Urteil des VG Köln vom 11.02.2004
VG Köln: arzneimittel, recht der europäischen union, physikalische therapie, behörde, widerruf, angina pectoris, meinung, genehmigung, profil, beweislast
Verwaltungsgericht Köln, 24 K 4227/00
Datum:
11.02.2004
Gericht:
Verwaltungsgericht Köln
Spruchkörper:
24. Kammer
Entscheidungsart:
Urteil
Aktenzeichen:
24 K 4227/00
Tenor:
Der Bescheid des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte
vom 25.2.1999 und dessen Widerspruchsbescheid vom 17.4.2000
werden aufgehoben. Die Beklagte wird verpflichtet, über den Antrag der
Klägerin vom 11.7.1995 auf Verlängerung der Zulassung für das
Arzneimittel "H. " unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts
erneut zu entscheiden.
Die Beklagte trägt die Kosten des Verfahrens.
T a t b e s t a n d :
1
Die Klägerin begehrt die Verlängerung einer arzneimittelrechtlichen Zulas- sung.
2
Mit Bescheid vom 16.10.1990 erteilte die Beklagte der Klägerin auf deren Antrag vom
24.11.1988 die Zulassung für das Arzneimittel "H. " mit dem arzneilich wirksamen
Bestandteil Ademetionintosilat- bis (sulfat) für das Anwendungsgebiet "Zur
Initialbehandlung der akuten Phase einer aktivierten Arthrose, z. B. des Knies, der Hüfte
und der Wirbelsäule", die Anwendung intravenöse Injektion und die Darrei- chungsform
Trockensubstanz und Lösungsmittel.
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Unter der Rubrik "Nebenwirkungen" war in den Beschriftungen "gelegentlich
Schweregefühl im Magen, Blähungen, Übelkeit, Sodbrennen, Durchfall, Aufstoßen,
Schlafstörungen, Juckreiz. Vereinzelt Verstopfung, Schmerzen an der Injektionsstel- le,
lokale Exantheme" angegeben.
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Am 11.07.1995 beantragte die Klägerin die Verlängerung der ihr erteilten Zulas- sung
gemäß § 31 Abs. 2 AMG. Dem Antrag beigefügt war der Erfahrungsbericht vom März
1995 für den Zeitraum Oktober 1989 bis September 1994.
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Mit Schreiben vom 2.3.1998 gab die Beklagte der Klägerin Gelegenheit, zu den in den
anliegenden fachlichen Stellungnahmen zur Kli- nik/Pharmakologie/biologischen
Verfügbarkeit gerügten Mängeln binnen 4 Wochen nach Zugang des Schreibens
Stellung zu nehmen.
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In der beigefügten fachlichen Stellungnahme Medizin Phase 1 wurde unter ande- rem
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ausgeführt: Es sei beabsichtigt, die Verlängerung der Zulassung gemäß § 31 Abs. 3 i. V.
m. 30 Abs. 2 Nr. 2 und § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu versagen, weil das Arz- neimittel in
diesem Zusammenhang nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden sei. Nach den vom
pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Erfahrungsberichten aus den Jahren 1995
und 1997 und nach Recherche in der UAW-Datenbank des BfArM ergebe sich für die
Anwendung von H. ein im Vergleich zur Zulassung verändertes Nut- zen-Risiko-
Verhältnis. Darreichungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wie z.B.
