Urteil des BGH vom 27.08.2007, Xa ZR 130/07

BUNDESGERICHTSHOF

IM NAMEN DES VOLKES

URTEIL

Xa ZR 130/07 Verkündet am: 10. September 2009 Wermes Justizamtsinspektor als Urkundsbeamter der Geschäftsstelle

in der Patentnichtigkeitssache

ja nein Nachschlagewerk: BGHZ: BGHR:

ja

Escitalopram

EPÜ Art. 54, Art. 56; PatG § 3, § 4, § 16a, § 49a; EG-VO 469/2009 Art. 1 Buchst. b, Art. 3 Buchst. d

a) Steht der Fachmann vor dem Problem, einen Stoff bereitzustellen, der als Arzneimittel für bestimmte Anwendungsgebiete in Betracht kommt und im Vergleich zu auf diesem Gebiet bekannten Arzneimitteln eine Alternative darstellt, und kommen hierfür mehrere Stoffe oder Stoffgruppen in Betracht, ist die Entscheidung zugunsten eines bestimmten Stoffs bereits ein Teil der Lösung.

b) Einer Veröffentlichung, aus der sich ergibt, dass es von einer chemischen Verbindung Enantiomere geben muss, sind in der Regel die Enantiomere selbst nicht unmittelbar und eindeutig zu entnehmen, sofern die Veröffentlichung es dem Fachmann nicht ohne Weiteres ermöglicht, die Enantiomere in die Hand zu bekommen.

c) Die Bereitstellung eines einzelnen Enantiomers einer bislang nur als Gemisch von Enantiomeren (Razemat) vorliegenden Verbindung kann auch dann auf erfinderischer Tätigkeit beruhen, wenn sich das Vorhandensein der Enantiomere in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergibt. Entscheidend ist, ob es am Prioritätstag einen für den Fachmann naheliegenden Weg gab, das Enantiomer in die Hand zu bekommen.

d) Eine arzneimittelrechtliche Genehmigung für ein Arzneimittel, das als Wirkstoff eine chemische Verbindung als Razemat enthält, steht der Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats für ein Arzneimittel, das als Wirkstoff ein Enantiomer der Verbindung enthält und Gegenstand einer späteren arzneimittelrechtlichen Genehmigung sowie eines eigenen Stoffpatents ist, nicht entgegen.

BGH, Urteil vom 10. September 2009 - Xa ZR 130/07 - Bundespatentgericht

Der Xa-Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhandlung vom 10. September 2009 durch die Richter Prof. Dr. Meier-Beck,

Keukenschrijver, Asendorf, Dr. Berger und Dr. Bacher

für Recht erkannt:

Auf die Berufung der Beklagten wird das Urteil des 3. Senats

(Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts vom 27. August 2007

abgeändert, soweit das Patentgericht das ergänzende Schutzzertifikat 103 99 030 für nichtig erklärt hat.

Die Klagen werden insoweit abgewiesen.

Im Übrigen ist das angefochtene Urteil wirkungslos.

Die Gerichtskosten tragen die Klägerinnen und die Streithelferin zu je

1/5. Dasselbe gilt für die außergerichtlichen Kosten der Beklagten,

die bis zur Rücknahme der Nebenintervention entstanden sind. Die

weiteren außergerichtlichen Kosten der Beklagten tragen die Klägerinnen zu je 1/4.

Von Rechts wegen

Tatbestand:

Die Beklagte ist Inhaberin des am 1. Juni 1989 unter Inanspruchnahme 1

der Priorität einer britischen Anmeldung vom 14. Juni 1988 angemeldeten und

im Verlaufe des Berufungsverfahrens durch Zeitablauf erloschenen europäischen Patents 0 347 066 (Streitpatents), das mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland mit folgenden Patentansprüchen erteilt

worden ist:

1. (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-

5-carbonitrile having the general formula

and non-toxic acid addition salts thereof.

2. The pamoic acid addition salt of the compound of claim 1.

3. A pharmaceutical composition in unit dosage form comprising, as an active

ingredient, the compound as defined in claim 1.

4. A pharmaceutical composition in unit dosage form comprising, as an active

ingredient, the compound of claim 2.

5. A pharmaceutical composition in unit dosage form, according to claim 3 or 4,

wherein the active ingredient is present in an amount from 0.1 to 100 milligram per unit dose.

6. A method for the preparation of a compound as defined in claim 1, which

comprises, converting (-)-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxy-

1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile or a monoester thereof in a stereoselective way to (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile which is isolated as such or as a nontoxic acid addition salt thereof.

7. (-)-Enantiomer of the compound 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorophenyl)-1hydroxy-1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile or an ester of said (-)enantiomer, which ester has the general formula

wherein R is a labile ester group.

Die Beklagte ist ferner Inhaberin des aufgrund einer Anmeldung vom 2

1. August 2003 erteilten ergänzenden Schutzzertifikats 103 99 030 für Escitalopram oder dessen nicht-toxische Säure-Additionssalze, einschließlich Escitalopramoxalat (Streitzertifikat).

3Die Klägerinnen und die Streithelferin haben geltend gemacht, der Gegenstand des Streitpatents sei nicht neu und beruhe nicht auf erfinderischer

Tätigkeit. Die Klägerin zu 3 hat ferner geltend gemacht, das Streitzertifikat sei

zu Unrecht erteilt worden, weil es sich bei der für das Erzeugnis erteilten arzneimittelrechtlichen Genehmigung nicht um die erste Genehmigung im Sinne von

Art. 3 Buchstabe d der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92 gehandelt habe.

4Das Patentgericht hat die vier ursprünglichen Klageverfahren zur gemeinsamen Verhandlung und Entscheidung verbunden. Mit dem angefochtenen Urteil hat es das Streitpatent und das Streitzertifikat für nichtig erklärt. Hiergegen

wendet sich die Berufung der Beklagten, die das Streitpatent in zweiter Instanz

in einer hinsichtlich des Patentanspruchs 6 eingeschränkten Fassung verteidigt.

Mit Rücksicht auf den Ablauf seiner Schutzdauer haben die Parteien den 5

Rechtsstreit übereinstimmend für in der Hauptsache erledigt erklärt, soweit sich

die Klagen gegen das Streitpatent richten. Hinsichtlich des Streitzertifikats verfolgt die Beklagte ihren Antrag auf Klageabweisung weiter. Die Klägerinnen treten der Berufung insoweit entgegen. Die Streithelferin hat die Nebenintervention

vor der Berufungsverhandlung zurückgenommen.

6Als gerichtlicher Sachverständiger hat Professor Dr. B. , Inhaber des Lehrstuhls für Organische Chemie I an der Technischen Universität

M. , in der mündlichen Verhandlung ein Gutachten erstattet.

Entscheidungsgründe:

7Die zulässige Berufung hat Erfolg. Die von den Klägerinnen hinsichtlich

des Streitzertifikats geltend gemachten Nichtigkeitsgründe liegen nicht vor.

8I. Das Streitpatent, das die Grundlage für die Erteilung des Streitzertifikats bildet, betrifft ein Enantiomer und seine Herstellung.

91. Im Stand der Technik war die chemische Verbindung 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril mit dem

Internationalen Freinamen (INN) Citalopram bekannt, die beispielsweise in der

US-Patentschrift 4 136 193 (NK1) beschrieben ist und sich nach den Angaben

der Streitpatentschrift als wirksames Antidepressivum erwiesen hat. Die gesamte Entwicklungsarbeit erfolgte diesen Angaben zufolge mit dem Razemat, also

mit einem Gemisch mit zwei gleichen Anteilen von Enantiomeren. Es sei gezeigt worden, dass die Wirkung des Citaloprams auf der sehr selektiven Inhibierung der Wiederaufnahme von 5-Hydroxy-Tryptamin (Serotonin) beruhe. Versuche zur Kristallisierung von diastereomeren Salzen der Citalopram-Enantiomere

seien fehlgeschlagen.

