Urteil des VG Köln, Az. 7 K 6372/05

VG Köln: angina pectoris, arzneimittel, arteriosklerose, herzinfarkt, anwendungsbereich, therapie, herzinsuffizienz, anzeige, patient, dosierung
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 6372/05
Datum:
11.11.2008
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
7. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
7 K 6372/05
Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110
vom Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.
Tatbestand: Im Juni 1978 zeigte die Fa. Q. L. KG das Arzneimittel N1. gemäß Art. 3 § 7
Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als
wirksamer Bestandteil war 500 mg Magnesiumorotat dihydrat pro Tablette angegeben.
Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt bezeichnet: Arteriosklerose, Arteriitis und
Arteriolitis, Störungen des Lipidstoffwechsels, Angina pectoris, Stenocardie,
Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrose.
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Im Januar 1985 ging die fiktive Zulassung auf die Klägerin über. Am 11. Dezember 1989
beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung (sogenannter Kurzantrag). Als
Anwendungsgebiete wurden nunmehr angegeben: Arteriosklerose, Arteriitis und
Arteriolitis, Muskelkrämpfe, Rhythmusstörungen, Störungen des Lipidstoffwechsels,
Angina pectoris, Stenokardie, Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen,
Krampfzustände der glatten und quergestreiften Muskulatur aufgrund von
Magnesiummangel. Nächtliche Wadenkrämpfe. Neuromuskuläre Übererregbarkeit. Zur
Magnesiumkompensation bei Diäten und Ernährungsstörungen. Bei medikamentös
verursachten Magnesiummangel, z. B. Diuretika und Laxanthien.
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Weiterhin wurde aufgeführt, die vorstehend angeführten Anwendungsgebiete
entsprächen dem Berichtigungsschreiben vom 7. 12. 1989. Nach einem Aktenvermerk
vom 25. 11. 1994 befand sich das Berichtigungsschreiben weder im
Verwaltungsvorgang noch im Firmenordner. Im Kurzantrag wurde unter der Rubrik
„Angabe der Wirkungen des Arzneimittels" unter anderem ausgeführt: Bei Vorliegen
eines Defizits beseitigt die Zufuhr von Magnesium Elektrolytdisbalancen bzw. die
daraus resultierende Symptomatik, wie z.B. seitens des ZNS, des kardiovaskulären
Systems, des Gastrointestinaltraktes, der glatten und quergestreiften Muskulatur sowie
der Hartgewebe. Auch bei Abwesenheit eines nachweisbaren Defizits sind
tranquillisierende, stressabschirmende calciumantagonistische und anticalcinotische
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Effekte nachweisbar.
Am 4. August 1993 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag. Die
Anwendungsgebiete waren nunmehr wie folgt formuliert: Als Schutztherapie gegen
Herzinfarkt und Myocardnekrosen, zur Anwendung bei Angina pectoris und
Muskelkrämpfen. Diese Indikationen können durch einen Magnesiummangel verursacht
werden. Arteriosklerose, Stenocardie, Arteriitis und Arteriolitis, Störungen des
Lipidstoffwechsels. Mit dem Langantrag übersandte die Klägerin Änderungsanzeigen
aus den Jahren bis 1990 sowie eine Gebrauchsinformation und eine Fachinformation,
deren Stand mit 6/91 bzw. 9/91 angegeben ist. In diesen sind die Anwendungsgebiete
wie folgt bezeichnet: Zur Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen,
Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Muskelkrämpfen, Arteriosklerose, Arteriitis und
Stenokardie.
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Am 18. Dezember 2000 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen von Unterlagen
gemäß 10. Änderungsgesetz zum AMG und die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG
vor, wobei sie auf § 22 Abs. 3 AMG Bezug nahm. Am 31. Juli 2001 reichte die Klägerin
die Gebrauchs- und die Fachinformation mit dem Stand vom Januar 2001 bzw. Mai
1999 ein. In diesen waren die Anwendungsgebiete wie folgt angegeben: Als
Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, zur Anwendung bei Angina
pectoris sofern diese Indikationen durch einen Magnesiummangel verursacht sind.