Thrombophlebitiden, Hämatome und schmerzhafte Irritationen der Injekti- onsstelle
fänden sich in den UAW-Meldungen seit 1992 in 39 Fällen. Zum Teil handele es sich
um schwerwiegende Nebenwirkungen, wie z.B. Hautnekrosen. Ob deren Genese
ausschließlich durch nichtbestimmungsgemäßen Gebrauch bedingt sei, wie dies im
Erfahrungsbericht vom März 1995 ausgeführt sei, lasse sich nicht mit abschließender
Sicherheit belegen. Desweiteren fielen im Vergleich zur enteralen Applikationsform
gehäuft Meldungen allergischer und allergiformer Reaktionen auf. Auch sei mit dem
Zulassungsantrag im Jahre 1988 nur eine Studie vorgelegt worden, die die Wirksamkeit
und Sicherheit von H. (Injektionslösung) mit der von H. (Filmtabletten) verglichen habe
(Studie III - 12/82). Diese und die anderen im Zulassungsverfahren vorgelegten Stu-
dien stellten sowohl das Allergiepotential als auch das Risikopotential für applikati-
onsbedingte Nebenwirkungen so dar, dass sich ein eher günstiges Nutzen-Risiko- Profil
abzeichnete, was dann 1990 auch zur Zulassung geführt habe. Nach dem ge-
genwärtigen wissensstandlichen Erkenntnisstand könne das Arzneimittel jedoch nicht
mehr als ausreichend geprüft angesehen werden. Es liege bis heute keine Studie vor,
die mit angemessener Fallzahl und klar definiertem Hauptzielkriterium eine sta- tistisch
signifikante therapeutische Überlegenheit von H. gegenüber H. Filmtablette zeige,
sodass das Nutzen-Risiko-Potential neu bewertet werden müsse. Aus medizinischer
Sicht würden die gesundheitlichen Risiken einer parenteralen Ap- plikation nicht durch
die derzeit fragwürdig erscheinende therapeutische Überlegen- heit gegenüber der
enteralen Anwendung aufgewogen.
Mit Schreiben vom 17.04.1998 nahm die Klägerin zu den Beanstandungen Stellung und
legte weitere Unterlagen vor.
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Mit Bescheid vom 25.02.1999 lehnte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung unter
Bezugnahme auf § 31 Abs. 3 AMG i. V. m. 30 Abs. 2 Nr. 2 und § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG
ab, weil sowohl die zur Zulasssung eingereichten als auch die am 17.04.1998
nachgereichten Studien die in der beigefügten fachlichen Stellungnahme im einzelnen
bezeichneten methodischen Mängel aufwiesen und das Arzneimittel daher nach dem
gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse hinsichtlich seiner
therapeutischen Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht ausreichend geprüft worden sei.
9
Gegen den ihr am 1.3.1999 zugestellten Bescheid legte die Klägerin am 4.3.1999
Widerspruch ein und reichte zur Stützung der Richtigkeit der Ergebnisse der früheren
Untersuchungen eine weitere Studie ein.
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Die Beklagte wies den Widerspruch durch Widerspruchsbescheid vom 17.04.2000 - der
Klägerin zugestellt am 19.04.2000 - als unbegründet zurück. Zur Begründung nahm sie
Bezug auf die Ausführungen im angefochtenen Bescheid und trug ergänzend vor: Bei
dem Arzneimittel sei nachträglich der Versagungsgrund der unzureichenden Prü- fung
eingetreten. Dies sei immer dann der Fall, wenn sich der wissenschaftliche Er-
kenntnisstand in der Weise fortentwickelt habe, dass zur ausreichenden Beurteilung von
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Qualität, Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit weitere Prüfungen erforderlich seien als
diejenigen, die der Zulassungsentscheidung nach § 21 AMG zugrunde lagen. Dies gelte
auch für die Methodik von klinischen Studien. Seien sämtliche eingereichte klinischen
Studien nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand methodisch
mangelhaft und damit deren Ergebnisse hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit
des Arzneimittels zwingend nicht mehr verwertbar, müsse das Arzneimittel im Sinne von
§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG als nicht ausreichend geprüft angesehen werden. Dies sei hier
der Fall, und zwar auch in Ansehung der mit der Widerspruchsbegründung
eingereichten Studie von Schmidt "Wirksamkeit und Verträglichkeit einer
Kombinationstherapie der Gonarthrose mit Ademetionin und Hyaloronsäure", die - wie
im einzelnen ausgeführt wurde - die folgenden Mängel aufwiese: Unvollständige
Unterlagen, mangelhaftes Design, fehlende Randomisierung, lückenhafte Angaben zur
Methodik, fehlende Fallzahlberechnung, fehlende Verblindung, fehlerhafte Auswertung.