Enantiomere und Diastereomere sind Moleküle mit derselben Struktur, die 10

sich lediglich in der räumlichen Anordnung (Konfiguration) der einzelnen Atome

voneinander unterscheiden. Enantiomere unterscheiden sich voneinander wie

Bild und Spiegelbild, Diastereomere können hingegen auch durch Spiegelung

nicht miteinander in Deckung gebracht werden. Beide Erscheinungsformen

werden unter dem Begriff "Stereoisomere" zusammengefasst. Das Auftreten

von Enantiomeren wird in Anlehnung an den Unterschied zwischen rechter und

linker Hand auch als Händigkeit oder Chiralität bezeichnet.

2. In der Streitpatentschrift wird nicht ausdrücklich dargelegt, welches 11

technische Problem dem Streitpatent zugrunde liegt. Im Anschluss an die Darstellung des Standes der Technik wird ausgeführt, es sei überraschenderweise

gezeigt worden, dass es möglich sei, das in Patentanspruch 7 beschriebene

Zwischenprodukt II (Diol), das z.B. in der US-Patentschrift 4 650 884 als razemisches Gemisch beschrieben worden sei, in seine Enantiomere aufzutrennen

und diese in stereoselektiver Art in die Enantiomere von Citalopram umzuwandeln. Auf ähnliche Weise könnten Monoester des Zwischenprodukts II, die mit

optisch aktiven Karbonsäuren gebildet würden, in die Diastereomere aufgetrennt und im Anschluss daran in einer stereoselektiven Ringschlussreaktion in

die Enantiomere von Citalopram umgewandelt werden. Außerdem habe sich

überraschend ergeben, dass fast die gesamte Hemmung der Serotininaufnahme auf dem (+)-Enantiomer von Citalopram beruhe.

12Vor diesem Hintergrund hat das Patentgericht die Aufgabe des Streitpatents darin gesehen, die beiden Enantiomere von Citalopram in voneinander

getrennter Form bereitzustellen, entweder durch Razematspaltung oder durch

Razematspaltung der Diolvorstufe und stereospezifische Umsetzung des Zwischenprodukts zu den entsprechenden Citalopram-Enantiomeren, um die

pharmakologische Wirkung beider Enantiomere zu untersuchen.

Dies greift zu kurz. Im Fall des Streitpatents stand der Fachmann vor dem 13

Problem, einen Stoff bereitzustellen, der als Antidepressivum in Betracht kommt

und im Vergleich zu Citalopram eine Alternative darstellt. Zwar gibt es Argumente dafür, dass der Fachmann es für sinnvoll gehalten hätte, sich zur Lösung

des Problems an der Gewinnung der Citalopram-Enantiomere zu versuchen.

Diese Argumente waren aber nicht in dem Sinne zwingend, dass alle anderen

Lösungswege von vornherein ausgeschlossen waren. Die Entscheidung zugunsten der Citalopram-Enantiomere war damit bereits ein Teil der Lösung.

143. Zur Lösung des Problems werden in Patentanspruch 1 des Streitpatents das (+)-Enantiomer von Citalopram und dessen nicht-toxische Säure-

Additionssalze vorgeschlagen. Das (+)-Enantiomer ist dasjenige Enantiomer,

das die Schwingungsebene von linear polarisiertem Licht bei Durchtritt um 90°

im Uhrzeigersinn dreht. Es wird deshalb auch als d-Enantiomer bezeichnet. Das

spiegelbildliche, von Patentanspruch 1 nicht erfasste Enantiomer wird als (-)oder l-Enantiomer bezeichnet. Hiervon zu unterscheiden ist die - in der Streitpatentschrift nicht angesprochene - Einteilung in R- und S-Enantiomere, die

nicht an die optischen Eigenschaften, sondern an die räumliche Anordnung der

einzelnen Molekülbestandteile auf der Grundlage einer nach bestimmten Krite-

rien definierten Wertigkeit anknüpft. Zwischen den beiden Einteilungssystemen

besteht kein allgemeiner Zusammenhang. Im Falle von Citalopram ist das (+)-

Enantiomer zugleich das S-Enantiomer. Es wird deshalb auch als S-Citalopram

oder Escitalopram bezeichnet.

15Patentanspruch 2 betrifft ein besonderes Säure-Additionssalz von Escitalopram, die Patentansprüche 3 bis 5 betreffen pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als aktivem Bestandteil.

Patentanspruch 6 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Escitalopram, 16

das den Schritt umfasst, ein bestimmtes Zwischenprodukt, das aus einer Citalopram ähnlichen Diol-Verbindung oder einem Monoester davon besteht, zunächst in seine Enantiomere aufzutrennen und das (-)-Enantiomer - dessen

asymmetrisches Kohlenstoffatom dieselbe Konfiguration aufweist wie das (+)-

Enantiomer von Citalopram - durch eine Ringschlussreaktion zum gewünschten

Escitalopram umzuwandeln. In der im Berufungsverfahren zuletzt verteidigten

Fassung des Streitpatents werden hierbei alternativ zwei konkrete, durch besondere Zwischenschritte gekennzeichnete Verfahrenswege beansprucht. Patentanspruch 7 betrifft das (-)-Enantiomer des in Anspruch 6 beschriebenen

Zwischenprodukts.

174. Folgende Merkmale bedürfen besonderer Betrachtung:

a) Patentanspruch 1 des Streitpatents erfasst das (+)-Enantiomer von 18

Citalopram. Hierzu gehört nicht das Razemat dieses Stoffs.

19Zwar könnte dem Wortlaut des Anspruchs bei isolierter Betrachtung entnommen werden, dass auch Stoffgemische umfasst sind, die neben dem (+)-

Enantiomer auch andere Stoffe einschließlich des (-)-Enantiomers enthalten.

Darunter ließe sich theoretisch auch das Razemat subsumieren. Aus der Be-

schreibung des Streitpatents ergibt sich jedoch, dass der Anspruch nicht in diesem weiten Sinn zu verstehen ist. Citalopramrazemat wird bei der Beschreibung des Standes der Technik ausdrücklich als bekannt bezeichnet. Als Gegenstand des Streitpatents werden im ersten Satz der Beschreibung demgegenüber zwei neue Enantiomere von Citalopram bezeichnet. An anderer

Stelle wird hervorgehoben, dass fast die gesamte pharmakologische Wirkung

auf dem (+)-Enantiomer beruhe. Nur dieses wird - insoweit abweichend vom

einleitenden Satz der Beschreibung - in Patentanspruch 1 geschützt. All dies

lässt es als ausgeschlossen erscheinen, dass zum Gegenstand der Erfindung

auch das bekannte Razemat gehören soll. Das Streitpatent betrifft vielmehr nur

das (+)-Enantiomer in Reinform. Ob hierzu auch Stoffgemische gehören, in denen das (-)-Enantiomer als unwesentliche Verunreinigung enthalten ist, und bei

welchem Grad der Verunreinigung gegebenenfalls die Grenze zu ziehen wäre,

bedarf im vorliegenden Zusammenhang keiner Entscheidung.

20b) Für die Patentansprüche 3 bis 5 gilt entgegen der Auffassung des Patentgerichts nichts anderes. Zwar ließe auch der Wortlaut dieser Ansprüche

("Pharmazeutische Zusammensetzung … umfassend als aktiven Bestandteil")

bei isolierter Betrachtung die Auslegung zu, dass die Zusammensetzung neben

(+)-Citalopram als aktivem Bestandteil auch eine gleiche Menge an (-)-Citalopram enthalten darf. Aus dem Zusammenhang mit der Beschreibung und dem

Rückbezug auf Anspruch 1 ergibt sich jedoch auch hier, dass das Streitpatent

für eine solche - ebenfalls vorbekannte - Zusammensetzung keinen Schutz beansprucht.

