Urteil des BPatG vom 07.12.2007

BPatG (ewg, genehmigung, zulassung, arzneimittel, salz, erzeugnis, bundesrepublik deutschland, eidesstattliche erklärung, inverkehrbringen, base)

BUNDESPATENTGERICHT

14 W (pat) 14/05

_______________

(Aktenzeichen)

Verkündet am

7. Dezember 2007

…

B E S C H L U S S

In der Beschwerdesache

betreffend das ergänzende Schutzzertifikat für

Arzneimittel 196 75 048.2

…

hat der 14. Senat (Technischer Beschwerdesenat) des Bundespatentgerichts auf

die mündliche Verhandlung vom 7. Dezember 2007 unter Mitwirkung des Vorsit-

zenden Richters Dr. Schröder, des Richters Harrer, der Richterin Dr. Proksch-Le-

dig und des Richters Dr. Gerster

BPatG 154

08.05

- 2 -

beschlossen:

Die Beschwerde wird zurückgewiesen.

Die Rechtsbeschwerde wird zugelassen.

G r ü n d e

Mit Beschluss vom 29. Oktober 2004 hat die Patentabteilung 41 des Deutschen

Patent- und Markenamts den am 20. Dezember 1996 eingegangenen Antrag der

früheren Patentinhaberin auf Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats für

Arzneimittel 196 75 048.2 zum Grundpatent EP 0 496 835 (im folgenden Grund-

patent), das vom Deutschen Patent- und Markenamt unter der Nummer

DE 690 19 366 geführt wird, gemäß § 49 a PatG zurückgewiesen.

Das Grundpatent mit der Bezeichnung

„Methode und Zusammensetzung zur Behandlung solider Tumo-

ren“

umfasst 8 Patentansprüche, von denen der Patentanspruch wie folgt lautet:

Liposomen-Zusammensetzung zur Verwendung bei der Lokali-

sierung eines tumorabbildenden Mittels oder eines Antitumormit-

tels in einem festen Tumor über den Blutstrom, wobei die Zusam-

mensetzung folgendes enthält:

Liposomen, zusammengesetzt aus bläschenbildenden Lipiden und

1-20 Mol-% eines amphipatischen bläschenbildenden Lipids, das

mit einem unter Polyethylenglycol, Polymilchsäure, Polyglycol-

säure und Polymilchsäure/Polyglycolsäure-Copolymeren ausge-

- 3 -

wählten hydrophilen Polymeren mit einem Molekulargewicht von

1000-5000 Dalton derivatisiert ist, die eine durchschnittliche

Liposomengröße von etwa 0,07-0,12 µm aufweisen, und ein

tumorabbildendes Mittel oder ein Antitumormittel in einer in Lipo-

somen eingeschlossenen Form.

Die Ansprüche 2 bis 8 betreffen besondere Ausgestaltungen der Liposomenzu-

sammensetzung, ihre Verwendung und ein Verfahren zur Herstellung eines tumo-

rabbildenen Mittels.

Im Erteilungsantrag vom 20. Dezember 1996 ist die Bezeichnung des zugelasse-

nen Erzeugnisses, für das Schutz begehrt wird, mit „CAELYX, Wirkstoff: Doxoru-

bicin - Hydrochlorid“ angegeben. Der Antrag bezieht sich auf die Genehmigung für

das Inverkehrbringen des Arzneimittels mit der Bezeichnung CAELYX

in der

Bundesrepublik Deutschland durch den Zulassungsbescheid der EG Kommission

vom 21. Juni 1996 mit der Zul.-Nr. EU 1/96/011/001 bzw. EU 1/96/011/002.

Zur Begründung der Zurückweisung führt die Patentabteilung aus, dass die im

Zulassungsbescheid angegebene Zulassung für „CAELYX

-Doxorubicin-Hydro-

chlorid“ auch bei Genehmigung nach dem für Deutschland maßgeblichen Datum

1. Januar 1988 nicht die erste Genehmigung für das Inverkehrbringen des Er-

zeugnisses, Doxorubicin-Hydrochlorid, in der Gemeinschaft sei, da gemäß Roter

Liste, 1987, Nr. 85041, Doxorubicin-Hydrochlorid bereits in dem zugelassenen

handelsüblichen Arzneimittel bekannt gewesen sei. Die Bedingung der Über-

gangsregelung, Artikel 19(1) der EG-Verordnung Nr. 1768/92 über die Schaffung

eines ergänzenden Schutzzertifikats für Arzneimittel (VO) sei damit nicht erfüllt.