Eine Verpflichtung zur Einräumung einer weiteren Frist zur Mängelbeseitigung habe
entgegen der Meinung der Widerspruchsführerin nicht bestanden, denn eine solche
Pflicht sei in § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG lediglich für den Mangel der Nichterfüllung
einer Auflage nach § 28 AMG bestimmt. Die vorzunehmende Abwägung des
öffentlichen Interesses an einer Untersagung des weiteren Inverkehrbringens des nicht
ausreichend geprüften Arzneimittels gegen das wirtschaftliche Interesse der
Widerspruchsführerin an der Verlängerung der ihr erteilten Zulassung falle zu
Ungunsten der Widerspruchsführerin aus, denn es seien ausreichend geprüfte,
verkehrsfähige therapeutische Alternativen zur Behandlung der beanspruchten
Indikation bekannt, die zudem ein weit aus günstigeres Nutzen- Risiko-Profil aufwiesen,
wie physikalische Therapie, Krankengymnastik, Bandagen, Gewichtsnormalisierung
und orale Arzneimittel. Das ungünstige Nutzen-Risiko-Profil des
verfahrensgegenständlichen Arzneimittels beruhe zum einen auf applikationsbedingten
Risiken und zum anderen auf den für das Arzneimittel be- kannten systemischen
Nebenwirkungen.
12
Am 18.05.2000 hat die Klägerin die vorliegende Klage erhoben, zu deren Begründung
sie vorträgt: Die Versagung der Verlängerung der erteilten Zulassung sei zu Unrecht
erfolgt. Es fehle bereits an der erforderlichen Rechtsgrundlage. Ein Widerruf der
Zulassung we- gen unzureichender Prüfung sei in Artikel 11 der EG Richtlinie 65/65,
deren Transfor- mation § 30 AMG diene, nicht enthalten. Die mit früher akzeptabelen
Methoden ge- wonnenen Erkenntnisse seien daher so lange als ausreichendes
wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG anzuerkennen, so
lange nicht durch andere Erkenntnisse bewiesen sei oder zumindest ein begründeter
Verdacht bestehe, dass diese Ergebnisse falsch seien. Hierfür habe die Beklagte aber
nichts dargetan. Ihre Kritik richte sich lediglich gegen die Methodik der eingereichten
Studien. Die durchgeführten Untersuchungen hätten jedoch den im Zeitpunkt der
Zulassung geltenden Standards entsprochen und seien ausweislich der
Zulassungsentscheidung vollständig und ausreichend im Sinne des § 25 Abs. 2 Nr. 2
AMG gewesen. Zwar seien die vorgelegten Studien naturgemäß älteren Datums, was
die Gefahr in sich berge, dass sie bei einer Neuzulassung methodisch als nicht mehr
dem heutigen wissentschaftlichen Standard entsprechend bewertet würden. Die blosse
methodische Veraltung der im Zulassungsverfahren eingereichten Studien könne
jedoch den Widerruf der Zulassung und damit auch die Versagung ihrer Verlängerung
nicht rechtfertigen. Dies entspreche im Ergebnis auch dem Urteil des Gerichts 1. Instanz
der Europäischen Gemeinschaften vom 26.11.2002 in den sog. Anorektika-Verfahren T-
74/00 u. a..
13
Die Entscheidung könne schließlich auch deshalb nicht auf § 31 Abs. 3 AMG gestützt
werden, weil die Verlängerung der Zulassung hiernach nur dann versagt werden könne,
wenn von der Möglichkeit eines Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Satz 2 AMG Gebrauch
gemacht werden solle. Ein Widerruf der Zulassung sei jedoch bis heute nicht erfolgt.
Zudem könne die Zulassung nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG nur dann widerrufen werden,
wenn die Behörde dem Zulassungsinhaber zuvor Gelegenheit zur Mängelbeseitigung
gegeben habe. Dies gelte entgegen der Meinung der Beklagten auch für den Fall eines
nachträglich eingetretenen Versagungsgrundes nach § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG. Jedenfalls
müsse die ohne Gewährung einer Mängelbeseitigungsfrist getroffene Entscheidung als
ermessensfehlerhaft angesehen werden.
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Die Klägerin hat am 3.7.2000 einen Antrag auf weitere Verlängerung der Zulassung
gestellt, über den noch nicht entschieden ist. Sie hat die Zulassung für das
streitbefangene Arzneimittel mit Wirkung vom 31.12.2000 auf das Arzneimittelwerk E.
(heute B. ) übertragen.
15
Die Klägerin beantragt,
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die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und
Medizinprodukte vom 25.02.1999 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom
17.04.2000 zu verpflichten, über ihren Antrag vom 11.7.1995 auf Verlängerung der
Zulassung für das Arzneimittel "H. " unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts
erneut zu entscheiden.