Arteriosklerose, Stenocardie, Arteriitis und Arteriolitis, Störungen des Lipidstoffwechsels.
Am 5. Dezember 2003, zugestellt am 10. Dezember 2003, übersandte das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte der Klägerin ein Mängelschreiben
und gab ihr Gelegenheit, den in den beigefügten Stellungnahmen zur Klinik und Qualität
gerügten Mängeln binnen 12 Monaten abzuhelfen. In der klinischen Stellungnahme zu
den kardiovaskulären Indikationen war unter anderem ausgeführt: Das Arzneimittel sei
nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft und
seine therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet. Die zur Indikation
„Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen" eingereichten Unterlagen
seien als Beleg der Wirksamkeit nicht ausreichend, da die Studien teilweise mit
intravenös verabreichtem Magnesiumsulfat und nicht mit Magnesiumorotat, teilweise
nicht randomisiert und doppelblind durchgeführt worden seien. In einigen Studien sei
auch eine Kombination mit Folsäure und Vitamin B 12 verwendet worden. Außerdem
habe eine Studie, die mit insgesamt 58.050 Patienten durchgeführt worden sei (ISIS-4-
Studie), keine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität für die intravenös mit
Magnesiumsulfat behandelte Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe ergeben. Die zur
Indikation Angina pectoris bzw. Stenokardie eingereichten Studien seien offene
Studien, die weitere Mängel aufwiesen. Offene Studien seien nicht als Beleg der
Wirksamkeit und Verträglichkeit geeignet. Die Indikation „Arteriosklerose" sei ebenfalls
nicht durch geeignete Studien belegt. Überwiegend handele es sich um
Übersichtsarbeiten oder pharmakologische Unterlagen, die als Beleg nicht ausreichten;
die zu dieser Indikation vorgelegte Studie weise erhebliche Mängel auf. Für die
Indikationen Arteriitis und Arteriolitis seien keine klinischen Studien vorgelegt worden.
Die im klinischen Gutachten kommentierten Indikationen „Herzinsuffizienz" und
„Herzrhythmusstörungen" seien nicht beantragt und im Übrigen auch nicht ausreichend
belegt. Die zum Anwendungsgebiet „Störungen des Lipidstoffwechsels" eingereichten
Unterlagen seien ebenfalls nicht als Beleg der Wirksamkeit geeignet.
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In ihrem Mängelbeseitigungsschreiben vom 12. November 2004 führte die Klägerin
unter anderem aus: Folgende Indikationen würden aufrecht erhalten bzw. neu beantragt:
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Kardiovaskuläre Indikationen Teilindikation: „Als Schutztherapie gegen Herzinfarkt und
Myokardnekrosen, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind;"
Teilindikation „Therapie von Angina pectoris bzw. Stenokardie, sofern diese durch
Magnesiummangel verursacht sind" Teilindikation: „Schutztherapie von Arteriosklerose
und Störungen des Lipidstoffwechsels, sofern diese durch Magnesiummangel
verursacht sind" Teilindikation: „ Herzinsuffizienz, sofern diese durch Magnesiummangel
verursacht wird" Teilindikation „Herzrhythmusstörungen, sofern diese durch
Magnesiummangel verursacht sind" Teilindikation „Adjuvante Therapie zur Behandlung
der Hypertonie, sofern diese mit einem Magnesiummangel assoziiert ist"
Nachgewiesener Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der
Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe) ist, sowie
Magnesiummangelzustände, die ernährungsmäßig nicht behoben werden können.
