Urteil des VG Köln vom 11.11.2008, 7 K 6372/05

Aktenzeichen: 7 K 6372/05

VG Köln: angina pectoris, arzneimittel, arteriosklerose, herzinfarkt, anwendungsbereich, therapie, herzinsuffizienz, anzeige, patient, dosierung

Verwaltungsgericht Köln, 7 K 6372/05

Datum: 11.11.2008

Gericht: Verwaltungsgericht Köln

Spruchkörper: 7. Kammer

Entscheidungsart: Urteil

Aktenzeichen: 7 K 6372/05

Tenor: Die Klage wird abgewiesen.

Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

1Tatbestand: Im Juni 1978 zeigte die Fa. Q. L. KG das Arzneimittel N1. gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als wirksamer Bestandteil war 500 mg Magnesiumorotat dihydrat pro Tablette angegeben. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt bezeichnet: Arteriosklerose, Arteriitis und Arteriolitis, Störungen des Lipidstoffwechsels, Angina pectoris, Stenocardie, Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrose.

2Im Januar 1985 ging die fiktive Zulassung auf die Klägerin über. Am 11. Dezember 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung (sogenannter Kurzantrag). Als Anwendungsgebiete wurden nunmehr angegeben: Arteriosklerose, Arteriitis und Arteriolitis, Muskelkrämpfe, Rhythmusstörungen, Störungen des Lipidstoffwechsels, Angina pectoris, Stenokardie, Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, Krampfzustände der glatten und quergestreiften Muskulatur aufgrund von Magnesiummangel. Nächtliche Wadenkrämpfe. Neuromuskuläre Übererregbarkeit. Zur Magnesiumkompensation bei Diäten und Ernährungsstörungen. Bei medikamentös verursachten Magnesiummangel, z. B. Diuretika und Laxanthien.

3Weiterhin wurde aufgeführt, die vorstehend angeführten Anwendungsgebiete entsprächen dem Berichtigungsschreiben vom 7. 12. 1989. Nach einem Aktenvermerk vom 25. 11. 1994 befand sich das Berichtigungsschreiben weder im Verwaltungsvorgang noch im Firmenordner. Im Kurzantrag wurde unter der Rubrik „Angabe der Wirkungen des Arzneimittels" unter anderem ausgeführt: Bei Vorliegen eines Defizits beseitigt die Zufuhr von Magnesium Elektrolytdisbalancen bzw. die daraus resultierende Symptomatik, wie z.B. seitens des ZNS, des kardiovaskulären Systems, des Gastrointestinaltraktes, der glatten und quergestreiften Muskulatur sowie der Hartgewebe. Auch bei Abwesenheit eines nachweisbaren Defizits sind tranquillisierende, stressabschirmende calciumantagonistische und anticalcinotische

Effekte nachweisbar.

Am 4. August 1993 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag. Die Anwendungsgebiete waren nunmehr wie folgt formuliert: Als Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myocardnekrosen, zur Anwendung bei Angina pectoris und Muskelkrämpfen. Diese Indikationen können durch einen Magnesiummangel verursacht werden. Arteriosklerose, Stenocardie, Arteriitis und Arteriolitis, Störungen des Lipidstoffwechsels. Mit dem Langantrag übersandte die Klägerin Änderungsanzeigen aus den Jahren bis 1990 sowie eine Gebrauchsinformation und eine Fachinformation, deren Stand mit 6/91 bzw. 9/91 angegeben ist. In diesen sind die Anwendungsgebiete wie folgt bezeichnet: Zur Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Muskelkrämpfen, Arteriosklerose, Arteriitis und Stenokardie.