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Die Beklagte beantragt,
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die Klage abzuweisen.
19
Zur Begründung bezieht sie sich auf die Ausführungen im Widerspruchsbescheid und
trägt ergänzend vor: Die Verlängerung der Zulassung sei zu Recht versagt worden, weil
das Arzneimittel nach dem gegenwärtig gesicherten Stand der wissentschaftlichen
Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft worden sei. So sei erst nach der Zulassung
bekannt geworden, dass das Arzneimittel gegen eine ungeeignete Referenzsubstanz
geprüft worden sei. Ferner falle die in der Klagebegründung diskutierte tägliche
Gesamtzufuhr von 0,4 g Ademetionin in einem Bereich, der durch die übliche Ernährung
leicht abgedeckt wer- den könne. Es lägen aber keine ausreichenden
Bioverfügbarkeitsuntersuchungen vor, um unphysiologische Spitzenspiegel im Blut
nach intravenöser Gabe des Arzneimittels abschätzen zu können. Untersuchungen zur
lokalen Verträglichkeit, wie sie heute gefordert würden, lägen gleichfalls nicht vor. Auch
weise die intravenöse Applikation im Gegensatz zur oralen Gabe sowohl
applikationsbedingte als auch den ganzen Körper betreffende unerwünschte Wirkungen
auf, die an Anzahl und Ausprägung gegenüber der oralen Form deutlich erhöht seien
und erst nach der Zulassung aus den Erfahrungsberichten vom Dezember 1992 und
1995 bekannt geworden seien. So habe sich eine gehäufte Inzidenz für Übelkeit,
Magenbeschwerden, Durchfall, Schwindel und Reizungen am Injektionsort sowie
Venenentzündungen ergeben. Insbesondere die lokalen Beschwerden am Injektionsort,
die sich in den UAW-Meldungen seit 1992 in 39 Fällen fänden, stellten gebenüber der
oralen Darreichungsform einen Nachteil dar und erlaubten bei der nach gegenwärtig
gesichertem Stand der Erkenntnisse nicht nachgewiesenen Wirksamkeit keine positive
Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Des- weiteren fielen im Vergleich zur
20
enteralen Applikationsform gehäuft Meldungen allergischer und allergiformer
Reaktionen auf. Darüberhinaus lägen dem BfArM 4 Fallberichte über ein Auftreten von
angina pectoris im zeitlichen Zusammenhang mit der intravenösen Gabe von H. vor, bei
denen der kausale Zusammenhang zumindest als möglich (additiv) einzustufen sei.
Soweit die Klägerin zur Prüfung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ihres
Arzneimittels Studien vorgelegt habe, litten diese - wie bereits in den angefochtenen
Entscheidungen näher ausgeführt - an schwerwiegenden methodischen Mängeln.
Insbesondere liege bis heute keine Studie vor, die mit angemessener Fallzahl und klar
definiertem Hauptzielkriterium eine statistisch signifikante therapeutische Überlegenheit
von H. . gegen H. Filmtabletten zeige. Dabei komme es entgegen der Auffassung der
Klägerin nicht darauf an, ob die Behörde den Nachweis führen könne, dass die mit
unzureichenden Studien erzielten Ergebnisse inhaltlich falsch seien. Ausreichend sei
vielmehr, daß sich nach dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand im Zeitpunkt der
Verlängerungsentscheidung ergebe, dass das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft
worden sei. Dies sei hier der Fall, denn für das streitbefangene Medikament habe sich
der wissenschaftliche Erkenntnisstand nachträglich geändert. Die eingereichten
wissenschaftlichen Studien seien nunmehr unter Beachtung der "Points to Consider on
Clinical Investigation of Medicinal Products used in the Treatment of Osteoarthritis
(CPMP/EWP/784/97)", der "Points to consider on application with 1. Meta-Analyses, 2.
One pivotal study (CPMP/EWP/2330/99)" sowie der "Guideline on the Processing of
Renewals in the Mutual Recognition Procedure (2000)" zu beurteilen. Die Beweislast für
die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels liege auch bei der
Verlängerung der Zulassung beim Zulassungsinhaber.