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Weiterhin führte die Klägerin unter anderem aus: Die kausale Therapie des
Magnesiummangels habe zum Ziel, die negative Bilanz durch Erhöhung der
Magnesiumzufuhr wieder auszugleichen. Entsprechend würden weltweit
Zufuhrempfehlungen auf elementares Magnesium bezogen. Ergebnisse, die mit
anderen Salzen erzielt worden seien, könnten daher herangezogen werden. Die
Orotsäure habe den Zusatzeffekt, intrazelluläre Bindungsstellen für Magnesium
bereitzustellen. Das Anwendungsgebiet „Schutztherapie gegen Herzinfarkt und
Myokardnekrosen, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" sei
ausreichend durch Studien belegt. Nach dem weltweit anerkannten Kenntnisstand
bestehe kein Zweifel daran, dass Ernährungsfaktoren einen wesentlichen Einfluss auf
die Entwicklung von Herz- und Kreislauferkrankungen besäßen. Der Einfluss
unterschiedlich hoher Magnesiumzufuhrmengen mit der Nahrung und ein erniedrigter
Gehalt des Serum-/Plasma-Magnesiums als kardiovaskulärer Risikofaktor sei belegt.
Die entsprechenden epidemiologischen Studien würden durch zahlreiche klinische
Untersuchungen gestützt, in denen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei
erniedrigtem Serum-/Plasma-Magnesium nachgewiesen sei. Die Ergebnisse der ISIS-4
Studie seien nicht unbestritten geblieben, weil die Therapie offensichtlich zu spät
eingesetzt habe. Die eingereichten Arbeiten aus den 70-er Jahren seien wegweisend
und deren Ergebnisse aktuell und plausibel. Die Wirksamkeit des Arzneimittels
hinsichtlich der Teilindikation „Therapie von Angina pectoris bzw. Stenokardie, sofern
diese durch Magnesiummangel verursacht sind" sei ebenfalls ausreichend begründet.
Aus verschiedenen Studien ergebe sich, dass die Häufigkeit von Angina pectoris
Anfällen in einem erheblichen Umfang mit einem Magnesiumdefizit korreliere. Vor
diesem Hintergrund seien die vorgelegten offenen Feldstudien plausibel. Dies werde
durch neuere Studien bekräftigt, die randomisiert und doppelblind durchgeführt worden
seien. Bei oraler Magnesiumtherapie sei eine signifikant verbesserte Endothelfunktion
in der Verumgruppe nachgewiesen und ein Anstieg der intrazellulären
Magnesiumkonzentration belegt worden. Letztere sei mit einer signifikanten
Verminderung der Angina pectoris Beschwerden verbunden gewesen. Auch die
Teilindikation „Schutztherapie von Arteriosklerose und Störungen des
Lipidstoffwechsels, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht werden" sei
ausreichend begründet. Im Tiermodell sei die Schutzwirkung von Magnesiumorotat
gegenüber arteriosklerotischen Veränderungen überzeugend nachgewiesen. In der
ARIC-Studie seien die Zusammenhänge zwischen LDL- HDL- Cholesterin und der
Magnesiumzufuhr bzw. dem Serum-Magnesium und der Wanddicke der Carrotis
aufgezeigt worden. Auch in einer kontrollierten Studie von Singh et al. sei eine
signifikante Abnahme des Gesamtcholesterols gefunden worden. Daraus folge, dass bei
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Vorliegen der Kombination Hypermagnesiämie plus Lipidstoffwechselstörung die
Magnesiumzufuhr erhöht werden müsse. Weiterhin enthielt das
Mängelbeseitigungsschreiben Ausführungen zu den bisher nicht beanspruchten
Anwendungsgebieten.