Der Argumentation der Anmelderin, wonach nicht Doxorubicin-Hydrochlorid, son-

dern eine Mischung aus zwei Doxorubicin-Salzen (Hydrochlorid und Sulfat) in

Kombination mit Polyethylenglycol-oberflächenmodifizierten Liposomen aufgrund

ihrer von den herkömmlichen Doxorubicin-Hydrochlorid-Präparaten verschiedenen

pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften als das Erzeugnis des zu-

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gelassenen Arzneimittels „CAELYX

“ anzusehen sei, könne nach ständiger

Rechtsprechung nicht gefolgt werden. Als Wirkstoff im Sinne der VO sei der in der

Zulassung als arzneilich wirksamer Bestandteil angegebene Stoff, bzw. bei Kombi-

nationen als arzneilich wirksame Bestandteile angegebene Stoffe, zu verstehen

(„Clarithromycin“, BPatGE

41, S.

56-64; „Osfemol“, BPatG, 23.01.2001

14 W (pat) 8/99). Dies sei Doxorubicin-Hydrochlorid, nicht Doxorubicin-Hydrochlo-

rid zusammen mit dem in der Zulassung nicht aufgeführten Doxorubicin-Sulfat

bzw. den üblicher Weise als Hilfsstoffe geltenden oberflächenmodifizierten

Lioposomen. Es könne auch in einem Arzneistoff-Lipid-Komplex keine

Wirkstoffkombination gesehen werden, da die mit Polyethylenglycol

oberflächenmodifizierten Liposomen für sich genommen kein Wirkstoff im Sinne

von § 4 Nr. 19 AMG bzw. Artikel 1b) der VO seien.

Gegen diesen Beschluss richtet sich die Beschwerde der Anmelderin.

Auf den Zwischenbescheid des Senats vom 23. April 2007, in dem auf mangelnde

Erfolgsaussichten der Beschwerde im Hinblick auf die EuGH-Entscheidung C-

431/04 - Wirkstoffzusammensetzung (GRUR 2006, 694) hingewiesen wurde, be-

antragt die Anmelderin nunmehr die Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats

für das Erzeugnis „Doxorubicin-Sulfat“. Sie macht geltend, dass durch den Ein-

schluss von Doxorubicin in pegylierten Liposomen und die Ausfällung als Doxoru-

bicin-Sulfat ein neuer Wirkstoff gegenüber Doxorubicin-Hydrochlorid gebildet

werde. Aus der Zusammensetzung des Arzneimittels CAELYX

folge, dass für

den vom Wirkstoff Doxorubicin-Hydrochlorid verschiedenen Wirkstoff Doxorubicin-

Sulfat das Schutzzertifikat zu erteilen sei. In der Zulassung selbst würden unter

weiteren Bestandteilen MPEG-DSPE, HSPC, Cholesterin, Ammoniumsulfat ge-

nannt, die auch in der Injektionssuspension enthalten seien. Zur Erläuterung des

in CAELYX

beinhalteten Wirkstoffs, nämlich Doxorubicin-Sulfat in pegylierten Li-

posomen, reicht die Anmelderin eine eidesstattliche Erklärung von Herrn

Dr. Francis J. Martin (Anlage A) mit den Anlagen

- 5 -

(2) Lasic et al, FEBS, Vol 312, 255 bis 258 (1992), und

(3) Pharmakologischer Gutachterbericht zu CAELYX

(Stealth

Liposomal Doxorubicin HCl) in Human & Experimental Toxicology

(1996) 15, 752 bis 785

ein. Daraus leite sich ab, dass Doxorubicin-Sulfat ein gegenüber Doxorubicin-Hyd-

rochlorid unterschiedlicher Wirkstoff sei, der in dem Arzneimittel CAELYX

in spe-

ziell präparierten Liposomen vorliege, wodurch er eine Wirkung als arzneilich wirk-

samer Bestandteil entfalte und zu pharmakologischen und toxikologischen Eigen-

schaften des Arzneimittels führe, die sich signifikant von denen herkömmlicher

Zubereitungen mit Doxorubicin-Hydrochlorid unterschieden. Die Patentabteilung

habe bei ihrer Bewertung übersehen, dass der Wirkstoff in CAELYX

Doxorubicin-

Sulfat und nicht das Hydrochlorid sei, für den die Zulassung vom 21. Juni 1996 die

erste Zulassung in der Gemeinschaft bilde. Doxorubicin-Sulfat sei auch durch das

Grundpatent geschützt. Damit seien alle Bedingungen von Art. 3 und 19 der VO

(EWG) Nr. 1768/92 erfüllt. Nach Punkt (14) der Präambel der EG-Verordnung

Nr. 1610/96 für Pflanzenschutzmittel könne außerdem ein weiteres Zertifikat für

ein Derivat (Salz) eines Wirkstoffs erteilt werden, auch wenn ein Zertifikat für den