21
Entgegen der Meinung der Klägerin stünde die angefochtene Entscheidung auch im
Einklang mit den EU-Richtlinien. Denn Artikel 24 der Richtlinie 2001/83 bestimme, dass
die Zulassung für jeweils 5 Jahre verlängert werden "kann", also nicht muß. Die
Zulassung könne aber nur verlängert werden, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis
eindeutig zu Gunsten des Nutzens- sprich der Wirksamkeit - des Arzneimittels ausfalle.
Diese Anforderungen an eine positive Verlängerungsentscheidung würden durch die
beabsichtigte vom Rat bereits akzeptierte neue Regelung der EU-
Arzneimittelgesetzgebung (Review 200 x) noch deutlicher hervorgehoben. So sei in
Artikel 14 Abs. 2 der Verorderung über die EMEA vorgesehen, dass die Genehmigung
nach Ablauf von 5 Jahren auf der Grundlage einer von der EMEA vorgenommenen
Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verlängert werden könne.
22
Die Rechtswidrigkeit der Versagungsentscheidung ergebe sich schließlich auch nicht
aus der Rechtsprechung des EuGH. Zwar habe das Gericht 1. Instanz in den sog.
Annorektika-Verfahren den klagenden pharmazeutischen Unternehmern Recht gegeben
und Ausführungen dazu gemacht, dass eine geänderte Nutzen-Risiko- Bewertung nach
Zulassung, für die grundsätzlich die Behörde darlegungspflichtig sei, wohl nur auf neue
Daten und Unterlagen gestützt werden könne. Der EuGH habe jedoch in seinen das
Rechtsmittel der Kommission zurückweisenden Urteilen vom 24.7.2003 seine
Entscheidung allein auf formalrechtliche Erwägungen gestützt, zu den hier
interessierenden Fragen also gerade keine Ausführungen gemacht.
23
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte
und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.
24
E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :
25
Die Klage ist begründet.
26
Der Versagungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom
25.2.1999 und dessen Widerspruchsbescheid vom 17.4.2000 sind rechtswidrig und
verletzen die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf
Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der ihr mit Bescheid vom 16.10.1995
erteilten Zulassung für das streitbefangene Arzneimittel unter der Beachtung der
Rechtsauffassung des Gerichts (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).
27
Die Beklagte hat den Verlängerungsantrag zu Unrecht wegen nachträglichen Eintritts
des Zulassungsversagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG abgelehnt.
28
Auf die §§ 31 Abs. 3 i. V. m. § 30 Abs. 2 Nr. 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG kann die
Entscheidung nicht gestützt werden. Gemäß § 31 Abs. 3 AMG darf die Verlängerung der
Zulassung versagt werden, wenn von der Möglichkeit des Widerrufs nach § 30 Abs. 2
Nr. 2 AMG Gebrauch gemacht werden soll. Nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG kann die
Zulassung unter anderem dann widerrufen werden, wenn der Versagungsgrund des §
25 Abs. 2 Nr. 2 AMG (nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen
Erkenntnisse nicht ausreichende Prüfung des Arzneimittels) nachträglich eingetreten ist.
Die Versagung des Verlängerungsantrags setzt danach voraus, dass die Möglichkeit
besteht, die Zulassung gemäß § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu widerrufen und von dieser
Möglichkeit auch Gebrauch gemacht werden soll. Diese Voraussetzungen sind hier
nicht erfüllt.
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Es erscheint bereits fraglich, ob die tatbestandlichen Voraussetzungen des § 30 Abs. 2
Nr. 2 AMG vorliegen. Die Beklagte sieht dies als gegeben an, weil die Methodik der im
Zulassungsverfahren vorgelegten sowie im Verlängerungsverfahren nachgereichten
klinischen Studien dem im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung maßgeblichen
gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht mehr genügen. Dies
begegnet jedoch bereits vom rechtlichen Ansatz her Bedenken. Wäre die Behörde bei
einer bloßen "Veraltung" der Methodik der zum Nachweis von Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit im Zulassungsverfahren durchgeführten Prüfungen bzw. vorgelegten
Studien ermächtigt, die Zulassung nach ihrem Ermessen zu widerrufen, so könnte die
Zulassung schon wegen der laufenden Fortentwicklung der wissenschaftlichen
Erkenntnisse von vornherein keinen dauerhaften Bestand haben. Die Systematik des
Gesetzes, wonach der Fortbestand der Zulassung während ihrer Geltungsdauer die
Regel und die Möglichkeit von Rücknahme und Widerruf auf eng umrissene
Ausnahmetatbestände beschränkt ist, spricht vielmehr dafür, einen zum Widerruf der
Zulassung berechtigenden nachträglichen Eintritt des Zulassungsversagungsgrundes
des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG nur dann anzunehmen, wenn sich aufgrund neuer Tatsachen
oder Er- kenntnisse nachträglich die Notwendigkeit ergibt, das Arzneimittel in
bestimmter Hin- sicht weiteren Prüfungen zu unterwerfen, wie zum Beispiel
Untersuchungen zur Kanzerogenität, Mutagenität oder Teratogenität durchzuführen.