5Am 18. Dezember 2000 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen von Unterlagen gemäß 10. Änderungsgesetz zum AMG und die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG vor, wobei sie auf § 22 Abs. 3 AMG Bezug nahm. Am 31. Juli 2001 reichte die Klägerin die Gebrauchs- und die Fachinformation mit dem Stand vom Januar 2001 bzw. Mai 1999 ein. In diesen waren die Anwendungsgebiete wie folgt angegeben: Als Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, zur Anwendung bei Angina pectoris sofern diese Indikationen durch einen Magnesiummangel verursacht sind. Arteriosklerose, Stenocardie, Arteriitis und Arteriolitis, Störungen des Lipidstoffwechsels. Am 5. Dezember 2003, zugestellt am 10. Dezember 2003, übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte der Klägerin ein Mängelschreiben und gab ihr Gelegenheit, den in den beigefügten Stellungnahmen zur Klinik und Qualität gerügten Mängeln binnen 12 Monaten abzuhelfen. In der klinischen Stellungnahme zu den kardiovaskulären Indikationen war unter anderem ausgeführt: Das Arzneimittel sei nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft und seine therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet. Die zur Indikation „Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen" eingereichten Unterlagen seien als Beleg der Wirksamkeit nicht ausreichend, da die Studien teilweise mit intravenös verabreichtem Magnesiumsulfat und nicht mit Magnesiumorotat, teilweise nicht randomisiert und doppelblind durchgeführt worden seien. In einigen Studien sei auch eine Kombination mit Folsäure und Vitamin B 12 verwendet worden. Außerdem habe eine Studie, die mit insgesamt 58.050 Patienten durchgeführt worden sei (ISIS-4- Studie), keine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität für die intravenös mit Magnesiumsulfat behandelte Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe ergeben. Die zur Indikation Angina pectoris bzw. Stenokardie eingereichten Studien seien offene Studien, die weitere Mängel aufwiesen. Offene Studien seien nicht als Beleg der Wirksamkeit und Verträglichkeit geeignet. Die Indikation „Arteriosklerose" sei ebenfalls nicht durch geeignete Studien belegt. Überwiegend handele es sich um Übersichtsarbeiten oder pharmakologische Unterlagen, die als Beleg nicht ausreichten; die zu dieser Indikation vorgelegte Studie weise erhebliche Mängel auf. Für die Indikationen Arteriitis und Arteriolitis seien keine klinischen Studien vorgelegt worden. Die im klinischen Gutachten kommentierten Indikationen „Herzinsuffizienz" und „Herzrhythmusstörungen" seien nicht beantragt und im Übrigen auch nicht ausreichend belegt. Die zum Anwendungsgebiet „Störungen des Lipidstoffwechsels" eingereichten Unterlagen seien ebenfalls nicht als Beleg der Wirksamkeit geeignet.

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In ihrem Mängelbeseitigungsschreiben vom 12. November 2004 führte die Klägerin unter anderem aus: Folgende Indikationen würden aufrecht erhalten bzw. neu beantragt: 4

Kardiovaskuläre Indikationen Teilindikation: „Als Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind;" Teilindikation „Therapie von Angina pectoris bzw. Stenokardie, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" Teilindikation: „Schutztherapie von Arteriosklerose und Störungen des Lipidstoffwechsels, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" Teilindikation: Herzinsuffizienz, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht wird" Teilindikation „Herzrhythmusstörungen, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" Teilindikation „Adjuvante Therapie zur Behandlung der Hypertonie, sofern diese mit einem Magnesiummangel assoziiert ist" Nachgewiesener Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist, sowie Magnesiummangelzustände, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können.