Wirkstoff an sich bereits erteilt worden sei, sofern dieses Derivat Gegenstand ei-

nes Patents sei. Nach der Präambel dieser Verordnung sei Nr. 14 auch für die

Auslegung von Art. 3 der VO (EWG) Nr. 1768/92 anzuwenden. Auch seien bereits

in Großbritannien und den Niederlanden entsprechende Schutzzertifikate für Do-

xorubicin-Sulfat auf Grundlage des gleichen Grundpatents erteilt worden (vgl. An-

lage B). Nach Punkt (6) und (7) der Präambel der VO (EWG) Nr. 1768/92 sei eine

einheitliche Lösung im Bereich der Gemeinschaft anzustreben.

Die Anmelderin beantragt,

den angefochtenen Beschluss aufzuheben und ein ergänzendes

Schutzzertifikat zu erteilen für das Erzeugnis “Doxorubicin-Sulfat“,

- 6 -

hilfsweise für das Erzeugnis „Kombination aus Doxorubicin

Sulphat und Doxorubicin-Hydrochlorid“

Außerdem regt sie die Zulassung der Rechtsbeschwerde zu folgender Rechts-

frage an:

„Nach welchen Kriterien bemisst sich, ob ein spezielles Salz einer

Base einen neuen Wirkstoff gegenüber einem anderen Salz der

Base darstellt?

Welche neuen pharmakologischen Eigenschaften muss ein Salz

einer Base gegenüber einem früher zugelassenen, anderen Salz

der Base erfüllen, um als neuer Wirkstoff zu gelten?“

Wegen weiterer Einzelheiten wird auf den Akteninhalt verwiesen und Bezug ge-

nommen.

Die Beschwerde ist gemäß Art. 7 VO (EWG) Nr. 1768/92 i. V. m. § 16a Abs. 2 und

§ 73 PatG zulässig.

Sie führt jedoch in der Sache nicht zum Erfolg, da die Voraussetzungen zur Ertei-

lung eines ergänzenden Schutzzertifikats für das durch den Zulassungsbescheid

für das Arzneimittel CAELYX

identifizierte Erzeugnis nicht erfüllt sind.

Grundlage für die Beurteilung des Erteilungsverlangens sind Art. 3 i. V. m. Art. 19

VO (EWG) Nr. 1768/92.

Der Senat teilt die Auffassung der Anmelderin, dass Art. 3 a) VO (EWG)

Nr. 1768/92 der Erteilung nicht entgegensteht, da auch das beanspruchte Doxoru-

- 7 -

bicin-Sulfat unter das Grundpatent fällt. Ebenfalls gefolgt werden kann der Anmel-

derin darin, dass die arzneimittelrechtliche Genehmigung (Zulassungsbescheid

der EG-Kommission vom 21. Juni 1996) auch eine Genehmigung für das Inver-

kehrbringen von Doxorubicin-Sulfat erfasst, da der Begriff Erzeugnis im Sinne von

1 b) VO (EWG) Nr. 1768/92 nicht nur auf die spezielle Form des Wirkstoffs be-

schränkt ist, die durch die arzneimittelrechtliche Genehmigung identifiziert wird

(vgl. BGH GRUR 2002, 415 - Sumatriptan). Somit sind auch die Voraussetzungen

des Art. 3 b) erfüllt. Im Grundpatent wie in der arzneimittelrechtlichen Genehmi-

gung ist zwar Doxorubicin-Sulfat nicht expressis verbis genannt. Aus dem im

Grundpatent angegebenen Herstellungsverfahren für mit Doxorubicin beladene

Liposomen geht aber hervor, dass Doxorubicin mit Hilfe von Ammoniumsulfat in

die Liposomen aufgenommen wird (vgl. Beispiel 10 i. V. m. S. 8 Z. 53 bis S. 9

Z. 38 und S. 10 Z. 34 bis 55 des Grundpatents). Der von der Anmelderin einge-

reichten eidesstattlichen Erklärung von Herrn Dr. Martin (Anlage A, S. 3 bis 8,

Punkt 2 bis 5) ist dann in Verbindung mit der Literaturstelle (2) zu entnehmen,

dass dabei in Wasser nahezu unlösliches Doxorubicin-Sulfat im wässrigen Teil in-

nerhalb der Liposomen ausfällt, also Doxorubicin-Sulfat im hergestellten Produkt

vorliegt. Dies kann auch aus der arzeimittelrechtlichen Zulassung abgeleitet wer-