30
Vgl. zu diesen Beispielen Kloesel/Cyran, AMG, § 30 Anm. 19.
31
Dies entspricht im Ergebnis auch der Auffassung des Gerichts 1. Instanz der
Europäischen Gemeinschaften in seiner Entscheidung vom 26.11.2002 in den
sogenannten Anorektika-Verfahren, in der das Gericht ausgeführt hat, dass die bloße
Fortentwicklung eines wissenschaftlichen Kriteriums - im dortigen Fall: der guten
32
klinischen Praktiken, d. h. der therapeutischen Praktiken, die nach den aktuellen
wissenschaftlichen Erkenntnissen als geeignetste anerkannt sind -, für sich genommen
die Rücknahme der Genehmigung für das in Verkehrbringen eines Arzneimittels nach
Art. 11 der Richtlinie 65/65 nicht rechtfertigen kann, sofern sie nicht auf neuen
wissenschaftlichen Daten oder Informationen beruht,
vgl. EuG, Urteil vom 26.11.2002 - T - 74/00 u.a. -, Rd. Nr. 211.
33
Dass methodisch veraltete und nach aktuellem Erkenntnisstand mangelhafte Prüfungen
gegebenenfalls keine verlässliche Beurteilungsgrundlage für die Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit des Arzneimittels mehr sind, führt zu keinem anderen Ergebnis, da der
pharmazeutische Unternehmer während des Zeitraums der Gültigkeit der Zulassung
nicht verpflichtet ist, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels
nachzuweisen,
34
vgl. zu diesem Gesichtspunkt auch EuG, a.a.O., Rd. Nr. 192.
35
Dem entsprechend kann die Zulassung auch nicht schon bei bloßer Ungewissheit
hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels, sondern nur dann
widerrufen werden, wenn dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt (§ 30
Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG) oder der Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5
AMG vorliegt (§ 30 Abs. 1 Satz 1 AMG).
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Die Fragen bedürfen hier keine abschließenden Klärung. Denn selbst wenn ein
nachträglicher Eintritt des Versagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG bereits dann
bejaht werden könnte, wenn die Methodik der im Zulassungsverfahren durchgeführten
Prüfungen bzw. vorgelegten Studien dem aktuellen gesicherten Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht mehr entspricht und wenn dies bei dem
Arzneimittel der Klägerin auch tatsächlich der Fall wäre, wofür die Beklagte die
Beweislast trägt,
37
vgl. zur Beweislast Kloesel/Cyran, AMG, § 30 Anm. 1, 2; § 31 Anm. 8,
38
so könnte dies die Versagung des Verlängerungsantrags entgegen der Meinung der
Beklagten noch nicht rechtfertigen. Erforderlich ist vielmehr, dass von der hierdurch
eröffneten Möglichkeit, die Zulassung nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu widerrufen, auch
Gebrauch gemacht werden soll. Dies entspricht dem eindeutigen Wortlaut des Gesetzes
und steht im Einklang mit dem Regelungsgehalt des Gesamttatbestandes des § 31 Abs.
3 AMG, der hinsichtlich der Versagungsgründe keine bloße Inbezugnahme des
Katalogs des § 25 Abs. 2 AMG enthält, sondern eine differenzierte, den Unterschieden
zwischen Zulassungsverfahren und Verlängerungsverfahren Rechnung tragende
Regelung trifft.
39
Das Verfahren zur Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 2 und 3 AMG ist keine
Wiederholung des Zulassungsverfahrens, sondern ein eigenständig ausgestattetes
Verfahren. So ist der pharmazeutische Unternehmer insbesondere nicht verpflichtet, die
in den §§ 22 und 24 AMG bezeichneten Unterlagen vorzulegen und die hiernach
vorgeschriebenen Prüfungen durchzuführen,
40
vgl. Kloesel/Cyran, AMG, § 31 Anm. 7.