21II. Das Patentgericht hat den Gegenstand des Streitpatents als nicht patentfähig angesehen und zur Begründung ausgeführt:

Als Fachmann sei ein erfahrener organischer oder pharmazeutischer 22

Chemiker anzusehen, der mit der Struktur und Aktivität von noch in der Entwicklung sowie bereits im Gebrauch befindlichen pharmazeutischen Wirkstoffen

vertraut und in ein Team von Spezialisten eingebunden sei, das sich mit dem

Auffinden neuer Wirkstoffe und mit deren Entwicklung befasse.

Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 sei gegenüber dem US-Patent 23

4 136 193 (NK1) nicht mehr neu. Eine chemische Verbindung mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom sei in Form eines ihrer Enantiomere nicht mehr

neu, wenn dem Fachmann in einer Vorveröffentlichung ein konkreter Hinweis

auf das Enantiomer gegeben werde und er aufgrund dieses Hinweises und seines allgemeinen Fachwissens in der Lage sei, die Verbindung herzustellen. Im

vorliegenden Zusammenhang habe der Fachmann der Patentschrift NK1 ohne

weiteres entnommen, dass das darin als Razemat beschriebene Citalopram

wegen des offensichtlich erkennbar vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatoms als Enantiomere mit R- und S-Konfiguration vorkommen könne. Das (+)-

Enantiomer habe der Fachmann auf eine vor dem Prioritätstag übliche Weise

und mit zu dieser Zeit bereits im Handel verfügbaren Hilfsmitteln aus dem in der

Patentschrift NK1 offenbarten Enantiomerengemisch ohne Weiteres abtrennen

können. Dabei könne dahinstehen, ob dies durch Bildung diastereomerer Salze

mit einer Chiralsäure möglich sei. Die Trennung sei jedenfalls mit Hilfe von vor

dem Prioritätstag kommerziell erhältlichen chiralen Stationärphasen für die

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromatography, HPLC) möglich gewesen. Dies werde durch die nachveröffentlichten,

gutachtlich zu bewertenden Veröffentlichungen von Haupt (Journal of Chromatography B 1996, 299 [NK9]) und Rochat et al. (Therapeutic Drug Monitoring

1995, 273 [NK10] und Chirality 1995, 390 [NK11]) belegt. Die Möglichkeit zur

Razematspaltung mittels Chromatographie an chiralen Stationärphasen sei bereits im Jahr 1956 in einem biochemischen Taschenbuch erwähnt worden. Zwar

gebe es bis heute keine universell einsetzbare HPLC-Stationärphase. Ein mit

der Lösung des dem Streitpatent zu Grunde liegenden Problems befasstes

Team von Fachleuten habe aber eine Auswahl der Handelsprodukte für analytische und auch präparative Zwecke im Labor bereithalten müssen. Dass Versuche der Beklagten mit fünf HPLC-Chiralsäulen gescheitert seien und dass ein

namhafter Experte auf dem Gebiet der chiralen Chromatographie keine Trennung der Citalopram-Enantiomere mit den in seinem Labor vorhandenen Säulen erwartet habe, führe zu keiner anderen Beurteilung. Auch wenn eine große

Zahl von Chiralsäulen zu testen gewesen sei, habe dies keinen unzumutbaren

Aufwand dargestellt. Die Beklagte habe auch keine stichhaltigen Gründe für

ihre Behauptung geliefert, die in den Veröffentlichungen NK9 bis NK11 verwendeten chiralen Stationärphasen seien gegenüber den vor 1988 handelsüblichen

Produkten stark verbessert. Zwar stünden Stationärphasen aus dem Jahr 1987

nicht mehr zur Verfügung. Auch die Ausführungen der Beklagten in der ebenfalls von ihr stammenden veröffentlichten Patentanmeldung WO 03/06449

(NK16) sprächen aber dagegen, dass bereits bei geringsten Änderungen der

experimentellen Parameter eine Trennung nicht mehr gelinge.

Das in Patentanspruch 7 geschützte (-)-Enantiomer einer Diol-Verbindung 24

oder ein Ester desselben und das in Patentanspruch 6 beanspruchte Verfahren

seien durch die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 171 943 (NK2)

nahegelegt worden. Für den Fachmann sei erkennbar gewesen, dass die in

dieser Entgegenhaltung beschriebenen Reaktionen nicht stereospezifisch abliefen. Zur Trennung der Enantiomere hätte der Fachmann deshalb die ihm geläufigen Methoden zur Bildung diastereomerer Salze mit Chiralsäuren und nachfolgender fraktionierter Kristallisation in Betracht gezogen. Auf diese Weise wäre er mit geringem Aufwand zum diastereomeren Salz mit den beanspruchten

(-)-Enantiomeren gelangt.

25Die in Patentanspruch 7 geschützten Monoester und der gesamte in Patentanspruch 6 beschriebene Verfahrensweg hätten ebenfalls nahegelegen.

Der Chemiker erkenne sofort und damit ohne weiteres, dass die in der Entgegenhaltung NK2 beschriebene zyklische Veretherung nach einem SN1-

Mechanismus und damit nicht stereospezifisch ablaufe. Zu seinen Basiskenntnissen gehöre auch, dass die Bildung zyklischer Ether alternativ nach einem

stereospezifischen SN2-Mechanismus erfolgen könne. Der Fachmann habe

auch nicht umhin gekonnt, den als Zwischenstufe auftretenden labilen Monoester an der primären Alkoholgruppe des Diols vorzusehen.

III. Dies hält der Überprüfung in der Berufungsinstanz nicht stand. Der 26

Gegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents ist neu und beruht auf erfinderischer Tätigkeit. Das Streitpatent bildet damit eine geeignete Grundlage

für die Erteilung des Streitzertifikats.

1. Als Fachmann, dessen Kenntnisse und Erfahrung für die Beurteilung 27

maßgeblich sind, hat das Patentgericht zutreffend einen erfahrenen organischen oder pharmazeutischen Chemiker angesehen, der mit der Struktur und

Aktivität von noch in der Entwicklung oder bereits in Gebrauch befindlichen

pharmazeutischen Wirkstoffen vertraut ist. Dieser Fachmann ist, wie der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, in ein Team von Spezialisten eingebunden, das sich mit dem Auffinden neuer Wirkstoffe und mit deren Entwicklung befasst (vgl. dazu auch BGHZ 170, 215 Tz. 26 - Carvedilol II). Dies bedeutet nicht, dass dem Fachmann (d.h. hier dem Chemiker) kurzerhand auch alle

Kenntnisse zuzuschreiben sind, über die irgendein anderes Mitglied des Teams

verfügt. Dem in ein Team eingebundenen Fachmann ist es aber leichter möglich, sich bei erkannten Problemen an die anderen Teammitglieder zu wenden

oder von diesen Anregungen für sein Vorgehen zu erhalten. Entgegen der Auffassung der Beklagten führt die Berücksichtigung einer solchen Einbindung in

ein Forschungs- und Entwicklungsteam nicht dazu, dass ein Patentschutz für

Arzneimittel praktisch nicht mehr zu erlangen wäre.

282. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents ist neu.

a) Im Stand der Technik war Citalopram lediglich als Razemat, also als 29

Gemisch der beiden Enantiomere zu jeweils gleichen Teilen, verfügbar. Dieses

wird, wie bereits oben ausgeführt, von Patentanspruch 1 des Streitpatents nicht

erfasst.

30b) Die vom Patentgericht als neuheitsschädlich angesehene Patentschrift NK1, die in der Streitpatentschrift ausdrücklich erwähnt wird, beschreibt

in Patentanspruch 5 und dem dazu korrespondierenden Ausführungsbeispiel 3

(Sp. 6 Z. 19 ff.) die Verbindung 1-(4'-fluorphenyl)-1-(3-Dimethylaminopropyl)-5phthalancarbonitril und damit - mit etwas abweichender Nomenklatur - Citalopram. Weder in dieser Entgegenhaltung noch in anderen Veröffentlichungen

findet sich ein Hinweis auf Enantiomere dieses Stoffs. Damit ist das vom Streitpatent beanspruchte (+)-Enantiomer nicht neuheitsschädlich offenbart.