den, da dort die im Grundpatent als Bausteine der Liposomen genannten Lipide

MPEG-DSPE, HSPC und Cholesterin gleich dem Ammoniumsulfat unter Hilfs-

stoffen neben Doxorubicin-Hydrochlorid als Wirkstoff der Injektionssuspension ge-

nannt sind (vgl. Anhang I Abschnitt 2, 3 und 6.1). Damit ergibt sich hier die Fall-

konstellation, dass in der arzneimittelrechtlichen Genehmigung ein Wirkstoff in

Form eines Salzes genannt wird und durch ein in Kraft befindliches Grundpatent

geschützt ist (hier: Doxorubicin-Hydrochlorid), das Zertifikat dann den Wirkstoff als

solchen ebenso wie seine verschiedenen Derivate wie Salze (hier: Doxorubicin-

Sulfat) als Arzneimittel schützen kann, soweit sie dem Schutz des Grundpatents

unterliegen (EuGH, GRUR Int., 2000, 69, C-392/97 - Farmitalia, Ziff. 21).

- 8 -

Nicht gefolgt werden kann der Anmelderin jedoch in ihrer Ansicht, dass diese Ge-

nehmigung auch die erste Genehmigung für das Inverkehrbringen des Erzeugnis-

ses (= Wirkstoffs ) als Arzneimittel in der europäischen Gemeinschaft sei.

Dies wäre nur dann der Fall, wenn es sich bei Doxorubicin-Sulfat um einen ande-

ren, neuen Wirkstoff gegenüber Doxorubicin-Hydrochlorid handelte. Dies trifft hier

nicht zu. Die Anmelderin hat unter Hinweis auf die Zulassung, das Grundpatent

und den mit der eidesstattlichen Versicherung eingereichten pharmakologischen-

toxikologischen Gutachterbericht (3) vorgetragen, dass Doxorubicin-Sulfat in lipo-

somaler Formulierung gegenüber Doxorubicin-Hydrochlorid in nicht liposomaler

Formulierung sowohl eine verbesserte arzneiliche Wirksamkeit für die beiden Sal-

zen hauptsächlich zugrunde liegende Indikation, nämlich die Chemotherapie bei

AIDS-assoziiertem Karposi-Sarkom, als auch verringerte Toxizität aufweise. Die

Auffassung der Anmelderin, dass deshalb Doxorubicin-Sulfat ein neuer Wirkstoff

im Sinne der Definition des Erzeugnisses gemäß Art. 1 b) VO (EWG) Nr. 1768/92

sei, kann aber nicht nachvollzogen werden, was sich auch aus der eidesstattlichen

Erklärung von Herrn M… ergibt. Denn dort wird bestätigt, dass es

sich bei Doxorubicin-Hydrochlorid und Doxorubicin-Sulfat um zwei verschiedene

Formulierungen desselben aktiven Bestandteils, nämlich Doxorubicin, handelt,

wogegen z. B. Doxorubicin und Vincristin zwei verschiedene Wirkstoffe sind (An-

lage A, S. 8 Z. 3 v. u. bis S. 9 Abs. 1). Bei Doxorubicin-Sulfat handelt es sich also

lediglich um ein weiteres Salz des selben bereits in Form seines Hydrochlorids

zugelassenen Wirkstoffs Doxorubicin (vgl. Rote Liste, 1987, Nr. 85041). Dieses in

der Roten Liste genannte Erzeugnis schließt dann auch den Wirkstoff ebenso wie

seine Derivate wie Salze mit ein (EuGH a. a. O. Ziff. 21). Je Erzeugnis darf nur ein

Zertifikat erteilt werden, wobei es sich bei dem Erzeugnis im engeren Sinn um ei-

nen Wirkstoff handeln muss. Werden an dem Arzneimittel unbedeutende Ände-

rungen vorgenommen, z. B. die Verwendung eines anderen Salzes, so wird kein

neues Zertifikat erteilt (EuGH C-431/04 - Wirkstoffzusammensetzung (GRUR

2006, 694, Ziff. 19). Dabei spielt es keine Rolle, ob die Darreichung des Wirkstof-

- 9 -

fes in Form eines neuen Salzes eine Auswirkung auf die arzneiliche Wirksamkeit

des Wirkstoffs hat (EuGH C-431/04 a. a. O. Ziff. 28).