Mit Bescheid vom 4. Oktober 2005 lehnte das BfArM die Verlängerung der Zulassung
mit der Begründung ab, gemäß § 105 Abs. 5 AMG sei die Zulassung zu versagen, da
die mitgeteilten Mängel nicht innerhalb von 12 Monaten beseitigt worden seien. Das
Arzneimittel sei nach wie vor nach dem derzeit gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnis nicht ausreichend geprüft und die therapeutische
Wirksamkeit unzureichend begründet. Zu den einzelnen Anwendungsgebieten führte
das BfArM ergänzend im Wesentlichen aus: Die vorgelegten epidemiologischen
Studien seien als Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels
ungeeignet, da sie keine Aussagen über die Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und
Dosierung bei einer bestimmten Patientengruppe erlaubten. Tierexperimentelle
Untersuchungen seien ebenfalls nicht als Nachweis geeignet. Die zur Indikation
„Schutztherapie gegen Herzinfarkt und Myokardnekrosen, sofern diese durch
Magnesiummangel verursacht sind" nachgereichten Unterlagen begründeten die
Wirksamkeit des Arzneimittels nicht ausreichend. Die von Shechter M. durchgeführte
Studie (veröffentlicht 1995) sowie dessen Follow-up-Studie (veröffentlicht 2003) seien
als Beleg nicht geeignet, da nicht oral verabreichtes Magnesiumorotat, sondern
intravenös angewendetes Magnesiumsulfat verabreicht worden sei. Außerdem werde
das Ergebnis der Studie, die den akuten Myokardinfarkt betreffe, durch die ISIS-4 Studie
in Frage gestellt. Nach dieser sei Magnesium als Monotherapie bei akutem
Myokardinfarkt negativ zu beurteilen. Die Indikation „Therapie von Angina pectoris bzw.
Stenokardie, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind" sei auch durch die
nachgereichten Studien nicht ausreichend belegt. Diese wiesen zahlreiche Mängel auf.
Das Anwendungsgebiet „Schutztherapie von Arteriosklerose und Störungen des
Lipidstoffwechsels, sofern diese durch Magnesiummangel verursacht sind", werde durch
die nachgereichten Unterlagen ebenfalls nicht belegt. Die vorgelegten Studien seien
überwiegend nicht randomisiert und doppelblind durchgeführt worden. Die randomisiert
und doppelblind durchgeführte Studie von Kirsten R. et al. sei deswegen mangelhaft,
weil sie keine primären und sekundären Zielkriterien definiere. Außerdem sei die
Anzahl der Patienten sehr gering. Weiterhin entsprächen die Einschlusskriterien nicht
der beanspruchten Indikation. Experimentelle Untersuchungen und Übersichtarbeiten
seien als Beleg nicht geeignet.
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Mit ihrer am 2. November 2005 erhobenen Klage begehrt die Klägerin die Verlängerung
der Zulassung gemäß ihrem Nachzulassungsantrag in der Fassung des Schriftsatzes
vom 6. November 2008. Mit Schreiben vom 18. 12. 2007 hat das Gericht darauf
hingewiesen, dass die Verlängerung der Zulassung nur für Anwendungsgebiete in
Betracht kommt, die von einer im Zeitpunkt der Entscheidung des Gerichts bestehenden
fiktiven Zulassung erfasst werden, und dass mit den Ende 1989 beantragten
Anwendungsgebieten möglicherweise eine unzulässige Änderung des Arzneimittels
vorgenommen worden ist, die zum Erlöschen der fiktiven Zulassung geführt haben
könnte.