31Allerdings konnte der Fachmann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens erkennen, dass Citalopram ein Kohlenstoffatom enthält, das Bindungen

zu vier Molekülgruppen mit jeweils unterschiedlichem Aufbau aufweist. Schon

daraus ergab sich, dass das Citaloprammolekül chiral ist, d.h. dass es zwei

Enantiomere geben muss. Diese Erkenntnis wurde mangels entsprechender

Hinweise jedoch nicht durch die Patentschrift NK1 oder anderen Stand der

Technik offenbart. Der Fachmann konnte zu ihr erst gelangen, indem er aus

dem Offenbarungsgehalt entsprechende Schlussfolgerungen zog. Dass hierzu

ein Rückgriff auf allgemeines Fachwissen ausreichte, führt nicht zu einer neuheitsschädlichen Offenbarung. Wie der Bundesgerichtshof bereits in der - nach

Erlass des angefochtenen Urteils ergangenen - Entscheidung "Olanzapin" klargestellt hat, darf die Fähigkeit des Fachmanns, mit Hilfe bekannter Verfahren

und seines sonstigen Fachwissens eine mehr oder weniger große Anzahl von

Einzelverbindungen herzustellen, die unter eine offenbarte Strukturformel fallen,

nicht mit der Offenbarung dieser Einzelverbindungen gleichgesetzt werden.

Durch die Mitteilung einer Strukturformel sind die darunter fallenden einzelnen

Verbindungen als solche nicht offenbart. Um sie dem Fachmann im Sinne der

Neuheitsprüfung "in die Hand zu geben", bedarf es in der Regel weitergehender

Informationen insbesondere zu ihrer Individualisierung (BGH, Urt. v. 16.12.2008

- X ZR 89/07, GRUR 2009, 382 Tz. 28 - Olanzapin, zur Veröffentlichung in

BGHZ 179, 168 vorgesehen).

32Als offenbart kann eine nicht ausdrücklich genannte Einzelverbindung danach nur dann gelten, wenn der Fachmann sie bei der Lektüre der Vorveröffentlichung "mitliest", etwa weil sie ihm als die übliche Verwirklichungsform der genannten allgemeinen Formel geläufig ist und sich ihm daher sofort als jedenfalls

auch gemeint aufdrängt, wenn er die allgemeine Formel liest. Hierzu reicht nicht

aus, dass der Fachmann die Einzelverbindung durch Schlussfolgerungen ermitteln kann. Der Offenbarungsgehalt einer Schrift umfasst vielmehr nur das, was

ihr aus fachmännischer Sicht unmittelbar und eindeutig zu entnehmen ist (BGH

GRUR 2009, 382 Tz. 25 - Olanzapin).

33Für das hier in Rede stehende Enantiomer gilt nichts anderes. Zwar unterscheidet sich ein Enantiomer von einem vorbeschriebenen Razemat lediglich

durch die räumliche Anordnung der einzelnen Bestandteile des Moleküls. Einer

Veröffentlichung, in der eine chemische Verbindung beschrieben wird, ohne

dass der Aspekt der Chiralität erwähnt ist, und die auch keine sonstigen Ausführungen enthält, die nur ein bestimmtes Enantiomer betreffen, entnimmt der

Fachmann jedoch in der Regel nicht unmittelbar und eindeutig, dass die offen-

barte Lehre auch einzelne Enantiomere umfasst. Dies entspricht der Entscheidungspraxis der Technischen Beschwerdekammern des Europäischen Patentamts zu Enantiomeren und Diastereomeren. Danach ist in einer Vorveröffentlichung, die Stereoisomere nicht ausdrücklich behandelt, ein einzelnes Stereoisomer dennoch offenbart, wenn die Veröffentlichung eine Methode beschreibt,

bei deren Anwendung der Fachmann dieses Stereoisomer erhält (EPA,

T 12/81, ABl. EPA 1982, 296, 301 f. = GRUR Int. 1982, 744, 745 - Diastereomere/BAYER; EPA, T 181/82, ABl. EPA 1984, 401, 410 f. = GRUR Int. 1984,

700, 701 f. - Spiroverbindungen/CIBA-GEIGY). Enthält die Vorveröffentlichung

keine derartigen Hinweise, sind die einzelnen Raumformen hingegen noch nicht

in individualisierter Form offenbart, auch wenn solche Raumformen aufgrund

eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms denkgesetzlich möglich sind (EPA,

T 296/87, ABl. EPA 1990, 195, 206 f. = GRUR Int. 1990, 851, 852 - Enantiomere/HOECHST).

34Aus der vom Patentgericht herangezogenen Entscheidung "Thrombozyten-Zählung" (BGH, Urt. v. 19.12.1985 - X ZR 53/83, GRUR 1986, 372) lassen sich keine abweichenden Schlussfolgerungen ziehen. Diese zur Rechtslage

vor 1978 ergangene Entscheidung betrifft eine andere Konstellation. In dem

dort zu Grunde liegenden Fall war ein der Lehre des dortigen Streitpatents entsprechendes Mittel bereits in Verkehr gebracht worden. Der Fachmann stand

lediglich vor der Aufgabe, dieses auf seine Zusammensetzung zu untersuchen.

Im vorliegenden Fall war im Stand der Technik hingegen kein Stoff verfügbar,

der die Merkmale von Patentanspruch 1 des Streitpatents verwirklicht. Ein

Fachmann, dem das im Stand der Technik bekannte Citalopramrazemat zur

Verfügung stand, musste diesen Stoff nicht nur analysieren - was angesichts

der schon theoretisch ableitbaren Erkenntnis, dass das Razemat aus zwei unterschiedlichen Enantiomeren bestehen muss, ohnehin müßig gewesen wäre -

sondern einen Weg finden, das Razemat zu spalten oder die Enantiomere

durch stereospezifische Synthese herzustellen. Damit war die Lehre des Streitpatents nicht neuheitsschädlich offenbart.

c) Auch die Veröffentlichungen von D. F. Smith (Pharmacopsychiat. 35

1985, 225 [NK3], Neuroscience & Biobehavorial Reviews 1986, 37 [NK4] und

Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift 1986, 91 [NK5]) führen deshalb zu keiner anderen

Beurteilung. Dort werden die Enantiomere von Citalopram zwar ausdrücklich

erwähnt und die Erwartung geäußert, dass R-Citalopram als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wirksamer sein könnte als sein Antipode. Dadurch wurde der

Fachmann jedoch nicht ohne weiteres in die Lage versetzt, eines der Enantiomere in die Hand zu bekommen. Selbst wenn es aufgrund der Veröffentlichungen nahegelegen hätte, nach Wegen zu suchen, um an die Enantiomere

zu gelangen, ging aus den Entgegenhaltungen nicht hervor, wie dies hätte geschehen können. Es hätte vielmehr weiterer Schlussfolgerungen bedurft, die die

Veröffentlichungen nicht enthalten und die der Fachmann auch nicht als selbstverständlich mitlas. Damit fehlt es an einer neuheitsschädlichen Offenbarung

von Escitalopram.

3. Der Gegenstand von Patentanspruch 1 war dem Fachmann nicht nahegelegt. 36

37a) Der Fachmann hatte allerdings am Prioritätstag Veranlassung, Versuche zur Herstellung oder Isolierung der Citalopram-Enantiomere anzustellen.

Wie auch die Beklagte nicht in Abrede stellt, war am Prioritätstag bekannt, 38

dass ein Enantiomer eines als Razemat bekannten Wirkstoffs eine bessere

Wirkung haben und dass das andere Enantiomer entgegengesetzte oder sogar

toxische Wirkungen aufweisen kann. Praktische Beispiele für derartige Phänomene bei psychotropen Medikamenten sind in den aus den Jahren 1985 und

1986 stammenden Veröffentlichungen von Smith (NK3 bis NK5) aufgeführt.