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Weiterhin führte die Klägerin unter anderem aus: Die kausale Therapie des Magnesiummangels habe zum Ziel, die negative Bilanz durch Erhöhung der Magnesiumzufuhr wieder auszugleichen. Entsprechend würden weltweit Zufuhrempfehlungen auf elementares Magnesium bezogen. Ergebnisse, die mit anderen Salzen erzielt worden seien, könnten daher herangezogen werden. Die Orotsäure habe den Zusatzeffekt, intrazelluläre Bindungsstellen für Magnesium bereitzustellen. Das Anwendungsgebiet „Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" sei ausreichend durch Studien belegt. Nach dem weltweit anerkannten Kenntnisstand bestehe kein Zweifel daran, dass Ernährungsfaktoren einen wesentlichen Einfluss auf die Entwicklung von Herz- und Kreislauferkrankungen besäßen. Der Einfluss unterschiedlich hoher Magnesiumzufuhrmengen mit der Nahrung und ein erniedrigter Gehalt des Serum-/Plasma-Magnesiums als kardiovaskulärer Risikofaktor sei belegt. Die entsprechenden epidemiologischen Studien würden durch zahlreiche klinische Untersuchungen gestützt, in denen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei erniedrigtem Serum-/Plasma-Magnesium nachgewiesen sei. Die Ergebnisse der ISIS-4 Studie seien nicht unbestritten geblieben, weil die Therapie offensichtlich zu spät eingesetzt habe. Die eingereichten Arbeiten aus den 70-er Jahren seien wegweisend und deren Ergebnisse aktuell und plausibel. Die Wirksamkeit des Arzneimittels hinsichtlich der Teilindikation „Therapie von Angina pectoris bzw. Stenokardie, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" sei ebenfalls ausreichend begründet. Aus verschiedenen Studien ergebe sich, dass die Häufigkeit von Angina pectoris Anfällen in einem erheblichen Umfang mit einem Magnesiumdefizit korreliere. Vor diesem Hintergrund seien die vorgelegten offenen Feldstudien plausibel. Dies werde durch neuere Studien bekräftigt, die randomisiert und doppelblind durchgeführt worden seien. Bei oraler Magnesiumtherapie sei eine signifikant verbesserte Endothelfunktion in der Verumgruppe nachgewiesen und ein Anstieg der intrazellulären Magnesiumkonzentration belegt worden. Letztere sei mit einer signifikanten Verminderung der Angina pectoris Beschwerden verbunden gewesen. Auch die Teilindikation „Schutztherapie von Arteriosklerose und Störungen des Lipidstoffwechsels, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht werden" sei ausreichend begründet. Im Tiermodell sei die Schutzwirkung von Magnesiumorotat gegenüber arteriosklerotischen Veränderungen überzeugend nachgewiesen. In der ARIC-Studie seien die Zusammenhänge zwischen LDL- HDL- Cholesterin und der Magnesiumzufuhr bzw. dem Serum-Magnesium und der Wanddicke der Carrotis aufgezeigt worden. Auch in einer kontrollierten Studie von Singh et al. sei eine signifikante Abnahme des Gesamtcholesterols gefunden worden. Daraus folge, dass bei 7

Vorliegen der Kombination Hypermagnesiämie plus Lipidstoffwechselstörung die Magnesiumzufuhr erhöht werden müsse. Weiterhin enthielt das Mängelbeseitigungsschreiben Ausführungen zu den bisher nicht beanspruchten Anwendungsgebieten.

9Mit Bescheid vom 4. Oktober 2005 lehnte das BfArM die Verlängerung der Zulassung mit der Begründung ab, gemäß § 105 Abs. 5 AMG sei die Zulassung zu versagen, da die mitgeteilten Mängel nicht innerhalb von 12 Monaten beseitigt worden seien. Das Arzneimittel sei nach wie vor nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht ausreichend geprüft und die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet. Zu den einzelnen Anwendungsgebieten führte das BfArM ergänzend im Wesentlichen aus: Die vorgelegten epidemiologischen Studien seien als Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels ungeeignet, da sie keine Aussagen über die Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Dosierung bei einer bestimmten Patientengruppe erlaubten. Tierexperimentelle Untersuchungen seien ebenfalls nicht als Nachweis geeignet. Die zur Indikation „Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" nachgereichten Unterlagen begründeten die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht ausreichend. Die von Shechter M. durchgeführte Studie (veröffentlicht 1995) sowie dessen Follow-up-Studie (veröffentlicht 2003) seien als Beleg nicht geeignet, da nicht oral verabreichtes Magnesiumorotat, sondern intravenös angewendetes Magnesiumsulfat verabreicht worden sei. Außerdem werde das Ergebnis der Studie, die den akuten Myokardinfarkt betreffe, durch die ISIS-4 Studie in Frage gestellt. Nach dieser sei Magnesium als Monotherapie bei akutem Myokardinfarkt negativ zu beurteilen. Die Indikation „Therapie von Angina pectoris bzw. Stenokardie, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" sei auch durch die nachgereichten Studien nicht ausreichend belegt. Diese wiesen zahlreiche Mängel auf. Das Anwendungsgebiet „Schutztherapie von Arteriosklerose und Störungen des Lipidstoffwechsels, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind", werde durch die nachgereichten Unterlagen ebenfalls nicht belegt. Die vorgelegten Studien seien überwiegend nicht randomisiert und doppelblind durchgeführt worden. Die randomisiert und doppelblind durchgeführte Studie von Kirsten R. et al. sei deswegen mangelhaft, weil sie keine primären und sekundären Zielkriterien definiere. Außerdem sei die Anzahl der Patienten sehr gering. Weiterhin entsprächen die Einschlusskriterien nicht der beanspruchten Indikation. Experimentelle Untersuchungen und Übersichtarbeiten seien als Beleg nicht geeignet.