Somit deckt die Zulassung und Genehmigung für das Inverkehrbringen für Doxo-

rubicin-Hydrochlorid sowohl die Base Doxorubicin, als auch andere pharmakolo-

gisch verträgliche Salze, wie hier das Doxorubicin-Sulfat ab. Das bereits zugelas-

sene Doxorubicin-Hydrochlorid (siehe Beschluss der Patentabteilung) stellt somit

in Bezug auf das beanspruchte Doxorubicin-Sulfat die erste Genehmigung für das

Inverkehrbingen des durch das Arzneimittel CAELYX

identifizierten Wirkstoff Do-

xorubicin-Sulfat dar. Die Zulassung der EG-Kommission vom 21. Juni 1996 für

CAELYX

ist daher nicht die erste Zulassung für Doxorubicin-Sulfat. Die Erteilung

gemäß Hauptantrag scheitert somit an Art. 3d) VO (EWG) Nr. 1768/92.

Für die im Rahmen des Art. 3 d) VO (EWG) 1768/92 zu treffende Beurteilung kann

aus dem 14.

Erwägungsgrund der VO (EWG) 1610/96, der nach dem

17. Erwägungsgrund zur VO (EWG) 1610/96 auch im Rahmen der VO (EWG)

1768/92 für Arzneimittel-Schutzzertifikate zu berücksichtigen ist, nicht hergeleitet

werden, dass ein weiteres Zertifikat für ein Derivat (Salz) eines Wirkstoffs erteilt

werden könne, auch wenn ein Zertifikat für den Wirkstoff an sich erteilt worden sei,

sofern dieses Derivat Gegenstand eines Patents sei. Dieser Erwägungsgrund ist

allenfalls im Rahmen des Art. 3 c) VO (EWG) 1768/92 zu berücksichtigen. Dass

ein Zertifikat für ein weiteres Salz auch dann erteilt werden kann, wenn bereits

eine erste Genehmigung für das Inverkehrbringen in der Gemeinschaft für ein an-

deres Salz oder den Wirkstoff an sich vorliegt, lässt sich aus dem

14. Erwägungsgrund der VO (EWG) 1610/96 hingegen nicht entnehmen.

Bei der mit Hilfsantrag beanspruchten Kombination ist keine andere Entscheidung

gerechtfertigt, da es sich hierbei nicht um die Kombination zweier Wirkstoffe, son-

dern um eine Kombination zweier Salze desselben, bereits zugelassenen Wirk-

stoffs handelt.

- 10 -

Die Erteilung von Schutzzertifikaten für Doxorubicin-Sulfat aufgrund derselben

Zulassung für CAELYX

in Großbritannien und den Niederlanden steht der vorlie-

genden Entscheidung im Gegensatz zur Ansicht der Anmelderin auch unter dem

Gesichtspunkt einer anzustrebenden einheitlichen Lösung (6 und 7 der Präambel

der VO ) nicht entgegen.

Auch wenn die VO (EWG) 1768/92 einheitliche Voraussetzungen für die Erteilung

des Zertifikats in allen Mitgliedstaaten schaffen soll (vgl. 7. Begründungserwä-

gung) bleibt das Verfahren der Erteilung ein nationales Verfahren (Art. 9 Abs. 1

VO (EWG) 1768/92). Wie auf dem Gebiet des Patentwesens bei Erteilung eines

Patents dies auch der Fall ist, ist die Befassung der nationalen Stellen an der Be-

urteilung unvermeidbar. Die nationalen Stellen können über die Anwendung der

erforderlichen Kriterien durchaus unterschiedlicher Auffassung sein. Die Gewäh-

rung eines Schutzrechts auf nationaler Ebene bleibt durch die Rechtstradition je-

des einzelnen Staates geprägt. Unterschiedliche Praktiken je nach Mitgliedstaat

bei der Zertifikatserteilung durch nationale Stellen wird daher durch die VO (EWG)

1768/92 nicht ausgeschlossen.

Nach alledem kann die Beschwerde keinen Erfolg haben.

Die Rechtsbeschwerde war zuzulassen, da die hier entscheidungserhebliche

Frage, ob ein spezielles Salz der gleichen Base gegenüber einem anderen Salz

einen neuen Wirkstoff darstellt, mangels einer Legaldefinition des Begriffs

„Wirkstoff“ auch von einer Auslegung des Wirkstoffbegriffs i. S. des Art. 1 b) VO

(EWG) 1768/92 abhängen kann, so dass auch nach Erlass der Entscheidung

EuGH - C 431/04 - Wirkstoffzusammensetzung (GRUR 2006, 694) dies weiterer

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höchstrichterlicher Klärung bedarf (§ 100 Abs. 2 PatG).

Schröder Harrer

Proksch-Ledig

Gerster