Hinweise in die gleiche Richtung enthielten, wie auch im Urteil vom 4. Mai 2007,

das der High Court für England und Wales durch J. Kitchin im englischen Streitverfahren um den Rechtsbestand des Streitpatents erlassen hat ([2007] EWHC

1040 (Pat), Tz. 94 f. und 99 - Generics (UK) Ltd. v. H. Lundbeck A/S), und im

Urteil der Rechtbank 's-Gravenhage vom 8. April 2009 (312468/HA ZA 08-1827,

Tz. 4.33) näher ausgeführt wird, eine im Februar 1987 veröffentlichte Richtlinie

(Anl. NiK3-22) der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), die die

Empfehlung enthielt, asymmetrische Wirkstoffe in ihre Stereoisomere aufzutrennen und zu untersuchen, und eine ähnliche Empfehlung der japanischen

Behörden aus dem Jahr 1985. Die Technischen Beschwerdekammern des Europäischen Patentamts haben in Zusammenhang mit einem im Jahr 1978 angemeldeten Patent entschieden, dass es lange vor dem dort relevanten Prioritätstag zum allgemeinen Fachwissen gehörte, dass bei physiologisch aktiven

Substanzen, insbesondere auch bei Pharmazeutika, die ein asymmetrisches

Kohlenstoffatom aufweisen, häufig eines der Enantiomere eine quantitativ höhere Wirkung aufweist als das andere bzw. als das Razemat (EPA, T 296/87,

ABl. EPA 1990, 195, 209 [insoweit nicht in GRUR Int. 1990, 851] - Enantiomere/HOECHST). Danach bot es sich an, auch bei Citalopram Versuche in diese

Richtung anzustellen. Wenn sich einzelne Enantiomere bei anderen Wirkstoffen

als vorteilhaft erwiesen hatten und nicht im einzelnen geklärt war, worauf dieses

Phänomen beruhte, war es sinnvoll, entsprechende Untersuchungen auch mit

dem bislang nur als Razemat vorliegenden und als antidepressiv wirksam

nachgewiesenen Citalopram zu unternehmen.

39Eine zwingende Notwendigkeit zur Bereitstellung der Enantiomere ergab

sich daraus freilich nicht. Der Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit spielte

nur für denjenigen eine Rolle, der Citalopram vermarkten wollte. Eine rechtliche

Verpflichtung zur Untersuchung von Enantiomeren ergab sich aus den behörd-

lichen Richtlinien ohnehin nicht. Wie die Beklagte durch die aus dem Jahr 1986

stammende Veröffentlichung von Testa (Topics in Pharmaceutical Sciences

1986, 60 [NK28]) belegt hat, gab es zudem auch kritische Stimmen, die sich

gegen eine zwangsweise Auftrennung aller vermarkteten chiralen Wirkstoffe

und für eine differenzierte Vorgehensweise aussprachen. Dies hat umso mehr

Gewicht, als ähnliche Versuche mit dem Wirkstoff Fluoxetin, der eine ähnliche

Struktur aufweist wie Citalopram, keine Unterschiede in der Wirksamkeit der

Enantiomere ergeben hatten. Die strukturellen Ähnlichkeiten boten einen Anhalt

für die Annahme, dass bei Citalopram ähnliche Ergebnisse zu erwarten waren.

In der Veröffentlichung von Smith (NK4) wird zwar die Erwartung geäußert,

dass ein Citalopram-Enantiomer vorteihafte Wirkungen haben könnte. Die hierfür angegebene Begründung war jedoch, wie der gerichtliche Sachverständige

dargelegt hat, für den Chemiker erkennbar nicht stichhaltig. Bezeichnenderweise beziehen sich die Äußerungen von Smith auf das R-Enantiomer, dem nach

den Erkenntnissen der Streitpatentschrift allenfalls geringe Wirksamkeit zukommt.

40Trotz dieser eher gegen eine Enantiomerentrennung sprechenden Umstände waren die Zusammenhänge, auf denen die unterschiedliche Wirkungsweise einzelner Enantiomere beruht, nicht in einem Ausmaß aufgeklärt, dass

ein anderes Ergebnis als ausgeschlossen oder auch nur fernliegend betrachtet

werden konnte. Die bestehenden Wissensdefizite sprachen für den mit der

praktischen Entwicklung von Wirkstoffen betrauten Fachmann vielmehr dafür,

die Wirksamkeit der Enantiomere experimentell zu überprüfen, statt umfangreiche theoretische Betrachtungen anzustellen. Der Fachmann hatte andererseits

keinen Anlass, sein Bemühen, Citalopram-Enantiomere zu gewinnen, um jeden

Preis weiterzuverfolgen. Wenn es ihm mit überschaubarem Aufwand nicht gelungen wäre, an die Enantiomere zu gelangen, hätte er diesen Ansatz an-

gesichts der nicht sicheren Erfolgserwartung sinnvollerweise aufgegeben und

nach anderen, einfacher zur realisierenden Möglichkeiten gesucht.

Bei dieser Sachlage beruht die Lehre von Patentanspruch 1 nicht schon 41

deshalb auf erfinderischer Tätigkeit, weil Escitalopram nach der Behauptung

der Beklagten unerwartete therapeutische Vorteile (verbesserte Heilungsaussichten, verkürzte Heilungszeit und schnelleres Einsetzen der Wirkung) mit sich

bringt. Nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs vermag ein zusätzlicher, wenn auch unerwarteter und überraschender Effekt die erfinderische Leistung einer Kombination bekannter Stoffe nicht zu begründen, wenn die Bereitstellung der Kombination dem Fachmann durch den Stand der Technik nahegelegt war und ihm ein Weg zur Verfügung stand, die Kombination tatsächlich in

die Hand zu bekommen (BGH, Urt. v. 10.12.2002 - X ZR 68/99, GRUR 2003,

317, 320 - Kosmetisches Sonnenschutzmittel I; vgl. auch Sen.Urt. v. 14.5.2009

- Xa ZR 148/05, GRUR 2009, 36 Tz. 22 - Heizer m.w.N.). Auch die Beschwerdekammern des Europäischen Patentamts haben erfinderische Tätigkeit beispielsweise verneint, wenn sich herausstellt, dass ein durch den Stand der

Technik nahegelegtes Enantiomer im Vergleich zum Razemat nicht nur den

doppelten, sondern einen weit darüber liegenden Wirksamkeitsfaktor aufweist

(ABl. EPA 1990, 195, 210 - Enantiomere/HOECHST).

b) Für den Fachmann gab es am Prioritätstag keinen naheliegenden 42

Weg, die Citalopram-Enantiomere in die Hand zu bekommen.

(1) Das Patentgericht hat offengelassen, ob die Citalopram-Enantiomere 43

am Prioritätstag in naheliegender Weise durch Bildung diastereomerer Salze

mit einer Chiralsäure gewonnen werden konnten. Der Senat ist aufgrund der

mündlichen Verhandlung und der Beweisaufnahme zu der Überzeugung

gelangt, dass dem Fachmann eine solche Möglichkeit nicht zur Verfügung

gestanden hat.

44Die Auftrennung eines Razemats mit Hilfe einer chiralen Säure ist historisch gesehen die älteste Methode zur Gewinnung von Enantiomeren und gehört, wie der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, auch heute noch zum

Standardrepertoire des Fachmanns. Durch die Reaktion des Razemats mit der

Säure entstehen Salze, deren Moleküle zwei asymmetrische Kohlenstoffatome

aufweisen und deshalb als Diastereomere vorliegen. Diastereomere weisen

häufig größere Unterschiede in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften auf als Enantiomere und können deshalb leichter als diese voneinander getrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation. Ob dies tatsächlich

gelingt, hängt unter anderem vom Ausgangsstoff und der eingesetzten Säure

ab.

45In der Beschreibung des Streitpatents wird ausgeführt, Versuche, diastereomere Salze der Enantiomere von Citalopram zu kristallisieren, seien gescheitert. Weder aus dem Vortrag der Parteien und den von diesen vorgelegten

Unterlagen noch aus sonstigen Umständen ist ersichtlich, dass eine Trennung

auf diesem Weg zeitnah zum Prioritätstag gelungen ist oder gelingen konnte.