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Zur Begründung der Klage führen die Prozessbevollmächtigten der Klägerin ergänzend
im Wesentlichen aus: Das Arzneimittel sei Ende 1989 nicht unzulässig geändert
worden. Durch die zusätzlichen Angaben zu den Anwendungsgebieten im Kurzantrag
sei keine Neuzulassungspflicht begründet worden. Eine Erweiterung der
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Anwendungsgebiete habe nicht vorgelegen, weil der Anwendungsbereich nicht
verlassen worden sei. Nach der Rechtsprechung liege eine Erweiterung der
Anwendungsgebiete im Sinne des § 29 Abs. 3 AMG nur vor, wenn der
Anwendungsbereich verlassen werde. Eine Erweiterung der Anwendungsgebiete
erfolge innerhalb des bisherigen Anwendungsbereichs, wenn das Arzneimittel vor und
nach der Änderung im Wesentlichen der Behandlung/Vorbeugung derselben
Grunderkrankung diene und gewissermaßen der gleiche Patient behandelt werde. Eine
Erweiterung des Anwendungsbereichs liege daher nicht vor, weil sämtliche Indikationen
auf einem Magnesiummangel beruhten, was in der präzisierten Formulierung der
Anwendungsgebiete von 1993 und 2003 zum Ausdruck gebracht worden sei. Es liege
auch keine Erweiterung der Anwendungsgebiete vor, wenn man diese begrifflich enger
fasse als den Begriff des Anwendungsbereichs, da eine Neuzulassungspflicht in der
Rechtsprechung nur bei einer ganz wesentlichen Erweiterung angenommen worden
sei. Insbesondere sei durch die Änderungen keine Neubewertung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses erforderlich geworden. Schließlich bestehe auch dann, wenn man eine
Erweiterung der Anwendungsgebiete annehme, keine Neuzulassungspflicht für die in
der Anzeige aus dem Jahr 1978 bereits genannten Anwendungsgebiete, zumal kein
neuer Prüfungsrahmen anzunehmen sei. Auch die Neufassung der Anwendungsgebiete
im Mängelbeseitigungsschreiben enthalte keine unzulässigen Änderungen. Hinsichtlich
der ersten drei im Mängelschreiben genannten Indikationen handele es sich lediglich
um eine im Rahmen des Nachzulassungsverfahrens erforderlich gewordene
Präzisierung der Anwendungsgebiete durch den Zusatz „soweit diese durch
Magnesiummangel verursacht sind". Die weiteren, mit einem Magnesiummangel
assoziierten Krankheitsbilder Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie
beruhten aus medizinischer Sicht auf der Entwicklung einer Arteriosklerose und stellten
deren klinische Erscheinungsform dar. Sie seien daher lediglich eine Präzisierung des
Anwendungsgebiets Arteriosklerose. Außerdem seien Herzrhythmusstörungen und
Herzinsuffizienz typische Folge- und Begleiterscheinungen eines Herzinfarkts, einer
Angina pectoris sowie einer Stenokardie. Die Klägerin habe die Wirksamkeit und
Undenklichkeit des Arzneimittels auch ausreichend belegt. Das Arzneimittel sei sicher
und frei von Nebenwirkungen. Seit 1996 seien bei etwa 260 Millionen abgesetzten
Tabletten lediglich 4 Nebenwirkungsmeldungen zu verzeichnen. Diese beträfen
sämtlich Nebenwirkungen harmloser Natur. Außerdem sei der Zusammenhang mit der
Verabreichung des Medikaments zweifelhaft. Neuesten Anforderungen entsprechende
Studien seien nicht erforderlich, weil sich die Klägerin insoweit auf einen well-
established-use berufen könne. Daher könne die Beklagte hinsichtlich der vorgelegten
Studien auch nicht eine zu geringe Fallzahl geltend machen. Eine höhere Fallzahl sei
lediglich zum Nachweis der Unbedenklichkeit erforderlich. Studien zur Dosisfindung
seien nicht notwendig, da bei Beachtung der Dosierungsempfehlung regelmäßig ein
Anstieg der intra- und extrazellulären Magnesiumkonzentration nachweisbar und eine
Über- oder Unterdosierung unproblematisch sei. Im schlechtesten Fall würde ein Effekt
ausbleiben, was jedoch zu negativen Resultaten in den vorgelegten Studien geführt
hätte. Die Beklagte habe an die von der Klägerin eingereichten Studien insgesamt
überzogene Anforderungen gestellt. Außerdem handele sie widersprüchlich, wenn sie
einerseits mit einem anderen Magnesiumsalz durchgeführte Studien kritisiere, sich
andererseits aber auf die ISIS-4 Studie berufe, die ebenfalls mit einem anderen
Magnesiumsalz durchgeführt worden sei. Die vorgelegten epidemiologischen Studien
seien sehr wohl als Wirksamkeitsbeleg geeignet, da aus ihnen hervorgehe, dass bei
ausreichend hoher Magnesiumzufuhr das Herz- Kreislaufrisiko signifikant erniedrigt sei.
