachmann deshalb nicht umhin konnte, diese Verbindung hinsichtlich ihrer Blut-
zucker senkenden Wirkung weiteren präklinischen und klinischen Untersuchungen
zu unterziehen.
Selbst wenn sich dabei ein zusätzlicher, über die bei Enantiomeren racemischer
Gemische gewöhnlich zu beobachtenden Vorteile hinausgehender überraschen-
der Effekt ergeben sollte, wofür, wie vorstehend unter den Punkten II.2 g und h
ausgeführt, keine stichhaltigen Daten vorgelegt wurden, vermag dies die Patentfä-
higkeit nicht zu begründen (vgl. BGH GRUR 2003, 317 - Kosmetisches Sonnen-
schutzmittel).
IV.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 Satz 2 1. Halbs. PatG i. V. m. § 91
Abs. 1 ZPO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1
PatG i. V. m. § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.
Dr. Schermer
Engels
Dr. Egerer
Zettler ist
an der
Unterschrift
aufgrund
Urlaubs
verhindert.
Engels
Dr. Lange
Pü