Auch aus dem von der Klägerin zu 3 vorgelegten Aufsatz von Elati et al. 46

(Organic Process Research & Development 2007, 289 [NK8]) ergibt sich nicht,

dass es am Prioritätstag die Möglichkeit einer solchen Trennung gab. Die Veröffentlichung NK8 befasst sich hauptsächlich mit der Gewinnung von Escitalopram durch stereoselektive Synthese des Zwischenprodukts Didesmethylcitalopram. Dieses Zwischenprodukt ist ein Derivat von Citalopram, bei dem an

Stelle der beiden am Stickstoff-Atom angelagerten Methylgruppen (CH3) jeweils

nur ein Wasserstoff-Atom vorhanden ist. Es weist folgende Formel auf:

In NK8 wird ausgeführt, die Autoren hätten sich zu Beginn auf die Bildung 47

eines diastereomeren Salzes des Citaloprams konzentriert. Der Einsatz von (-)-

Di-p-toluoylweinsäure ((-)-DPTTA) habe sich aber als nicht zufriedenstellend für

eine Anwendung in industriellem Maßstab erwiesen (S. 290). Die Autoren hätten sich von kleineren strukturellen Modifikationen eine bessere Auflösbarkeit

versprochen. Nach mehreren erfolglosen Versuchen sei es gelungen, Didesmethylcitalopram zu synthetisieren, mit dem die fraktionierte Kristallisation gelungen sei. In Figur 2 dieser Veröffentlichung wird die erzielte Ausbeute für die

Trennung von Citalopram mit 32 bis 36% und für die Trennung des Derivats mit

77 bis 80% angegeben. In einer nachfolgenden Veröffentlichung von

Dancer/Lopez de Diego wird demgegenüber berichtet, mit dem in NK8 beschriebenen Verfahren sei die Trennung des Citalopramrazemats nicht gelungen. Auch nach dreimaliger Kristallisation habe das Mischungsverhältnis zwischen den beiden Enantiomeren bei 56,2 zu 43,8% gelegen, was einer Ausbeute von 12,4% entspreche (Organic Process Research & Development 2009, 23,

24 [NK32]). Nachfolgende Versuche mit geänderten Parametern hätten zu keinem anderen Ergebnis geführt (aaO, S. 25-30). Auch die Reproduzierbarkeit

der Didesmethylcitalopramsynthese ist bezweifelt worden. In einer Erwiderung

haben die Autoren der Veröffentlichung NK8 eingeräumt, die Auflösung von

Citalopram mit Di-p-toluoylweinsäure sei nicht in der Weise durchführbar, wie

dies in der ersten Veröffentlichung beschrieben worden ist; sie sei aber auf andere Weise möglich (Organic Process Research & Development 2009, 34

[NK33]). Letzteres ist in einer erneuten Entgegnung von Dancer/Lopez de Die-

go begründet angezweifelt worden (Organic Process Research & Development

2009, 38, 39 f. [NK34]).

Vor diesem Hintergrund können den Veröffentlichungen in NK8 und NK33 48

keine Anhaltspunkte dafür entnommen werden, dass die Trennung der Citalopram-Enantiomere durch stereoselektive Kristallisation am Prioritätstag möglich war und dass dieser Weg für den Fachmann eine naheliegende Möglichkeit

darstellte, die Citalopram-Enantiomere in die Hand zu bekommen. Die Darlegungen in NK8 wurden, wie der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, in

NK33 komplett korrigiert. Die Ausführungen in NK33 sind schon deshalb von

begrenzter Aussagekraft, weil Kristallisationsversuche generell größere Aussicht auf Erfolg haben, wenn das gewünschte Enantiomer bereits vorliegt. Unabhängig davon ist die berichtete Ausbeute eher bescheiden und bietet keine

Gewähr dafür, dass der Fachmann die Enantiomere auf diesem Weg tatsächlich isoliert in die Hand bekommen kann.

(2) Das Patentgericht hat ausgeführt, für den Fachmann habe es 49

nahegelegen, zur Trennung der Enantiomere auf die Methode der Chiralchromatographie zurückzugreifen. Mit den am Prioritätstag kommerziell

erhältlichen Materialien sei eine solche Trennung mit vertretbarem Aufwand

möglich gewesen. Dieser Beurteilung vermag sich der Senat nach der

mündlichen Verhandlung und der Anhörung des Sachverständigen nicht

anzuschließen.

50Die für eine Trennung auf diesem Weg geeignete Methode der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (High Performance Liquid Chromatography, HPLC) war, wie sich beispielsweise aus der Abhandlung von Wainer

(Trends in Analytical Chemistry 1987, 127 [NK6]) ergibt, am Prioritätstag als

solche bekannt. Es war auch bekannt, dass es zur Trennung von Enantiomeren

- anders als zur Trennung von Diastereomeren - besonderer, chiraler HPLC-

Stationärphasen bedarf, von denen verschiedene Ausführungsformen am Markt

verfügbar waren. In einer im April 1987 veröffentlichten Anzeige (NK12) warb

die Daicel Chemical Industries Ltd. damit, mit den von ihr angebotenen chiralen

Stationärphasen (Säulen) sei die Herstellung reiner Enantiomere in Kilogramm-

Größenordnungen möglich. In dieser Anzeige wurde unter anderem das Material Chiralcel OD (tris-3,5-dimethylphenylcarbamat) angeboten, mit dessen Hilfe

die Trennung der Citalopram-Enantiomere ausweislich des 1995 veröffentlichten, bereits erwähnten Aufsatzes von Rochat et al. (NK11) und ausweislich des

von der Klägerin zu 2 vorgelegten Gutachtens Dr. R. (G4) nach dem Prioritätstag tatsächlich durchgeführt werden konnte. Aus einem im Jahr 1986 veröffentlichten Aufsatz geht hervor, dass tris-3,5-dimethylphenylcarbamat bereits

damals für Versuche verwendet wurde (Okamoto et al., Chemistry Letters 1986,

1237 [NiK3-15]). Entsprechendes ergibt sich aus einem anderen, im Jahr 1987

mit dem Vermerk "Received April 28th, 1987" veröffentlichten Aufsatz, in dem

neben der chemischen Bezeichnung bereits der Handelsname Chiralcel OD

genannt wurde (Railton, Journal of Chromatography, 402 (1987), 371 [NK14]).

In einer von der Klägerin zu 2 in zweiter Instanz vorgelegten Anzeige aus dem

Jahr 1987 (NK18) bot ein in den Niederlanden ansässiges Unternehmen dieses

Material als "now available" an. Aus zwei weiteren, ebenfalls bereits erwähnten

Aufsätzen von Rochat und Haupt aus den Jahren 1995 (NK10) und 1996 (NK9)

ergibt sich ferner, dass die Trennung nach dem Prioritätstag auch mit Säulen

anderen Typs, nämlich Cyclobond (β-Cyclodextrin, NK10) und Chiral-AGP

(NK9) gelungen ist. Von den insgesamt fünf Typen chiraler Stationärphasen,

denen die im Jahr 1987 verfügbaren Produkte in dem Aufsatz NK6 zugeordnet

wurden, haben sich somit Produkte aus drei verschiedenen Kategorien, nämlich

den Typen II (NK11), III (NK10) und V (NK9), als zur Trennung der Citalopram-

Enantiomere geeignet erwiesen.