Auch im Übrigen sei die Kritik an den vorgelegten Studien weitgehend unbegründet
oder überzogen. Insoweit wird wegen der Einzelheiten des Sachvortrags der Klägerin
auf deren Schriftsätze und die diesen beigefügten gutachtlichen Stellungnahmen
verwiesen.
Die Klägerin beantragt,
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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 04. Oktober 2005 zu verpflichten,
über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel N. D.
Tabletten in der Fassung der Anwendungsgebiete im Schriftsatz vom 06.11.2008 S. 2 ,
unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
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Die Beklagte beantragt,
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die Klage abzuweisen.
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Zur Begründung führt sie ergänzend im Wesentlichen aus: Bei den beanspruchten
kardiovaskulären Indikationen handele es sich um schwerwiegende Krankheiten, so
dass hohe Anforderungen an eine ausreichende Begründung der Wirksamkeit zu stellen
seien. Eine Berufung auf bibliografische Unterlagen nach § 22 Abs. 3 AMG für den
Beleg der Wirksamkeit erfordere, dass diese und eine plausible Dosierung in der
einschlägigen Literatur konsistent beschrieben seien. Diese Voraussetzung sei nicht
gegeben, wie sich im Einzelnen aus der Begründung des angefochtenen Bescheides
ergebe. Auch unter Berücksichtigung des Vorbringens im Klageverfahren sei die
Wirksamkeit des Arzneimittels nicht ausreichend belegt. Weiterhin seien die mehrfach
vorgenommenen Änderungen der Anwendungsgebiete unzulässig.
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Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte,
die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die von den Beteiligten im
Klageverfahren eingereichten Unterlagen Bezug genommen.
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E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e
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Die Klage ist nicht begründet.
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Die Ablehnung des Antrags der Klägerin auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des
Arzneimittels N. D. Tabletten durch den Bescheid vom 4. Oktober 2005 ist rechtmäßig
und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).
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Die Verlängerung der Zulassung ist bereits deshalb abzulehnen, weil die fiktive
Zulassung gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG in der Fassung des Gesetzes zur
Änderung des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 22. Dezember
1989 (BGBl. I S. 2462) spätestens am 30. April 1990 erloschen war. Nach dieser
Vorschrift erlischt die Zulassung des fristgerecht angezeigten Arzneimittels abweichend
von § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG, wenn nicht ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung
gestellt wird. Einen wirksamen Verlängerungsantrag hat die Klägerin bis zum 30. April
1990 nicht gestellt, weil sich ihr Antrag auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel
bezog, das gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG in der bis zum Inkrafttreten des 8.
Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes am 11. September 1998 gültigen
Fassung (a.F.) der Neuzulassung bedurfte. Gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG a.F.
war bei einer Erweiterung der Anwendungsgebiete eine neue Zulassung zu beantragen.
Eine Erweiterung der Anwendungsgebiete hat die Klägerin mit dem
Verlängerungsantrag vom 30. November 1989 vorgenommen. Sie hat nämlich den 1978
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angezeigten kardiovaskulären Anwendungsgebieten sowie dem Anwendungsgebiet
„Störungen des Lipidstoffwechsels" die Anwendungsgebiete „Muskelkrämpfe,
Krampfzustände der glatten und quergestreiften Muskulatur aufgrund von
Magnesiummangel, neuromuskuläre Übererregbarkeit, zur Magnesiumkompensation
bei Diäten und Ernährungsstörungen, bei medikamentös verursachtem
Magnesiummangel, z. B. Diuretika und Laxanthien" hinzugefügt und daher die
Anwendungsgebiete erweitert. Demgegenüber kann die Klägerin nicht geltend machen,