10Mit ihrer am 2. November 2005 erhobenen Klage begehrt die Klägerin die Verlängerung der Zulassung gemäß ihrem Nachzulassungsantrag in der Fassung des Schriftsatzes vom 6. November 2008. Mit Schreiben vom 18. 12. 2007 hat das Gericht darauf hingewiesen, dass die Verlängerung der Zulassung nur für Anwendungsgebiete in Betracht kommt, die von einer im Zeitpunkt der Entscheidung des Gerichts bestehenden fiktiven Zulassung erfasst werden, und dass mit den Ende 1989 beantragten Anwendungsgebieten möglicherweise eine unzulässige Änderung des Arzneimittels vorgenommen worden ist, die zum Erlöschen der fiktiven Zulassung geführt haben könnte.

11Zur Begründung der Klage führen die Prozessbevollmächtigten der Klägerin ergänzend im Wesentlichen aus: Das Arzneimittel sei Ende 1989 nicht unzulässig geändert worden. Durch die zusätzlichen Angaben zu den Anwendungsgebieten im Kurzantrag sei keine Neuzulassungspflicht begründet worden. Eine Erweiterung der

Anwendungsgebiete habe nicht vorgelegen, weil der Anwendungsbereich nicht verlassen worden sei. Nach der Rechtsprechung liege eine Erweiterung der Anwendungsgebiete im Sinne des § 29 Abs. 3 AMG nur vor, wenn der Anwendungsbereich verlassen werde. Eine Erweiterung der Anwendungsgebiete erfolge innerhalb des bisherigen Anwendungsbereichs, wenn das Arzneimittel vor und nach der Änderung im Wesentlichen der Behandlung/Vorbeugung derselben Grunderkrankung diene und gewissermaßen der gleiche Patient behandelt werde. Eine Erweiterung des Anwendungsbereichs liege daher nicht vor, weil sämtliche Indikationen auf einem Magnesiummangel beruhten, was in der präzisierten Formulierung der Anwendungsgebiete von 1993 und 2003 zum Ausdruck gebracht worden sei. Es liege auch keine Erweiterung der Anwendungsgebiete vor, wenn man diese begrifflich enger fasse als den Begriff des Anwendungsbereichs, da eine Neuzulassungspflicht in der Rechtsprechung nur bei einer ganz wesentlichen Erweiterung angenommen worden sei. Insbesondere sei durch die Änderungen keine Neubewertung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses erforderlich geworden. Schließlich bestehe auch dann, wenn man eine Erweiterung der Anwendungsgebiete annehme, keine Neuzulassungspflicht für die in der Anzeige aus dem Jahr 1978 bereits genannten Anwendungsgebiete, zumal kein neuer Prüfungsrahmen anzunehmen sei. Auch die Neufassung der Anwendungsgebiete im Mängelbeseitigungsschreiben enthalte keine unzulässigen Änderungen. Hinsichtlich der ersten drei im Mängelschreiben genannten Indikationen handele es sich lediglich um eine im Rahmen des Nachzulassungsverfahrens erforderlich gewordene Präzisierung der Anwendungsgebiete durch den Zusatz „soweit diese durch Magnesiummangel verursacht sind". Die weiteren, mit einem Magnesiummangel assoziierten Krankheitsbilder Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie beruhten aus medizinischer Sicht auf der Entwicklung einer Arteriosklerose und stellten deren klinische Erscheinungsform dar. Sie seien daher lediglich eine Präzisierung des Anwendungsgebiets Arteriosklerose. Außerdem seien Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz typische Folge- und Begleiterscheinungen eines Herzinfarkts, einer Angina pectoris sowie einer Stenokardie. Die Klägerin habe die Wirksamkeit und Undenklichkeit des Arzneimittels auch ausreichend belegt. Das Arzneimittel sei sicher und frei von Nebenwirkungen. Seit 1996 seien bei etwa 260 Millionen abgesetzten Tabletten lediglich 4 Nebenwirkungsmeldungen zu verzeichnen. Diese beträfen sämtlich Nebenwirkungen harmloser Natur. Außerdem sei der Zusammenhang mit der Verabreichung des Medikaments zweifelhaft. Neuesten Anforderungen entsprechende Studien seien nicht erforderlich, weil sich die Klägerin insoweit auf einen wellestablished-use berufen könne. Daher könne die Beklagte hinsichtlich der vorgelegten Studien auch nicht eine zu geringe Fallzahl geltend machen. Eine höhere Fallzahl sei lediglich zum Nachweis der Unbedenklichkeit erforderlich. Studien zur Dosisfindung seien nicht notwendig, da bei Beachtung der Dosierungsempfehlung regelmäßig ein Anstieg der intra- und extrazellulären Magnesiumkonzentration nachweisbar und eine Über- oder Unterdosierung unproblematisch sei. Im schlechtesten Fall würde ein Effekt ausbleiben, was jedoch zu negativen Resultaten in den vorgelegten Studien geführt hätte. Die Beklagte habe an die von der Klägerin eingereichten Studien insgesamt überzogene Anforderungen gestellt. Außerdem handele sie widersprüchlich, wenn sie einerseits mit einem anderen Magnesiumsalz durchgeführte Studien kritisiere, sich andererseits aber auf die ISIS-4 Studie berufe, die ebenfalls mit einem anderen Magnesiumsalz durchgeführt worden sei. Die vorgelegten epidemiologischen Studien seien sehr wohl als Wirksamkeitsbeleg geeignet, da aus ihnen hervorgehe, dass bei ausreichend hoher Magnesiumzufuhr das Herz- Kreislaufrisiko signifikant erniedrigt sei. Auch im Übrigen sei die Kritik an den vorgelegten Studien weitgehend unbegründet oder überzogen. Insoweit wird wegen der Einzelheiten des Sachvortrags der Klägerin