51Dennoch hatte der Fachmann am Prioritätstag keine Veranlassung, diesen Weg einzuschlagen. Zwar waren mittels chiraler HPLC erste Erfolge erzielt

worden und die Hersteller boten eine wachsende Zahl von stationären Phasen

auch für präparative Zwecke an. Dennoch stand dieser Weg im Jahr 1988 eher

im Hintergrund und fehlte es an Erfahrungen, inwieweit und unter welchen Voraussetzungen mit Säulen eines theoretisch in Betracht kommenden Typs tatsächlich insbesondere für präparative Zwecke brauchbare Ergebnisse erzielt

werden konnten. Dies spiegelt auch die vorsichtige Einschätzung des Potentials

der Säule durch den "Vater" der Chiralcel-OD-Säule, Okamoto, wieder (Chemistry Letters 1986, 1237, 1240 [NK31]). Aus zeitnahen Veröffentlichungen,

beispielsweise dem Aufsatz NK6 oder dem im Jahr 1988 veröffentlichten Artikel

im Analytiker-Taschenbuch (NK30), der von dem seitens der Klägerin zu 2 zugezogenen Privatgutachter Prof. Dr. B. stammt, geht hervor, dass sich

die Erkenntnisse auf diesem Gebiet zwar rasch weiterentwickelten, die Auswahl

geeigneter stationärer und mobiler Phasen in jedem Einzelfall aber weiterhin als

mühsam und kostspielig angesehen wurde. Dies deckt sich mit den überzeugenden Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen, der sich im Jahr

1988 im Rahmen seiner Dissertation mit Fragestellungen aus diesem Bereich

befasste und nach dessen Einschätzung HPLC damals - anders als heute -

selbst im universitären Bereich auch bei ausreichender Mittelausstattung wenig

verbreitet war. Ähnliche Befunde haben sich nach dem Urteil von J. Kitchin

(aaO Tz. 140 ff.) im englischen Verfahren ergeben. Angesichts des raschen

technischen Fortschritts im relevanten Zeitraum besteht die nicht fernliegende

Möglichkeit, dass die im Prioritätszeitpunkt verfügbaren Materialien trotz gleicher Produktbezeichnung andere Eigenschaften aufwiesen. In dem 1995 veröffentlichten Aufsatz NK10 wird ausdrücklich erwähnt, dass während der Untersuchung zu einer neuen Generation des Materials Cyclobond gewechselt wurde

(S. 275 Abs. 1). Der gerichtliche Sachverständige hat darüber hinaus bestätigt,

dass selbst heute die Säulenqualität schwankt und individuelle Chargen des-

halb einer Kalibrierung unterzogen werden müssen. Unabhängig davon sprach

der Aufbau des Citalopram-Moleküls, bei dem das chirale Zentrum mit dem

Fluorphenyl- und dem Cyanophenyl-Substituenten mit zwei relativ ähnlich aufgebauten Arylresten (Molekülgruppen, die unter anderem aus einem Benzolring

bestehen) angebunden ist, nach den überzeugenden Ausführungen des Sachverständigen eher gegen eine erfolgreiche Trennung mittels HPLC.

52Angesichts all dessen gab es zum Prioritätszeitpunkt keine konkreten Aussichten, dass gerade das Produkt Chiralcel OD, das im Jahr 1987 teils als "available soon" (NK6, S. 129 Sp. 1 unten), teils als "now available" (NK18) bezeichnet wurde, den entscheidenden Durchbruch bringen werde oder dass eines der

anderen Produkte, die später erfolgreich angewendet worden sind, die Trennung der Citalopram-Enantiomere ermöglichen werde. Diesen eher vagen Aussichten standen hohe Kosten für die Beschaffung der stationären Phasen entgegen. Tatsächlich ist die erfolgreiche Trennung der Citalopram-Enantiomere

erst geraume Zeit später und in Kenntnis der Lehre des Streitpatents erfolgt und

trotz dieses zeitlichen Abstandes noch Gegenstand mehrerer wissenschaftlicher Veröffentlichungen gewesen. Vor diesem Hintergrund war die Trennung

der Citalopram-Enantiomere mittels HPLC am Prioritätstag für den Fachmann

nicht naheliegend. Zu derselben Bewertung ist der High Court für England und

Wales durch J. Kitchin gelangt.

(3) Die Lehre von Patentanspruch 1 wäre auch dann nahegelegt 53

gewesen, wenn der Fachmann Veranlassung gehabt hätte, einen der in Patentanspruch 6 des Streitpatents beschriebenen Wege zur Gewinnung von

Escitalopram zu gehen. Der Senat ist aufgrund der mündlichen Verhandlung

und der Beweisaufnahme zu der Auffassung gelangt, dass letzteres nicht der

Fall war.

54Dem Fachmann war allerdings geläufig, dass eine stereoselektive Synthese als Alternative zu einer Razemattrennung des Ausgangsstoffs in Betracht

kommt. Unter wirtschaftlichen Aspekten konnte es sogar vorteilhaft sein, die

nicht gewünschten Enantiomere möglichst früh aus dem Verfahren auszuscheiden.

55Der gewählte Ausgangsstoff 4-[4-(Dimethylamino)-1-(4'-fluorphenyl)-1hydroxy-1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril - die so genannte Diolverbindung

oder Diol-Zwischenstufe - bot sich darüber hinaus als Versuchsobjekt an, weil

sein Razemat als Zwischenprodukt auf dem Weg zur Herstellung des Citalopram-Razemats bekannt war und dieser Herstellungsweg in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 171 943 (NK2) als besonders vorteilhaft

bezeichnet wurde. Die Diolverbindung unterscheidet sich in ihrem Aufbau von

Citalopram nur in einem Punkt: Anstelle des bei Citalopram vorhandenen Furanrings, der aus vier Kohlenstoff-Atomen und einem Sauerstoff-Atom gebildet

wird, weist die Diolverbindung eine offene Struktur auf, bei der die beiden Kohlenstoff-Atome, die nicht in die Benzolringe einbezogen sind, je eine Hydroxygruppe (OH) aufweisen. Um daraus Citalopram herzustellen, muss ein Ringschluss herbeigeführt werden, bei dem die eine Hydroxygruppe entfernt und

das Sauerstoff-Atom der anderen Hydroxygruppe unter Abspaltung des Wasserstoff-Atoms die beiden Kohlenstoffatome zu einem Ring verbindet.

�

56In NK2 wird hierfür ein Verfahrensweg beschrieben, bei dem die Diolverbindung unter Zugabe von Schwefelsäure für drei Stunden auf 80°C erhitzt

wird. Diese Reaktion läuft nach einem SN1-Mechanismus ab, bei dem zuerst die

Hydroxygruppe vom chiralen Kohlenstoff-Atom abgespalten wird und erst danach die Anbindung an das Sauerstoff-Atom erfolgt. Bei diesem Mechanismus

ist nicht gewährleistet, dass ein daran beteiligtes asymmetrisches Kohlenstoff-

Atom nach der Reaktion denselben stereometrischen Aufbau aufweist wie vorher. Selbst wenn ein Enantiomer als Ausgangsprodukt verwendet wird, liegt das

Endprodukt als Razemat oder jedenfalls als Gemisch von Enantiomeren vor.

Damit ist kein Weg offenbart, das vom Streitpatent beanspruchte 57

Enantiomer herzustellen. Sowohl das Ausgangsprodukt als auch das Endprodukt liegen als Razemat vor. Um zu dem in Patentanspruch 6 des Streitpatents beschriebenen Verfahren zu gelangen, muss die Diolverbindung oder eine

damit verwandte Verbindung als Enantiomer vorliegen, und die Reaktion nach

dem SN1-Mechanismus muss ersetzt werden durch eine Reaktion nach dem

SN2-Mechanismus, bei der die Hydroxygruppe erst abgetrennt wird, nachdem

die Anbindung an das Sauerstoff-Atom bereits erfolgt ist.