41
Dem Verlängerungsantrag ist gemäß § 31 Abs. 2 AMG vielmehr lediglich ein Bericht
beizufügen, der Angaben darüber enthält, ob und in welchem Umfang sich die
Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten 5 Jahre geändert
haben. Dem entspricht es, dass nicht jeder der in § 25 Abs. 2 AMG aufgeführten
Zulassungsversagungsgründe auch die Versagung der Verlängerung rechtfertigen
kann. Die Verlängerung der Zulassung kann nach § 31 Abs. 3 AMG vielmehr nur dann
abgelehnt werden, wenn einer der dort bezeichneten Versagungsgründe nach § 25 Abs.
2 AMG (Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 6c, 7 oder 8) vorliegt oder die Zulassung nach § 30 Abs. 1
Satz 2 AMG zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der
Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG
Gebrauch gemacht werden soll. Der hier in Rede stehende
Zulassungsversagungsgrund der unzureichenden Prüfung nach § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG
ist aber weder in § 31 Abs. 3 AMG genannt noch ist bestimmt, dass sein nachträglicher
Eintritt oder die bloße Möglichkeit, die Zulassung gemäß § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu
widerrufen die Versagung des Verlängerungsantrags rechtfertigen könnte. Die
Verlängerung der Zulassung darf vielmehr nur dann versagt werden, wenn von der
Möglichkeit des Widerrufs "Gebrauch gemacht werden soll." Dies setzt voraus, dass die
Behörde eine Ermessensentscheidung getroffen hat, die Zulassung wegen
nachträglichen Eintritts des Zulassungsversagungsgrundes der unzureichenden
Prüfungen zu widerrufen und sie ihr Widerrufsermessens fehlerfrei ausgeübt hat.
42
Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Die am Ende des Widerspruchsbescheides
enthaltene allgemeine Interessenabwägung zu Gunsten eines Vorrangs des öffentlichen
Interesses an der Untersagung eines weiteren Inverkehrbringens des nicht (mehr)
ausreichend geprüften Medikaments gegenüber dem wirtschaftlichen Interesse des
pharmazeutischen Unternehmers an der Verlängerung der Zulassung kann insoweit
nicht genügen, zumal sie nicht auf den möglichen Widerruf, sondern allein auf die
(Nicht)Verlängerung der Zulassung bezogen ist. Die Versagung der Verlängerung der
Zulassung steht jedoch auch in den Fällen des § 31 Abs. 3 i. V. m. § 30 Abs. 2 Nr. 2
AMG nicht im Ermessen der Behörde,
43
unklar insoweit Kloesel/Cyran, AMG, § 31 Anm. 8,
44
sondern hat als tatbestandliche Voraussetzung, dass von der Möglichkeit des Widerrufs
Gebrauch gemacht werden soll, also eine auf den Widerruf der Zulassung gerichtete
Ermessensentscheidung getroffen worden ist. Die Beklagte hat jedoch zu keinem
Zeitpunkt Ermessenserwägungen angestellt, die auf einen Widerruf der erteilten
Zulassung gerichtet wären, obgleich sie sich ausweislich der dem Anhörungsschreiben
vom 2.3.1998 beigefügten fachlichen Stellungnahme jedenfalls seit Anfang 1998 auf die
nach aktuellem Erkenntnisstand nicht mehr ausreichende Prüfung des Arzneimittels
berufen hat und sie daher - von ihrem rechtlichen Standpunkt aus - bereits seit diesem
Zeitpunkt die Möglichkeit hatte, die Zulassung gemäß § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu
widerrufen.
45
Die Beklagte kann die Versagungsentscheidung auch nicht darauf stützen, dass sich
bei dem Arzneimittel wegen seiner nach aktuellem wissenschaftlichen Erkenntnisstand
mangels ausreichender Prüfung nicht mehr sicher zu beurteilenden Wirksamkeit
einerseits und den nach der Zulassung bekannt gewordenen unerwünschten
Arzneimittelwirkungen andererseits das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ verändert
habe. Denn ein solcher Versagungsgrund ist im Gesetz nicht enthalten. Die
Verlängerung der Zulassung kann aber nur aus den in § 31 Abs. 3 AMG abschließend
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normierten Gründen abgelehnt werden.