auf deren Schriftsätze und die diesen beigefügten gutachtlichen Stellungnahmen verwiesen.

Die Klägerin beantragt, 12

13die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 04. Oktober 2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel N. D. Tabletten in der Fassung der Anwendungsgebiete im Schriftsatz vom 06.11.2008 S. 2 , unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.

Die Beklagte beantragt, 14

die Klage abzuweisen. 15

16Zur Begründung führt sie ergänzend im Wesentlichen aus: Bei den beanspruchten kardiovaskulären Indikationen handele es sich um schwerwiegende Krankheiten, so dass hohe Anforderungen an eine ausreichende Begründung der Wirksamkeit zu stellen seien. Eine Berufung auf bibliografische Unterlagen nach § 22 Abs. 3 AMG für den Beleg der Wirksamkeit erfordere, dass diese und eine plausible Dosierung in der einschlägigen Literatur konsistent beschrieben seien. Diese Voraussetzung sei nicht gegeben, wie sich im Einzelnen aus der Begründung des angefochtenen Bescheides ergebe. Auch unter Berücksichtigung des Vorbringens im Klageverfahren sei die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht ausreichend belegt. Weiterhin seien die mehrfach vorgenommenen Änderungen der Anwendungsgebiete unzulässig.

17Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die von den Beteiligten im Klageverfahren eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e 18

Die Klage ist nicht begründet. 19

Die Ablehnung des Antrags der Klägerin auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels N. D. Tabletten durch den Bescheid vom 4. Oktober 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten 113 Abs. 5 VwGO).

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Die Verlängerung der Zulassung ist bereits deshalb abzulehnen, weil die fiktive Zulassung gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG in der Fassung des Gesetzes zur Änderung des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 22. Dezember 1989 (BGBl. I S. 2462) spätestens am 30. April 1990 erloschen war. Nach dieser Vorschrift erlischt die Zulassung des fristgerecht angezeigten Arzneimittels abweichend von § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG, wenn nicht ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt wird. Einen wirksamen Verlängerungsantrag hat die Klägerin bis zum 30. April 1990 nicht gestellt, weil sich ihr Antrag auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezog, das gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG in der bis zum Inkrafttreten des 8. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes am 11. September 1998 gültigen Fassung (a.F.) der Neuzulassung bedurfte. Gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG a.F. war bei einer Erweiterung der Anwendungsgebiete eine neue Zulassung zu beantragen. Eine Erweiterung der Anwendungsgebiete hat die Klägerin mit dem Verlängerungsantrag vom 30. November 1989 vorgenommen. Sie hat nämlich den 1978 20