58Dieser Schritt mag bei rückblickender Betrachtung als konsequent erscheinen. Die Auswirkungen von SN1- und SN2-Reaktionen auf die Konfiguration der beteiligten Moleküle gehören, wie der gerichtliche Sachverständige bestätigt hat, zum Grundwissen des Chemikers. Zu diesem Wissen gehört auch,

dass Ether - zu denen auch Furan als zyklischer Ether gehört - nach der Williamsonschen Ethersynthese hergestellt werden können, die in Lehrbüchern als

klassisches Beispiel einer SN2-Reaktion (Streitwieser/Heathcock, Organische

Chemie, S. 288 f. [NK7]) bzw. als beste Methode zur Herstellung von symmetrischen Ethern (March, Advanced Organic Chemistry, S. 342 [NK36]) bezeichnet

wird. Die in Patentanspruch 6 beschriebene Reaktion lässt sich, wie der gericht-

liche Sachverständige bestätigt hat, auch mit den (im vorliegenden Verfahren

nicht im Original vorgelegten, aber von J. Kitchin, aaO Tz. 161 ff. und von der

Rechtbank 's-Gravenhage, aaO Tz. 4.34 ff. und 6.37 ff. beschriebenen) so genannten Baldwin-Regeln in Einklang bringen, die Vorhersagen über die relative

Leichtigkeit eines Ringschlusses unter verschiedenen näher definierten Ausgangsbedingungen treffen. Hieraus ergab sich aber noch keine begründete Erfolgsaussicht. Der Wert der Baldwin-Regeln lag, wie der gerichtliche Sachverständige deutlich gemacht hat, vor allem darin, dass sie bestimmte Reaktionen

als nicht möglich oder nicht zu erwarten ausschlossen. Der Fachmann konnte

aber nicht davon ausgehen, dass eine nicht ausgeschlossene Reaktion tatsächlich möglich war. Hinweise auf ähnliche Reaktionen, die eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit hätten begründen können, waren aus der Literatur nicht ersichtlich. Zwar gab es zahlreiche Berichte über die erfolgreiche Synthese eines

zyklischen Ethers aus 1,4-Diolen mit Tosyl- oder Mesylchlorid unter basischen

Bedingungen, beispielsweise in den Veröffentlichungen von Mihailovic (J.

Chem. Soc. 1972, 2460 f. [NK24]), Canonne et al. (J. Org. Chem. 1980, 1828,

1830, 1832 Verb. 6g und 7g, 1834 u. 1835 [NK22]), Kröper (in Houben/Weyl,

Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. VI-3 S. 528 [NK37]), Aichinger

et al. (in Korte, Methodicum Chimicum, 1975, Bd. 5, S. 146 f. [NK38]) und Jonas et al. (Synthetica Merck, 1969, S. 477 [NK39]). Für Phtalane war jedoch

keine von aromatischen Diol-Zwischenstufen ausgehende stereoselektive Ringschlusssynthese bekannt. Die nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen am nächsten liegende Veröffentlichung von Canonne et al. (NK22)

befasst sich aber mit sterisch anders konformierten Spiroverbindungen; um den

Ringschluss zu erzwingen, bedarf es harter Reaktionsbedingungen. Bei der dort

genannten Temperatur von 115°C bestand im vorliegenden Zusammenhang ein

hohes Risiko, dass andere, unerwünschte Reaktionen stattfinden und den Eintritt des angestrebten Erfolges verhindern. Insbesondere war nach der Einschätzung des gerichtlichen Sachverständigen eher mit einer Desmethylierung

der Diolvorstufe als mit einem Ringschluss zum Escitalopram zu rechnen. Bei

den in der Streitpatentschrift angegebenen milden Bedingungen war nach den

Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen mit einer erfolgreichen Reaktion ebenfalls kaum zu rechnen. Zwar waren aus dem Aufsatz von Jacobus (J.

Org. Chem. 1973, 402, NK42) Reaktionen unter milderen Bedingungen als bei

Canonne bekannt. Diese Veröffentlichung betraf indes keine Phtalane, sondern

Furane, also Verbindungen, bei denen der Furanring - anders als bei Phtalanen

wie Citalopram - nicht an einen Benzolring angeschlossen ist.

59Weder dies noch die zusätzlichen theoretischen Bedenken, die die Beklagte gegen den Erfolg eines Ringschlusses angeführt hat, sprachen zwar

zwingend dagegen, dennoch entsprechende Versuche zu unternehmen, zumal

der Aufwand dafür gering war. Der gerichtliche Sachverständige hat dies bestätigt, indem er die subjektive Einschätzung geäußert hat, er hätte die in der

Streitpatentschrift als Variante I bezeichnete Reaktion wahrscheinlich ausprobiert und wäre dadurch wohl - eher zufällig - zur Lösung des Streitpatents gelangt. All dies spricht jedoch gerade dagegen, dass der Fachmann am Prioritätstag Veranlassung hatte, sich für diesen Weg zu entscheiden. Trotz der aufgezeigten Gründe, die dafür sprachen, war die stereoselektive Synthese über

die Diol-Zwischenstufe am Prioritätstag nur eine unter vielen in Betracht kommenden Möglichkeiten. Versuche auf den beiden in der Streitpatentschrift aufgezeigten Wegen hätten angesichts all dessen nur dann nahegelegen, wenn

sie mit einer angemessenen Erfolgserwartung verbunden gewesen wären. Eine

solche kann der Senat nach dem Ergebnis der Beweisaufnahme nicht feststellen. Dass es dennoch möglich gewesen wäre, einen dieser Wege im Rahmen

eines Zufallsfundes zu erschließen, stellt die erfinderische Tätigkeit nicht in

Frage. Der - auch von der Bewertung durch J. Kitchin - abweichenden Beurteilung durch die Rechtbank 's-Gravenhage kann der Senat hiernach nicht beitreten.

60(4) Es lag am Prioritätstag auch nicht nahe, Escitalopram durch stereoselektive Synthese des Zwischenprodukts Desmethylcitalopram zu gewinnen.

61In einem für die Klägerin zu 2 erstellten Versuchsbericht der Matrix Laboratories Ltd. (G12) wird ausgeführt, es sei gelungen, Escitalopram auf dem genannten Weg herzustellen. Das hierbei eingesetzte Zwischenprodukt Desmethylcitalopram ist ein Citalopram-Derivat, bei dem eine Methylgruppe durch

ein Wasserstoff-Atom ersetzt ist. Es weist folgende Formel auf:

62Als chirale Säure wurde (+)-Di-p-toluoylweinsäure verwendet, als Lösungsmittel Methanol. Die erzielte maximale Ausbeute wird mit 70% angegeben, die optische Reinheit mit 95%. In einem von der Beklagten vorgelegten

Bericht der Pharmophix Solid State Services (G13) wird hingegen berichtet,

unter den von Matrix angegebenen Versuchsbedingungen habe keine Kristallisation herbeigeführt werden können. In einem von der Klägerin zu 2 vorgelegten Versuchsbericht von Clement/Girreser (G16) wird hierzu ausgeführt, die

Kristallisation müsse durch langsame Erniedrigung der Temperatur des Umgebungsbads eingeleitet werden.

63Der Senat ist nach der Beweisaufnahme nicht zu der Überzeugung gelangt, dass der Fachmann am Prioritätstag Escitalopram auf diesem Weg in die

Hand bekommen konnte. Der Matrix-Bericht lässt nach den überzeugenden

Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen handwerkliche Fehler erken-

nen, die seine Ergebnisse ernstlich in Frage stellen und auch durch die ergänzenden Ausführungen in G16 nicht behoben werden. Diese Bedenken werden

verstärkt durch den bereits erwähnten Umstand, dass erfolgreiche Kristallisationsversuche zu einem Zeitpunkt, zu dem das gewünschte Enantiomer bereits

auf anderem Weg zur Verfügung gestellt worden ist, ohnehin nur von begrenzter Aussagekraft sind.

64Unabhängig davon hatte der Fachmann am Prioritätstag keine Veranlassung, sich gerade mit diesem Weg zu befassen. Desmethylcitalopram liegt nicht

auf dem Syntheseweg, sondern muss zunächst aus Citalopram hergestellt und

nach der Trennung der Enantiomere in einem zweiten Syntheseschritt wieder

methyliert werden. Es stand bei der Suche nach möglichen Ausgangsstoffen

daher eher im Hintergrund. Der Fachmann hatte keine konkreten Anhaltspunkte

dafür, dass bei einem Scheitern der in erster Linie in Betracht kommenden Ansätze die Gewinnung von Escitalopram gerade auf diesem Weg erfolgreich sein

werde. Dass bei der Beklagten dennoch Versuche mit diesem Ausgangsstoff