Vgl. Sander, AMG, § 31 Anm. 8; Kloesel/Cyran, AMG, § 31 Anm. 8.
47
Nach diesen Vorschriften kann eine negative Veränderung der Nutzen-Risiko- Bilanz
nur dann zur Versagung des Verlängerungsantrags führen, wenn sich entweder
herausstellt, dass dem Arzneimittel die therapeutische Wirksamkeit fehlt (§ 31 Abs. 3 i.
V. m. § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG) oder der Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2
Nr. 5 AMG vorliegt, also bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht besteht, dass es
bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den
Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen (§ 31
Abs. 3 i. V. m. § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG). Dass diese Voraussetzungen gegeben wären,
kann jedoch bei dem streitbefangenen Arzneimittel nicht festgestellt werden und wird
insbesondere auch von der Beklagten nicht geltend gemacht.
48
Die Auffassung der Beklagten, eine Verlängerung der Zulassung sei nur dann möglich,
wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis eindeutig zu Gunsten des Nutzens, d. h. der
Wirksamkeit des Arzneimittels spricht, kann schließlich auch nicht auf Art. 10 der
Richtlinie 65/65 EWG (heute Art. 24 der Richtlinie 2001/83/EG) gestützt werden. Hierin
ist bestimmt, dass die Genehmigung um jeweils 5 Jahre verlängert werden kann und die
Verlängerung nach einer von der zuständigen Behörde vorzunehmenden Prüfung der
Unterlagen erfolgt, die insbesondere eine Übersicht über den Stand der Angaben zur
Pharmakovigilanz und die übrigen für die Arzneimittelüberwachung maßgebenden
Informationen enthalten. Mit der Regelung des § 31 Abs. 2 und 3 AMG hat der nationale
Gesetzgeber die maßgeblichen gemeinschaftsrechtlichen Bestimmungen vollständig
umgesetzt.
49
Vgl. die amtliche Begründung zum Gesetzentwurf des AMNOG, zitiert bei Kloesel/Cyran
§ 31.
50
Hieran ist die Beklagte gebunden. Im nationalen Recht nicht enthaltene
Versagungsgründe können weder im Wege eines Durchgriffs auf die Richtlinie noch
durch richtlinienkonforme Auslegung geschaffen werden. Da Richtlinienbestimmungen
nicht dazu fähig sind, Privaten objektive Pflichten aufzuerlegen oder als
Ermächtigungsgrundlage für Eingriffe in Rechtspositionen Privater zu dienen, kann sich
ein Mitgliedstaat auch bei unvollständiger oder unterbliebener Umsetzung nicht zu
Lasten des Einzelnen auf die Richtlinie berufen,
51
vgl. EuGH, Urteile vom 26. September 1996 Rs. C 168/95, Slg. 1996, I- 4705 und vom
8.10.1987, Rs. 80/86, Slg. 1987, 3969; Nettesheim, in: Grabitz/Hilf, Das Recht der
Europäischen Union, Losenbl. (Stand: August 2002), Art. 249 EGV Rdnr. 174, 176;
Streinz, Europarecht, 6. A., 2003, § 5 Rdnr. 396, 405.
52
Im übrigen sind Anforderungen, wie sie die Beklagte sieht, der Richtlinie auch nicht zu
entnehmen.
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Soweit die Beklagte in diesem Zusammenhang auf den Entwurf einer Verordnung über
die EMEA (Europäische Behörde für die Bewertung von Arzneimitteln) hinweist, nach
dessen Art. 14 Abs. 2 die arzneimittelrechtliche Genehmigung nach Ablauf von 5 Jahren
auf der Grundlage einer von der EMEA vorzunehmenden Neubeurteilung des Nutzen-
Risiko-Verhältnisses verlängert werden könne, kann dem für die hier zu beurteilenden
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Fragen schon deshalb keinerlei Bedeutung zukommen, weil die Regelung noch nicht in
Kraft ist und sie zudem auch nur das zentrale Zulassungsverfahren betrifft. Die Kosten
des Verfahrens hat die Beklagte zu tragen, weil sie unterliegt (§ 154 Abs. 1 VwGO). Die
gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124
Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nach Auffassung des Gerichts nicht vor.