schon im Rahmen der Anzeige aus dem Jahr 1978 sei Magnesiummangel das
eigentliche Anwendungsgebiet gewesen, so dass mit dem Verlängerungsantrag keine
Erweiterung vorgenommen worden sei. Die Anwendungsgebiete bezeichnen
zusammen mit den Gegenanzeigen und sonstigen personenbezogenen
Einschränkungen den Personenkreis, der das Arzneimittel anwenden kann. Wird dieser
Personenkreis durch konkrete klinische Erkrankungen definiert, sind die genannten
Erkrankungen und nicht etwa der diese Erkrankungen verursachende oder
mitverursachende Mangel an Mineralstoffen oder Vitaminen, hier der Mangel an
Magnesium, das Kriterium für die Bestimmung des Anwenderkreises. Dies folgt bereits
daraus, dass der Anwendende anhand der 1978 angezeigten Formulierung der
Anwendungsgebiete nicht erkennen kann, dass das Arzneimittel nur wirksam ist, wenn
ein Magnesiummangel vorliegt. Erst recht kann der Anwender aus den 1978
angezeigten Anwendungsgebieten nicht den Schluss ziehen, das Arzneimittel sei
allgemein zur Bekämpfung von Magnesiummangelzuständen geeignet. Letzteres ergibt
sich bereits daraus, dass die Tagesdosis je nachdem, ob ein Mangelzustand bereits zu
klinischen Erkrankungen geführt hat oder nicht, sehr unterschiedlich sein kann. Im
Übrigen hat die Klägerin in ihrem Verlängerungsantrag vom 30. 11. 1989 selbst
ausgeführt, auch bei Abwesenheit eines nachweisbaren Magnesiummangels habe das
Arzneimittel positive Wirkungen. Mit dem Verlängerungsantrag wurden daher weitere,
über die 1978 angezeigten Indikationen deutlich hinausgehende Anwendungsgebiete
beansprucht, die den Anwenderkreis erheblich vergrößerten, so dass eine Erweiterung
der Anwendungsgebiete zu bejahen ist. Ob dadurch auch der bisherige
Anwendungsbereich verlassen wurde, ist nicht entscheidungserheblich, da die
Einschränkung der Neuzulassungspflicht in § 29 Abs. 3 Satz 3 AMG auf eine
Erweiterung der Anwendungsgebiete, durch die der Anwendungsbereich verlassen
wurde, erst mit dem 8. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes erfolgte.
Abgesehen davon hat die Klägerin aber auch den Anwendungsbereich verlassen.
Voraussetzung für ein Verbleiben im Anwendungsbereich ist, dass das Arzneimittel vor
und nach der Änderung im Wesentlichen dieselbe Grunderkrankung bekämpft und somit
gewissermaßen der gleiche Patient behandelt wird.
Vgl. z.B. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 20. September 2001 - 5 B 15.99; VG
Köln, Urteil vom 29 November 2005 - 7 K 740/03.
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Da die 1978 angezeigten Anwendungsgebiete, wie oben ausgeführt, nicht der
Grunderkrankung „allgemeiner Magnesiummangel" zugeordnet werden können, ist
diese Voraussetzung nicht erfüllt.
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Soweit die Klägerin im Rahmen ihres Verlängerungsantrags vom 30. November 1989
geltend gemacht hatte, die Anwendungsgebiete würden lediglich berichtigt, ist nicht
dargelegt und nachgewiesen, dass das Arzneimittel bereits 1978 mit den nunmehr
beanspruchten Anwendungsgebieten im Verkehr war, so dass offen bleiben kann, ob
eine Berichtigung der in der Anzeige genannten Anwendungsgebiete nach Ablauf von
mehr als 10 Jahren rechtlich zulässig gewesen wäre. Schließlich kann auch
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dahinstehen, ob eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete eines fiktiv
zugelassenen Arzneimittels unmittelbar zum Erlöschen der gesamten Zulassung führt,
Vgl. dazu Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Urteil vom 27.
August 2008 - 13 A 1434/05 -, S. 15 ff,
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denn die Zulassung erlischt jedenfalls gemäß § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG, wenn der
Verlängerungsantrag nicht für ein fiktiv zugelassenes, sondern für ein nach § 29 Abs. 3
Nr. 3 AMG a.F. neuzulassungspflichtiges Arzneimittel gestellt wird.
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Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
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Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf §§ 167 VwGO, § 709
ZPO.
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