angezeigten kardiovaskulären Anwendungsgebieten sowie dem Anwendungsgebiet „Störungen des Lipidstoffwechsels" die Anwendungsgebiete „Muskelkrämpfe, Krampfzustände der glatten und quergestreiften Muskulatur aufgrund von Magnesiummangel, neuromuskuläre Übererregbarkeit, zur Magnesiumkompensation bei Diäten und Ernährungsstörungen, bei medikamentös verursachtem Magnesiummangel, z. B. Diuretika und Laxanthien" hinzugefügt und daher die Anwendungsgebiete erweitert. Demgegenüber kann die Klägerin nicht geltend machen, schon im Rahmen der Anzeige aus dem Jahr 1978 sei Magnesiummangel das eigentliche Anwendungsgebiet gewesen, so dass mit dem Verlängerungsantrag keine Erweiterung vorgenommen worden sei. Die Anwendungsgebiete bezeichnen zusammen mit den Gegenanzeigen und sonstigen personenbezogenen Einschränkungen den Personenkreis, der das Arzneimittel anwenden kann. Wird dieser Personenkreis durch konkrete klinische Erkrankungen definiert, sind die genannten Erkrankungen und nicht etwa der diese Erkrankungen verursachende oder mitverursachende Mangel an Mineralstoffen oder Vitaminen, hier der Mangel an Magnesium, das Kriterium für die Bestimmung des Anwenderkreises. Dies folgt bereits daraus, dass der Anwendende anhand der 1978 angezeigten Formulierung der Anwendungsgebiete nicht erkennen kann, dass das Arzneimittel nur wirksam ist, wenn ein Magnesiummangel vorliegt. Erst recht kann der Anwender aus den 1978 angezeigten Anwendungsgebieten nicht den Schluss ziehen, das Arzneimittel sei allgemein zur Bekämpfung von Magnesiummangelzuständen geeignet. Letzteres ergibt sich bereits daraus, dass die Tagesdosis je nachdem, ob ein Mangelzustand bereits zu klinischen Erkrankungen geführt hat oder nicht, sehr unterschiedlich sein kann. Im Übrigen hat die Klägerin in ihrem Verlängerungsantrag vom 30. 11. 1989 selbst ausgeführt, auch bei Abwesenheit eines nachweisbaren Magnesiummangels habe das Arzneimittel positive Wirkungen. Mit dem Verlängerungsantrag wurden daher weitere, über die 1978 angezeigten Indikationen deutlich hinausgehende Anwendungsgebiete beansprucht, die den Anwenderkreis erheblich vergrößerten, so dass eine Erweiterung der Anwendungsgebiete zu bejahen ist. Ob dadurch auch der bisherige Anwendungsbereich verlassen wurde, ist nicht entscheidungserheblich, da die Einschränkung der Neuzulassungspflicht in § 29 Abs. 3 Satz 3 AMG auf eine Erweiterung der Anwendungsgebiete, durch die der Anwendungsbereich verlassen wurde, erst mit dem 8. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes erfolgte. Abgesehen davon hat die Klägerin aber auch den Anwendungsbereich verlassen. Voraussetzung für ein Verbleiben im Anwendungsbereich ist, dass das Arzneimittel vor und nach der Änderung im Wesentlichen dieselbe Grunderkrankung bekämpft und somit gewissermaßen der gleiche Patient behandelt wird.

22Vgl. z.B. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 20. September 2001 - 5 B 15.99; VG Köln, Urteil vom 29 November 2005 - 7 K 740/03.

23Da die 1978 angezeigten Anwendungsgebiete, wie oben ausgeführt, nicht der Grunderkrankung „allgemeiner Magnesiummangel" zugeordnet werden können, ist diese Voraussetzung nicht erfüllt.

24Soweit die Klägerin im Rahmen ihres Verlängerungsantrags vom 30. November 1989 geltend gemacht hatte, die Anwendungsgebiete würden lediglich berichtigt, ist nicht dargelegt und nachgewiesen, dass das Arzneimittel bereits 1978 mit den nunmehr beanspruchten Anwendungsgebieten im Verkehr war, so dass offen bleiben kann, ob eine Berichtigung der in der Anzeige genannten Anwendungsgebiete nach Ablauf von mehr als 10 Jahren rechtlich zulässig gewesen wäre. Schließlich kann auch

dahinstehen, ob eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete eines fiktiv zugelassenen Arzneimittels unmittelbar zum Erlöschen der gesamten Zulassung führt,

25Vgl. dazu Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Urteil vom 27. August 2008 - 13 A 1434/05 -, S. 15 ff,

26denn die Zulassung erlischt jedenfalls gemäß § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG, wenn der Verlängerungsantrag nicht für ein fiktiv zugelassenes, sondern für ein nach § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG a.F. neuzulassungspflichtiges Arzneimittel gestellt wird.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. 27

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf §§ 167 VwGO, § 709 ZPO. 28

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